Гетерополіаніони структури Кегіна як аналітичні реагенти на азотвміщуючі органічні речовини

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

УКРАЇНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ

ХIМIКО-ТЕХНОЛОГIЧНИЙ УНIВЕРСИТЕТ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора хiмiчних наук

ГЕТЕРОПОЛІАНІОНИ СТРУКТУРИ КЕГІНА ЯК АНАЛІТИЧНІ РЕАГЕНТИ НА АЗОТВМІЩУЮЧІ ОРГАНІЧНІ РЕЧОВИНИ

Ткач Володимир Іванович

ДНIПРОПЕТРОВСЬК - 1999

1. Загальна характеристика роботи

гетерополіаніон кегін катіон реакція

Актуальність проблеми

Аналітична хімія вирішує численні наукові, технічні, технологічні та екологічні проблеми світової співдружності, постійно і прогресивно розвивається, що характеризується підвищенням чутливості, а також експресності аналізу.

Одним із важливих питань аналітичної хімії є кількісне визначення азотвміщуючих органічних речовин у промисловій продукції, об'єктах навколишнього середовища, медицини та фармації, геології, геохімії та інше.

Більшість використовуваних лікарських препаратів відноситься до синтетичних азотвміщуючих органічних речовин, і тому аналітична хімія вирішує також такі важливі проблеми фармації як аналіз лікарської субстанції на чистоту, а різноманітних лікарських форм - на вміст активного біокомпонента. Враховуючи те, що лікарські форми (таблетки, суспензії, супозиторії) є складними багатокомпонентними системами, у котрих біологічноактивні речовини змішані з різними супутніми та допоміжними компонентами, їх аналіз є складним багатостадійним процесом, який включає в себе розділеня цієї суміші на групи компонентів, їх ідентифікацію і кількісне визначення з потрібною точністю.

Вирішення перелічених проблем фармацевтичного аналізу можливе при використанні електрохімічних методів аналізу (пряма потенціометрія, потенціометричне і амперометричне титрування), які мають достатню чутливість, селективність, експресність поряд з відносно простою та дешевою апаратурою.

Особливе місце серед електрохімічних методів аналізу органічних речовин займає пряма потенціометрія (іонометрія), котра широко використовується для кількісного визначення біологічно-активних речовин за допомогою іоноселективних електродів (ІСЕ), які вимірюють тільки активну концентрацію визначуваних органічних катіонів, що важливо для вивчення фізіологічних процесів.

На кафедрі аналітичної хімії Дніпропетровського державного університету розроблюються ІСЕ, чутливі до органічних катіонів азотвміщуючих лікарських речовин, де в якості електродноактивного компоненту використовуться малорозчинні асоціати органічних катіонів (ОК) з гетерополіаніонами (ГПА) структури Кегіна. Вибір ГПА у якості аналітичного реагента на азотвміщуючі органічні речовини визначається такими різноманітними властивостями гетерополікомплексів (ГПК), як велика молекулярна маса, властивість до часткового відновлення ГПА, іонообмінні властивості солей ГПК та можливість утворення малорозчинних сполук постійного складу між ГПА структури Кегіна та великими органічними катіонами, дешевизна та доступність цих хімічних реагентів.

Таким чином, актуальним є глибоке комплексне вивчення реакцій взаємодії ГПА структури Кегіна з органічними катіонами азотвміщуючих речовин, виявлення закономірностей впливу природи ГПА та визначуваного органічного катіону з метою використання даної реакції як аналітичної, а продуктів реакції у якості електродноактивних речовин (ЕАР) розроблених ІСЕ.

Мета та завдання дослідження

Метою роботи є глибоке комплексне вивчення реакцій взаємодії ГПА структури Кегіна з азотвміщуючими органічними катіонами, виявлення характерних особливостей впливу природи ГПА та визначуваного органічного катіона на хімікоаналітичні властивості даної реакції як аналітичної, а продуктів реакції - як електродноактивних речовин ІСЕ, що розроблюються.

Поставлена мета передбачає вирішення таких наукових завдань:

теоретичне та експериментальне обгрунтування переваг використання ГПА структури Кегіна як аналітичних реагентів в електрохімічних методах визначення азотвміщуючих органічних речовин.

виявлення хімізму реакції взаємодії між ГПА структури Кегіна і органічними катіонами (ОК) азотвміщуючих речовин, а також фізико-хімічних властивостей продуктів цієї реакції - малорозчинних речовин постійного складу та з асоціативним характером зв'язку між ГПА і ОК,

використання утворених малорозчинних асоціатів типу (ОК) ГПА у якості ЕАР ІСЕ, оборотних до органічних азотвміщуючих катіонів.

вивчення впливу природи ГПА, природи і розмірів ОК,розчинності асоціатів на електродні характеристики ІСЕ та їх використання для прогнозування і оптимізації складу мембрани ІСЕ,

вивчення впливу рівноважних процесів перерозподілу потенціал-визначуваних іонів таких як іонний обмін, іонний перенос, екстракція на межі розподілу фаз мембрана ІСЕ - розчин, природи мембранного розчинника (МР) і матриці на формування електродного потенціалу як аналітичного сигналу в іонометрії для ІСЕ з оптимальними аналітичними і електродними параметрами

розробка методик кількісного визначення азотвміщуючих органічних речовин у лікарських формах, біосередовищах і в промисловій продукції за допомогою методів прямої потенціометрії. потенціометричного та амперометричного титрування з потрібними аналітичними і метрологічними параметрами.

Основою представленої роботи є дослідження реакції між ГПА структури Кегіна і азотвміщуючими ОК та використання знайдених закономірностей в аналітичній практиці - розробці сучасних і простих методик аналізу азотвміщуючих органічних катіонів за допомогою електрохімічних методів.

Для успішного вирішення поставленої мети дисертаційної роботи нами використані у якості аналітичного реагента ГПА структури Кегіна з різними центральними атомами (P, Si, Ga), а відповідно і з різним зарядом ГПА.

Застосування сучасних фізико-хімічних методів дослідження (УФ-, видима, ІЧ-, ЯМР- спектроскопія, електрохімічний аналіз), ретельність в обговоренні достатніх за обсягом, логічно зв'язаних та відтворюваних експериментальних даних дозволяють вважати отримані результати обгрунтованими та реальними.

Наукова новизна роботи

Вперше обгрунтовано використання ГПА структури Кегіна як аналітичних реагентів в аналізі азотвміщуючих органічних речовин. До цього ГПА структури Кегіна систематично використовувались в аналізі як аналітичні форми на велику кількість елементів, які можуть входити в склад ГПА як центральні атоми -комплексоутворювачі або ліганди.

Проведені глибокі і комплексні дослідження реакцій взаємодії між ГПА структури Кегіна з азотвміщуючими органічними похідними імідазолу, фенотіазіну та анестетиками, а також продуктів цих реакцій - малорозчинних сполук постійного складуі з асоціативним характером зв'язку методами УФ-видимої та ІЧ-спектроскопії та електрохімічними методами аналізу.

Вперше вивчено умови синтезу і синтезовані нові малорозчинні сполуки з загальною формулою (ОК) ГПА, де ОК - органічні катіони похідних імідазолу, фенотіазіну і анестетиків, ГПА - PMo12O403- SiMo12O404- GaMo2W10O405- і досліджені їх фізико-хімічні властивості в залежності від розмірів і заряду ОК і ГПА.

Вперше узагальнено завдання з використання малорозчинних асоціатів (ОК)nГПА як електродноактивних речовин (ЕАР) при конструюванні ICE, оборотних до азотвміщуючих органічних катіонів і проведені практичні рекомендації з оптимізації і прогнозування складу мембран ІСЕ в залежності від розмірів і заряду ОК і ГПА, а також pозчинності асоціатів в МР-пластифікаторах.

Вивчення впливу ряду рівноважних процесів (іонний обмін, іонний перенос і екстракція) на перерозподіл потенціалвизначуваного іону на межі розподілу мембрана ІСЕ - розчин на електродні характеристики ІСЕ дозволило вперше виявити кореляційні залежності між параметрами перелічених рівноважних процесів та оптимальними аналітичними і електродними характеристиками розроблених ІСЕ.

Вперше проведено пошук полімерних матриць пластифікованих ІСЕ. Показано, що гідратцелюлозна матриця, порівняно з класичною полівінілхлоридною має диференцюючий вплив на селективність ІСЕ. Також встановлена наявність сумарного впливу кінетичних і рівноважних факторів переносу та перерозподілу іонів на межі фаз (мембрана ІСЕ - розчин) на електродні характеристики пластифікованих ІСЕ, а селективність є функцією екстракційного (водний розчин - МР) та іонообмінного (водний розчин - ЕАР) розподілів ОК.

Вперше розроблені нові мембранні пластифіковані ІСЕ, оборотні до катіонів азотвміщуючих лікарських препаратів імідазольного, фенотіазинового рядів та анестетиків, де як ЕАР використані асоціативні сполуки цих препаратів з аналітичним реагентом - ГПА PMo12O403-, що мають задовільні електродні та аналітичні характеристики.

Наведені вперше практичні рекомендації з прогнозування складу мембрани ІСЕ в залежності від розміру та заряду ОК, ГПА, природи та розчинності ЕАР в воді та МР, природи матриці мембрани ІСЕ.

Наукове і практичне значення роботи

Представлені в роботі результати комплексних досліджень з використання ГПА структури Кегіна у якості аналітичних реагентів на азотвміщуючі ОК стали основою для конкретних аналітичних розробок практичного спрямування.

Розроблені нові високоселективні і чутливі ІСЕ на азотвміщуючі органічні речовини (понад 20 речовин) та засоби кількісного визначення органічних катіонів методами прямої потенціометрії, потенціометричного і амперометричного титрування в лікарських формах, біосередовищах стічних водах, промисловій продукції. Розроблені методики кількісного визначення азотвміщуючих лікарських препаратів за своїми аналітичними та метрологічними характеристиками перевищують існуючі фармакопейні методики. На відміну від останніх запропоновані методики експресні, чутливі і селективні, дозволяють визначати активний біокомпонент в окремій одиниці лікарської форми.

Методики кількісного визначення амбокарбу (індотера), вероксанону (феноксанона), котрі є новими лікарськими речовинами, амперометричним титруванням введені в проекти тимчасових фармакопейних статей на деякі лікарські форми: таблетки і порошок індотера, супозиторії та таблетки феноксанона.

Методика амперометричного визначення капсоциїнів в екстракті гіркого перцю впроваджена в аналітичну практику АТ "Лубнифарм"для аналітичного контролю вмісту капсоциїнів в лікарській формі - перцевому пластирі.

Розроблені способи кількісного визначення суми наркотичних речовин у рослинницькій продукції (наркотичничних засобах рослинного походження) методами іонометрії та амперометрії,схвалені центром експертно-криміналістичних досліджень МВС України і впроваджені в аналітичну практику спецлабораторії ЕКВ УМВС України на Придніпровській залізниці.

Кількісне визначення блискоутворюваної добавки ЛВ-4584 електроліту цинкування методом амперометричного титрування в гальванічних розчинах і стічних водах впроваджено в аналітичну практику лабораторії електроосадження ДДУ з проведенням метрологічної атестації.

Нові методики кількісного визначення пропіконазолу (ТІЛТ) в розчинах для сільськогосподарських робіт та в ветеринарних препаратах " Аскоцін", ''Аскофіт'' також базуються на використанні ГПА PMo12O403- як аналітичного реагенту в гравіметричному та електрохімічному методах аналізу.

Загалом, результати фундаментальних досліджень з використання ГПА структури Кегіна в аналізі азотвміщуючих органічних речовин дозволили розробити практичні рекомендації з оптимізації та спрощення експерименту при розробці нових ІСЕ та виконанню конкретних задач фарманалізу - кількісному визначенню біоактивних речовин у біосередовищах та різних лікарських формах. Більшість встановленних у роботі положень може бути розповсюджено на аналітичну хімію всіх азотвміщуючих органічних речовин.

Особистий внесок автора

Автору належать наукові ідеї, постановка і проведення експерименту, вибір об'єктів дослідження. Основна експериментальна частина роботи, розробка положень, що винесено на захист,інтерпретація та узагальнення отриманих результатів, основні висновки проведено автором особисто.

Отримані результати обговорювались з науковим консультантом професором, д.х.н. Циганок Л.П.

Матеріали кандидатської дисертації Ткача В.І. використані лише в оглядовій частині докторської дисертації.

Експериментальні результати досліджень, виконаних у співавторстві, одержані при участі автора на всіх стадіях роботи. Частина дослідження була виконана при підготовці кандидатських дисертацій Нетесіноі І.П, Глухової О.І., науковим співкерівником котрих виступав автор, а також кандидатської дисертації Карандєєвої Н.І., науковим керівником якої був автор.

Апробація роботи

Основні результати роботи доповідались та обговорювались на Всесоюзному семінарі "Химия, строение и применение изо- и гетерополисоединений" (Днепропетровск, 1990), на Всесоюзному Чугаєвському семінарі з хімії комплексних сполук (Мінськ, 1990), на Всесоюзній конференції з аналітичної хімії органічних речовин (Москва, 1991), Міжнародній конференції по екстракції органічних речовин "Isecos'92" (Воронеж, 1992), 17-й Українській конференції з органiчної хiмiї (Харків,1995),14-й Українськiй конференцiї з неорганiчної хiмiї (Киiв,1996), Міжнародній конференції з аналітичної хімії (Москва, 1997), 4-й Міжнародній конференції "Франція та Україна, науково-практичний досвід" (Дніпропетровськ, 1997), Міжнародному науково-практичному семінарі "НАТО. Конверсія" (Дніпропетровськ, 1997), 6-й Всеукраїнській конференції з аналітичної хімії (Ужгород, 1998), наукових конференціях ДДУ (1989-1998 р.р.).

Публікації

По матеріалам дисертації надруковано 1 монографію, 25 статей, отримано 4 авторських свідоцтва.

Структура та обсяг роботи

Дисертація викладена на 364 сторінках і складається з вступу, 6 розділів, висновків, списка цитованої літератури (362 назви), та додатку. Робота ілюстрована 41 рисунками і містить 79 таблиць.

В 1 розділі детально розглянуте питання будови і головних властивостей гетерополіаніонів структури Кегіна та можливість їх використання в аналізі азотвміщуючих органічних речовин. В другому розділі обгрунтовані методи дослідження, об'єкти аналізу та апаратура, що були використані автором при виконанні дисертаційної роботи. Розділ 3 присвячений вивченню реакцій взаємодії органічних катіонів азотвміщуючих органічних речовин з гетерополіаніонами структури Кегіна за допомогою сучасних інструментальних методів дослідження. В розділах 4-5 наведені електродні характеристики розроблених ІСЕ, оборотних до органічних катіонів та їх залежність від ряду факторів. а також вплив природи матриці та таких рівноважних факторів, як іонний перенос, іонний обмін та екстракція на селективність розроблених електродів. Загалом, в розділах 1-5 ретельно обгрунтовується вибір гетерополіаніонів структури Кегіна як аналітичного реагента на азотвміщуючі органічні речовини, що підтверджується результатами, приведеними у розділі 6. Останній розділ присвячений аналітичному використанню реакцій взаємодії гетерополіаніонів з катіонами азотвміщуючих органічних речовин. В додатку до дисертації представлені дані впровадження розроблених методів аналізу, дані по метрологічній атестації, дані квантово-хімічних розрахунків.

2. Основний змiст роботи

У вступi обгрунтовано актуальнiсть аналізу азотвміщуючих органічних речовин, доцільність використання гетерополіаніонів структури Кегіна як аналітичних реагентів, визначена мета дисертації, а також наведені наукова новизна та практична цінність роботи.

В розділі 1 поданий огляд літератури з питань будови і основних властивостей гетерополікомплексів структури Кегіна та їх використанню в аналізі азотвміщуючих органічних речовин. На основі даних наукової літератури та з урахуванням власних експериментальних результатів синтезу та вивчення властивостей гетерополікомплексів описані характерні властивості і будова ГПА структури Кегіна, наведені існуючі класифікації ГПА, а також дані по частковому відновленню ГПА.

Особлива увага приділяється іонообмінним властивостям солей гетерополікислот структури Кегіна та їх аналітичному використанню в іонометрії. Солі гетерополікислот є іонообмінниками з катіонною функцією, а будова ГПА структури Кегіна нагадує будову природних матеріалів цеолітів. Таким чином є перспективним використання іонообмінних властивостей солей гетерополікомплексів як в аналізі органічних катіонів, так і при вивченні теоретичних питань виникнення і природи мембранного потенціалу ІСЕ, оборотних до органічних катіонів з ГПА структури Кегіна в якості протиіонів. Актуальність такого використання ГПК структури Кегіна підтверджується також практично повною відсутністю інформації про закономірності іонного обміну органічних катіонів на солях ГПК.

З іншого боку окислювально-відновні властивості ГПК і їх спроможність до стехіометричного осадження великих органічних катіонів обумовлюють можливість використання ГПА структури Кегіна як аналітичного реагенту в електрохімічних методах аналізу - потенціометрії, полярографії та амперометрії.

Вдале поєднання реакції осадження між ГПА структури Кегіна з органічними основами і наявність ефективного аналітичного сигналу - граничного струму при електрохімічному відновленні ГПА дозволяють використовувати амперометричне титрування в аналізі азотвміщуючих органічних речовин. В той же час, не зважаючи на явні переваги використання ГПА в аналізі органічних катіонів, в науковій літературі практично відсутні дані по систематичному дослідженню використання ГПА структури Кегіна.

Властивості ГПА утворювати сполуки як з неорганічними так і з органічними катіонами, котрі малорозчинні в воді і добре - в органічних розчинниках, а також їх іонообмінні властивості дозволяють використовувати ГПА стуктури Кегіна як високомолекулярні протиіони електродно-активних речовин в іонометрії.

Зокрема, в науковій літературі описані ІСЕ на основі ГПК, які оборотні до неорганічних іонів, а використання ГПК в іонометричному аналізі азотвміщуючих органічних речовин, особливо лікарських препаратів, носить випадковий характер,відсутні систематичні дослідження теоретичних закономірностей залежності електродних характеристик ІСЕ від різних факторів (у тому числі і природи ГПА), відсутні рекомендації по вибору оптимального складу іоноселективної мембрани.

Таким чином, використання ГПА структури Кегіна як аналітичного реагенту на азотвміщуючі органічні речовини в електрохімічних методах аналізу (амперометричне і потенціометричне титрування, іонометрія) є перспективним і необхідним науковим напрямком.

Актуальність даної проблеми підтверджується також низькими аналітичними (чутливість, селективність, експресність), метрологічними та економічними (дешевизна, токсичність, простота) характеристиками методик аналізу органічних катіонів, які використовуються в аналітичній практиці.

В розділі 2 наведено методи дослідження, об'єкти аналізу та апаратура, що були використані автором при виконанні дисертаційної роботи.

Для успішного вирішення поставлених в дисертаційній роботі завдань були використані як сучасні інструментальні методи аналізу, так і класичні хімічні методи аналізу досліджуваних речовин і складних рівноваг, що спостерігались при взаємодії між цими речовинами.

Вимірювання оптичної густини і реєстрація спектрів поглинання проводилися на спектрофотометрах СФ-16,-26, Specord M-40. ІЧ- спектри реєстрували на спектрометрі UR-20 (інтервал частот 450-2000 см-1, таблетки з KВr), Specord M-80. Спектри ЯМР-1Н реєстрували на спектрометрі "Tesla", а розрахунки зарядів електронної густини на атомах азоту досліджуваних органічних сполук та їх розміри проводили квантово-хімічним методом по програмі PM3 PCMODEL PI (3.2).

Для реєстрації електродних характеристик використовували електрохімічну комірку:

Ag, AgCl, Дослiджуваний Мембрана 1Ч 10-3 М AgCl,Ag

KСl (нас) розчин ІСЕ розчин ОК KСl (нас)

ЕРС якої вимiрювали за допомогою цифрового iономеру І-130.

Об'єктами дослідження є лікарські речовини iмiдазольного ряду: клотримазол (дифенiл-(2-хлорфенiл)-1-iмiдазолiлметан), бiфоназол (фенiл -(4-дифенiл)-1-iмiдазолiлметан), дибазол (2-бензiлбензiмiдазола гiдрохлорид), тiнiдазол (1-(2-етилсульфонiлетил)-2-метил-5-нiтроiмiдазол), метронiдазол (1-(b-оксiетил)-2-метил-5-нiтроiмiдазол); фенотіазинового ряду: аміназин (2-хлор-10-(3-диметиламінопропіл) фенотіазина гідрохлорид), етаперазин (2-хлор-10-3-[1-(b-оксіетил) піперазініл-4]-пропіл-фенотіазина гідрохлорид), етмозин (гідрохлорид етилового ефіру (-10-3-морфолілпро-піонілфенотіазиніл-2)-карбамінової кислоти), нонахлазин (10-b-[1,4-діазобіцикло-(4,3,0) нонаніл-4] пропіоніл-2-хлорфенотіазина дігідро-хлорид); а також азотвміщуючі анестезуючі препарати: анестезин (етиловий ефір пара-амінобензойної кислоти), новокаїн (діетиламіноетилового ефіру пара-амінобензойної кислоти гідрохлорид), тримекаїн (2,4,6-триметил-N,N-діетиламіноацетаніліду гідрохлорид); а також їх асоціативні сполуки з 12-молiбденофосфорною гетерополiкислотою H₃PMo12O₄0 x26H₂O, 12-молібденокремнієвою гетерополікислотою H₄SiMo12O40. x14H₂O та 2-молібдо-10-вольфрамогалієвою гетерополікислотою H₅GaMo2W10O40. xH₂O.

Розділ 3. Вивчення реакцій взаємодії катіонів азотвміщуючих органічних речовин з гетерополіаніонами структури Кегіна

Аналітична хімія вирішує важливі проблеми фармацевтичної промисловості такі як: аналіз лікарських субстанцій на чистоту, аналіз різноманітних лікарських форм на вміст активного біокомпоненту, а також аналітичний контроль вмісту лікарської речовини в біологічних об'єктах, як в процесі її накопичення, так і в процесі її поступового виведення із живого організму (фармакокінетика).

Для вирішення цих проблем необхідне використання сучасних чутливих і селективних методів аналізу, в той час як більшість існуючих фармакопейних методів аналізу лікарських речовин базується на кислотно-основному титруванні в неводних середовищах, нітритометричному титруванні, УФ-спектроскопії, які мають деякі недоліки - на аналіз потрібно 0,10-0,15 г лікарської субстанції, використання токсичних реактивів, складність деяких стадій аналізу (екстракція, неводне титрування), що не дозволяє проводити кількісне визначення активного біокомпоненту в одній одиниці лікарської форми - головної вимоги фарманалізу.

Таким чином, розробка нових методів визначення лікарських речовин є важливим завданням, яке можна вирішити при використанні реакцій взаємодії ГПА структури Кегіна з органічними азотвміщуючими катіонами в електрохімічних методах аналізу.

Вивчена взаємодія перелічених груп лікарських речовин з ГПА структури Кегіна PMo12O403-, SiMo12O404-, GaMo2W10O405- методами УФ-, ІЧ-, ЯМР-спектроскопії.

Азотвміщуючі органічні речовини добре поглинають в УФ-області спектра, що пов'язано з наявністю в їх структурах трициклічної p - електронної системи (фенотіазиновий цикл), а також ізольованих та конденсованих p- електронних систем у анестетиків та похідних імідазолу.

УФ-спектри поглинання розчинів ГПА фосфору, кремнію та галію характеризуються наявністю інтенсивної смуги поглинання в області 207-220 нм, обумовленої електронним переносом з орбіталей, локалізованих переважно на атомах кисню на атом металу кінцевих зв'язків О=Ме (Ме - Мо, W) і менш інтенсивних смуг переносу електрона по місткових зв'язках О-Ме-О в області 260-280 нм, 320-330 нм, що є характерним для ГПА структури Кегіна.

УФ-спектри сполук перелічених органічних катіонів з ГПА PMo12O403- аналогічні спектрам поглинання вихідних реагентів, що свідчить про незмінність хромофорної системи при перебігу реакції і підтверджує асоціативний характер взаємодії. В той же час для спектрів поглинання сполук цих препаратів з ГПА SiMo12O404-,GaMo2W10O405- спостерігається відхилення від закону адитивності. Причому, відхилення тим більше, чим більше значення негативного заряду ГПА, тобто асоціативний характер зв'язку переходить в змішаний з ковалентним.

Таким чином, сполуки органічних катіонів з ГПА PMo12O403- мають яскраво виражений електростатичний характер зв'язку в порівнянні з ГПА SiMo12O404-, GaMo2W10O405-, які мають значно більший негативний заряд.

Дослідження ІЧ-спектрів органічних катіонів з ГПА структури Кегіна дозволило зробити деякі висновки:

- характеристичні смуги коливань Ме=О і Ме-О-Ме в області 1100-400 см-1 зберігаються, що свідчить про незмінність структури ГПА в синтезованих сполуках (ОК)3 PMo12O40, (ОК)4 SiMo12O40, (ОК)5 GaMo2W10O40, де ОК-органічні катіони азотвміщуючих речовин - похідних імідазолу, фенотіазину і анестетиків,

- зберігаються характеристичні смуги валентних коливань зв'язків С=С ароматичного циклу, а смуги коливань С-N незначно зміщуються у низькочастотну область, що обумовлено взаємодією вільної пари електронів атома азоту з вакантними d- орбіталями Мо ГПА за донорно-акцепторним механізмом.

У той же час для асоціатів органічного катіона метронідазолу з ГПА в УФ- та ІЧ-спектрах спостерігаються відповідні відхилення від адитивності в широкому інтервалі рН та зменшення інтенсивності смуги поглинання С=N, що можна пояснити підвищеним полярізуючим впливом малого за розмірами катіона метронідазолу (в 1,5-2 рази меншого за інші органічні катіони) на великий аніон гетерополікислоти і утворенням зв'язку міцнішого за електростатичний.

- інтенсивність смуг валентних коливань зв'язків С-N і Саром-N зменшується при переході від сполук (ОК)3 PMo12O40 до сполук (ОК)4 SiMo12O40 і (ОК)5 GaMo2W10O40, що можна пояснити збільшенням негативного заряду ГПА.

Усі азотвміщуючі органічні препарати осаджуються ГПА структури Кегіна з утворенням малорозчинних стійких асоціатів. Методом амперометричного титрування (за струмом відновлення Мо(VI) ГПА) визначено співвідношення реагуючих компонентів ОК і ГПА. Необхідно відмітити, що деякий вплив на співвідношення ОК:ГПА має значення негативного заряду ГПА. Якщо практично всі азотвміщуючи органічні речовини взаємодіють з ГПА PMo12O403 у співвідношенні 3 : 1, то при переході до ГПА з більшим негативним зарядом SiMo12O404, GaMo2W 10O405- деякі похідні фенотіазинового ряду (етаперазин, нонахлазин) змінюють заряд свого органічного катіона від "+1" до "+2". Це можна пояснити збільшенням негативного заряду ГПА та підвищенням сили електростатичної взаємодії ГПА з ОК (таблиця 1).

Таким чином, малорозчинні сполуки з асоціативним характером хімічного зв'язку типу (ОК)nГПА є перспективними електродноактивними речовинами (ЕАР) при розробці ІСЕ, оборотних до визначуваних органічних катіонів. Тому були розроблені методи синтезу ЕАР, які дозволяють отримувати хімічно чисті, крупнокристалічні осади асоціатів (табл. 1).

Для підтвердження тези про протонізацію основного атома азоту в молекулах похідних фенотіазину, імідазолу та анестетиків, що є причиною утворення стійких органічних катіонів, були проведені квантово-хімічні розрахунки за програмами РМ 3 і РС МОDEL РІ (3,2), а також ЯМР-1Н спектроскопічні дослідження перелічених органічних сполук.

На рисунку 1 приведена молекула лікарського препарату біфоназолу, де визначено центр протонізації та розраховані заряди електронної густини на альтернативних атомах азоту. Як видно із рисунка 1, надлишковий електронний заряд пірідинового атому N (-0,12) суттєво вище, ніж на пірольному атомі N (+0,27), що однозначно свідчить про протонування пірідинового атому N в молекулі біфоназолу. Аналіз ЯМР-1Н - спектрів солі Bif.HCl та Bif-основи також підтверджує висновок про протонування пірідинового атому N - спостерігається зсув сигналу 1Н в область 8,82 м.д. для солі Bif.HCl у порівнянні з сигналом 1Н в ЯМР-1Н - спектрі Bif-основи - в області 7,62 м.д, що співпадає з розрахунковими даними. Подібні висновки було зроблено також для представників інших груп лікарських речовин - аміназину та новокаїну.

Таблиця 1. Умови синтезу електродно-активних речовин ІСЕ

Для підтвердження висновків по протонуванню альтернативних атомів азоту були зроблені розрахунки по механізму протонування похідних імідазолу за допомогою програми МОРАС, версія 7.

Молекули лікарських речовин імідазольного ряду містять в собі імідазольний цикл з двома атомами азоту. Відомо, що пара електронів в атомі азоту в позиції 3 не приймає участі в супряженні, надаючі молекулі нуклеофільні властивості. Дані квантово-хімічного розрахунку підтверджують, що протонування похідних імідазолу переважно відбувається по атому N в позиції 3. Але для клотрімазолу і біфоназолу можливе також альтернативне протонування по азоту в позиції 1, так як в цьому випадку позитивний заряд органічного катіону стабілізується р-електронними хмарами симетрично розташованих бензольних кілець. що підтверджується даними по теплоті утворення органічних катіонів. В той же час розраховані енергії утворення гіпотетичних катіонів похідних імідазолу з зарядом +2 перевищують значення енергій утворення однозарядних органічних катіонів в 3-3,5 рази, що підтверджує тезу про утворення стійких однозарядних органічних катіонів при дисоціації даних лікарських речовин у кислих водних розчинах.

Важливим фактором, що впливає на спроможність азотвміщуючих органічних речовин утворювати стійкі органічні катіони є протолітичні властивості перелічених речовин у водних розчинах Нами проведено УФ-спектрометричне дослідження водних розчинів похідних імідазолу, фенотіазіну та анестетиків в широкому інтервалі рН на предмет наявності протолітичних рівноваг. Аналіз УФ- спектрів водних розчинів перелічених речовин в інтервалі рН 1,0 - 13,0 дозволив розрахувати протолітичні константи по даним УФ-спектроскопії, графічним та розрахунковим методами для похідних імідазолу та анестетиків. Достатньо великі значення констант протонізації (Кпрот. = 10-2 - 10-3) похідних імідазолу та анестетиків підтверджують схильність цих речовин до протонізації, існування в розчинах в вигляді стійких катіонних форм і до утворення малорозчинних асоціатів з ГПА структури Кегіна.

В науковій літературі з аналізу азотвміщуючих органічних речовин іонометричним методом практично відсутні будь-які рекомендації або класифікація осаджувачів-протиіонів на ОК при синтезі ЕАР. Найбільш часто використовуються такі гідрофобні осаджувачі як тетрафенілборат натрію,тринітрофенол, дифенілоксіоцтова кислота, триоктілоксібензол (ТОБС), лаурілсульфат та інші специфічні органічні реагенти, які утворюють з ОК нестійкі асоціати складу 1:1 в органічному середовищі та мають більш високу розчинність в воді : 10-3-10-5 моль/л у порівнянні з 10-5-10-6 моль/л для (ОК) ГПА.

Мал. 1. ЯМР-1Н-спектри : 1 - біфоназол г/х (сіль), 2 - біфоназол (основа) та заряд електронної густини на атомах N в молекулі біфоназолу.

Важливою перевагою ГПА є його великий розмір (до 5 А), що приводить до рівномірного розподілу негативного заряду по всьому ГПА та сприяє ефективній взаємодії об'ємної структури ГПА з достатньо великими ОК з загальним зниженням поверхневої енергії до такого ступеню, що утворюється малорозчинний стійкий асоціат, Цим ГПА вигідно відрізняються від перелічених вище осаджувачів, які не мають подібної структури і осаджують ОК при великому надлишку осаджувача, катіонообмінники, що утворюються, не завжди осаджуються, їх треба екстрагувати, вони нестійкі і часто мають перемінний склад. Таким чином, ГПА структури Кегіна (в першу чергу РМо12О403-) були обрані у якості аналітичного реагенту на азотвміщуючі ОК в електрохімічних методах аналізу останніх.

Розділ 4. Вивчення електродних характеристик іоноселективних електродів, оборотних до похідних фенотіазину та анестетиків. Вивчені електродні характеристики ІСЕ, оборотних до ОК фенотіазинових похідних та анестетиків, в склад мембрани котрих були введені малорозчинні асоціати типа (ОК) ГПА, де ГПА РМо12О403-, SiMo12O404-, GaMo2W10O405-. Встановлено, що функція Е = f (-lg Ci) лінійна в інтервалі концентрацій 10-2-10-5 моль/л, а нахил градуювального графику зменшується при переході до протиіону ЕАР з більшим негативним зарядом, або ж чутливість електродів зменшується в ряду ІСЕ на основі протиіонів РМо12О403- > SiMo12O404- > GaMo2W10O405- (табл. 2)

Таблиця 2. Регресійний аналіз градуювальних графіків ІСЕ, оборотних до похідних фенотіазину

Зниження чутливості пов'язане із зменшенням вмісту ЕАР в мембрані ІСЕ, так як розчинність асоціатів з протиіонами SiMo12O404- і GaMo2W10O405- у мембранних розчинниках менша ніж в ЕАР з РМо12О403-. Встановлено також, що крутизна електродної функції ІСЕ залежить не тільки від природи і заряду ГПА, але і від властивостей ОК та реакції середовища. Так, наприклад, при зміненні рН розчину етмозину нахил електродної функції ІСЕ зменшується пропорційно величині рН (мал. 2) і в сильнокислому середовищі ІСЕ працює як електрод, зворотний до двохзарядного катіону (S = 30 mB/декада), що можна пояснити протонуванням атомів азоту морфолинового циклу та іміногрупи в молекулі етмозину.

З іншого боку природа визначуваного органічного катіону також впливає на основні електродні характеристики ІСЕ, в тому числі і на селективність. Так розчинність ЕАР (ІД - іонний добуток розчинності визначено електрохімічними методами - амперометричне та потенціометричне титрування, пряма кон-дуктометриія) зменшується із збільшенням розмірів ОК і корелює з такими електродними характеристиками ІСЕ як нижня межа визначення Сн та потенціометричні коефіціенти селективності Кi/jпот, а також "час життя" пластифікованих мембран. В таблиці 3 наведені електродні характеристики ІСЕ з ЕАР типу (ОК)3РМо12О40 в залежності від природи ОК.

Мал.2.

Так як функціонування ІСЕ обумовлене іонним переносом заряду, слід чекати, що селективність мембрани ІСЕ повиння залежати від іонообмінних властивостей ЕАР в системі розчин - мембрана. В зв'язку з цим вивчено

Таблиця 3. Електродні характеристики ІСЕ в залежності від природи ОК

іонний обмін лікарських органічних катіонів на 12-молібдофосфаті амонію (МФА) (NH4)3РМо12О40 і співставленні отримані іонообмінні параметри та потенціометрична селективність мембран ІСЕ. Встановлено, що іонний обмін ОК на МФА залежить від їх структури і характеризується достатньо високими значеннями коефіцієнту іонного розподілу Kd (таблиця 4).

Таблиця 4. Кореляція факторів розподілу і коефіцієнтів селективності ІСЕ, оборотного до аміназину

Найбільш повно на МФА обмінюється іон етаперазину, відповідно Etap+ виявляє найбільший заважаючий вплив на електродну функцію ІСЕ Amin+.

Таким чином. на селективність ІСЕ впливають як природа ОК, так і ГПА. Селективність ІСЕ в залежності від природи ГПА падає в ряду:РМо12О403-> SiMo12O404->GaMo2W10O405-.

З іншого боку, розглядаючи мембрану ІСЕ як екстракційну систему потенціал-визначуваного катіону на межі розподілу вода - мембранний розчинник (Н2О - МР) вдалось знайти залежність між головними електродними характеристиками ІСЕ та екстракційними коефіцієнтами розподілу ОК в системі Н2О - МР (таблиця 5).

Таким чином, отримані результати підтверджують аналогію у повединці пластифікованої (рідинної) мембрани ІСЕ та екстракційної системи, що дозволяє спрогнозувати вибір мембранного розчинника. Так для новокаїну (r = 13,40 А), тримекаїну (r= 12,73 А), та похідних фенотіазину (r=12-15 А), кращим пластифікатором є ефіри фталевої кислоти, а для анестезину (r= 10,33 А) потрібен пластифікатор з молекулами більшого розміру - ТБФ.

Отже, виявлено ряд факторів, що впливають як на електродні характеристики ІСЕ, оборотних до ОК, так і на аналітичні та експлуатаційні якості розроблених ІСЕ. Для отримання ІСЕ з добрими електродними параметрами краще використовувати в якості ЕАР іонні асоціати ОК з ГПА РМо12О403-, але при потребі можливі варіювання властивостей ЕАР за рахунок зміни центрального атому ГПА, зміни заряду ГПА за рахунок red-ox властивостей останніх.

Таблиця 5. Значення екстракційних коефіціентів розподілу ОК і їх вплив на електродні характеристики ІСЕ, оборотніх до анестетиків

Розділ 5 Вивчення електродних характеристик іоноселективних електродів, оборотних до похідних імідазольного ряду.

Серед факторів, що визначають оптимальні електродні характеристики ІСЕ домінантними є природа ЕАР, мембранного розчинника-пластифікатора та визначуваних речовин. В той же час вплив природи полімерної матриці мембрани на електродні характеристики ІСЕ є недостатньо вивченим.

Досліджено сукупний вплив природи матриці (полівінілхлоридної - ПВХ, гідратцелюлозної - ГЦ) та вмісту ЕАР в мембрані на електродні характеристики ІСЕ,оборотних до ОК імідазольного ряду, що дозволило зробити такі висновки:

- залежність електродної функції від логарифму концентрації ОК для ІСЕ з

ПВХ та ГЦ мембранами лінійна в інтервалі n Ч10 -5 - m Ч 10-2 мол/л;

- верхня межа лінійності найбільша у мембранах, насичених ЕАР і залежить від природи ОК, зменшуючись в ряду Dib + > Tin + > Clotr + ” Bif +, що корелює зі збільшенням гідрофобності ОК;

- нахил електродної функції близький до Нернстівського для мембран, насичених ЕАР;

- ІСЕ, мембрани яких насичені ЕАР (0,25 - 0,50% ЕАР) мають малий дрейф потенціалу (2-5 мВ/добу) та більший час життя (2-4 місяців).

Заважаючий вплив на ІСЕ оборотні до ОК імідазолу було вивчено на похідних сульфаніламідного, фенотіазинового рядів та ряду анестетиків. Результати дослідження свідчать, що для ПВХ мембрани характерні нижчі значення коефіцієнтів селективності, а ГЦ мембрана дає значення КпотDib+/Каt+ більш диференційовані за належністю ОК певного функціонального ряду. Для препаратів одного функціонального ряду коефіцієнти селективності мають близькі значення за виключенням похідних імідазолу. Це можна пояснити великою різницею у спроможності цих ОК екстрагуватись МР.

З іншого боку інформацію про іонну селективність ІСЕ можна отримати, вивчаючи перенос іонів через мембрану або їх рухомість. В зв`язку з цим було визначено числа переносу катіонів лікарських препаратів перелічених функціональних рядів через ПВХ та ГЦ мембрани ІСЕ, оборотних до дибазолу, аналітичним методом та методом електрорушійної сили (ЕРС).

Так як нахили катіонної функції досліджуваних ІСЕ близькі до Нернстівського, це підтверджує, що перенос заряду крізь мембрани ІСЕ здійснюється майже повністю за рахунок ОК. Але навіть для добре розчинного в воді ОК дибазолу в мембранах насичених асоціатом (Dib)3РМо12O40 tDib < 1, що підтверджує можливість часткового переносу тока аніонами. Визначені числа переносу аніонів tCl- =0,02-0,03, t РМо12O403- = 0,07-0,13. Отримані значення переносу ОК різних функціональних рядів через мембрану, насичену ЕАР (Dib)3РМо12O40, було використано для розрахунку транспортного коефіцієнту селективності (Кtr = t Kat + / t Dib+), який було порівняно з коефіцієнтами потенцiометричної селективності мембрани ІСЕ.

Кореляційна залежність між коефіцієнтами транспортної та потен-ціометричної селективності ПВХ та ГЦ мембран ІСЕ також підтверджує висновок про діференцуючий вплив ГЦ мембрани на іонний транспорт ОК через мембрану. Це можна пояснити нуклеофільними властивостями полімеру гідрата целюлози, котрі обумовлені наявністю атомів кисню, спроможних до утворення водневих зв`язків з атомом водню ОК у більшій ступені, ніж атоми хлору в ПВХ.

Так як селективність ІСЕ визначається рівноважним розподілом визначуваних іонів між розчином та фазою мембрани ІСЕ, було вивчено екстракцію ОК в сістемі Н₂О - МР (дібутілфталат), а також іоний обмін ОК на молібдофосфаті амонію (МФА): коефіцієнти розподілу - kext та Кd відповідно.

Так як при екстракції було використано розчинник-пластифікатор - дібутілфталат, то різниця в екстракційній спроможності може бути обумовлена лише природою ОК: розмірами та зарядом часток, наявністю гідрофобних або гідрофільних замісників. Тому експериментальні величини kext були порівняні з екстракційними коефіцієнтами КВ, розрахованими за рівнянням Борна та по методу Кузнєцова. В таблиці 6 приведені розрахункові та експериментальні коефіцієнти розподілу ОК в системі Н2О - ДБФ : КВ та Кext відповідно, а також максимальний діаметр ОК, отриманий за результатами квантово-хімічних розрахунків і значення DU, Qп - розрахункової різниці енергій гідратації та сольватації ОК; питомого заряду ОК відповідно.

Таблиця 6. Розрахункові та експериментальні значення коефіцієнтів розподілу ОК в системі Н2О - ДБФ.

Аналіз таблиці підтверджує, що загалом коефіцієнт розподілу пропорційно зростає зі збільшенням радіусу r ОК, однак аномально високі значення Кext для ОК Clotr + і Bif + і відповідно низькі значення питомого заряду на цих катіонах свідчать про їх значну гідрофобність і високу спроможність до екстракції. Відповідно ОК клотрімазолу та біфoназолу мають найбільший заважаючий вплив на роботу ІСЕ, оборотного до дибазолу. Таким чином, між потенціометричною селиктивністю ІСЕ та властивостями ОК екстрагуватись МР спостерігається чітка кореляція (таблиця 9), що дозволяє прогнозувати як склад мембрани ІСЕ, так і її селективність.

Як модель іонообмінного розподілу ОК вивчено їх іонний обмін на 12 - молібдофосфаті амонію (МФА) (таблиця 7). Відповідно до отриманих даних, обмін ОК на МФА залежить від розмірів молекул та їх структури. Таким чином перехід до більш крупних ОК веде до підвищення коефіцієнту розподілу (Кd) та селективності іоного обміну. Для підтвердження цього висновку було зконструйовано ІСЕ з твердою гетерогенною мембраною, яка містила асоціат

Таблиця 7. Залежність Кd від структури органічного катіону та його іонного радіусу

(Clotr)3PMo12O40 як катіонообмінник і дослідженo його потенціометричну селективність (таблиця 8). Прямолінійний характер залежності lg K Clotr+ / Kat+ - lg Кd з r = 0,9737 свідчить про вибірковість іонного обміну на МФА і підтверджує про внесок іоннообмінного процесу в загальну селективність пластифікованного ІСЕ.

Таблиця 8. Результати регресійного аналізу кореляційних залежностей lg K пот ІСЕ від lg kext та lg K d органічних катіонів

Узагальнюючи результати проведених досліджень на ІСЕ зворотних до ОК імідазольного ряду з мембранами різних типів: пластифікованої - фонової, пластифікованої з ЕАР та осадової з ЕАР можна зробити висновок, що для фонової та осадової мембрани потенціометрична селективність ІСЕ змінюється в залежності від значень kext та K d відповідно. В той же час селективність пластифікованої мембрани з ЕАР визначається сумою екстракційного та іоннообмінного розподілів ОК, які є визначальними факторами селективності ІСЕ. Для фонових мембран залежність lg K i/j pot - lg kext, характеризується більшим коефіцієнтом кореляції (r = 0,9881) у порівнянні з r для ІСЕ з ЕАР, що можна пояснити впливом ЕАР на іонообмінний розподіл визначуваних органічних катіонів.

Таким чином отримані експериментальні дані та теоретичні висновки по використанню ГПА структури Кегіна в якості аналітичного реагенту на азотвміщуючі ОК та вивчені закономірності по залежності електродних харак-теристик розроблених ІСЕ від ряду об`єктивних факторів дають можливість прогнозувати селективність та чутливість ІСЕ до будь-якого N-вміщуючого ОК та оптимізувати склад мембрани.

Розділ 6 Аналітичне використання реакцій взаємодії гетерополіаніонів з катіонами азотвміщюючих органічних речовин.

Дані, отримані при дослідженні реакцій органічних катіонів з ГПА структури Кегіна та властивостей малорозчинних асоціатів, що утворюються, а також вивчені залежності електродних характеристик ІСЕ від складу мембрани та природи ОК були використані в аналітичних цілях.

Розроблені пластифіковані ІСЕ для визначення похідних фенотіазину, імідазолу та анестетиків з ПВХ та ГЦ мембранами; для аналізу малих об`ємів проб запропоновані твердоконтактні електроди типу покритого ЕАР дроту. Запропоновано використання малорозчинних асоціативних сполук азотвміщуючих ОК з ГПА структури Кегіна: PMo12O403-, SiMo12O404-, GaMo2W10O405- як ЕАР. Результати дослідження впливу природи ГПА у ролі протиіона в ЕАР, а також кількості ЕАР в мембрані дозволили прогнозувати оптимальний склад мембрани ІСЕ. Як оптимальний протиіон ЕАР запропонований ГПА 12- молібденофосфорної гетерополікислоти PМo12O10 3-.

З іншого боку реакція взаємодії ОК з ГПА структури Кегіна була використана в якості аналітичної при амперометричному визначенні азотвміщуючих органічних речовин з полярографічною індикацією крапки еквівалентності по току електровідновлення Мо в ГПА.

Кількісне визначення лікарських препаратів фенотіазинового ряду потенціометричним методом.

Розроблено ІСЕ, оборотні до похідних фенотіазину (аміназин, етаперазин, нонахлазин, етмозин), які мають нахил електродної функції, близький до теоретичного (55-58 мВ/декада) в області концентрацій n.10-5 - 10- 2 моль/л. Дрейф потенціалу - ± 3-5 мВ/добу, робочий інтервал pH 2-7, час життя ІСЕ - 85-90 діб. Розроблені електроди достатньо вибірковo визначають похідні фенотіазину в різних лікарських формах, а чутливість ІСЕ дозволяє проводити прямий потенцiометричний аналіз в одній одиниці лікарської форми без попереднього відділення заважаючих речовин.

За допомогою зконструйованих ІСЕ розроблені методики прямого потенціометричного визначення похідних фенотіазину в лікарських формах: визначення аміназину в ампульних розчинах іонометричним методом та перевірка правільності отриманих результатів шляхом співставлення з результатами фотометричної методики (табл. 9).

Близкість одержаних середніх результатів, невелика різниця у довірювальних інтервалах та менше значення середнього квадратичного відхилення свідчать про правильність та більш високу відтворюваність результатів аналізу, отриманих іонометричним методом. Крім того, розроблена методика визначення аміназину іонометричним методом перевищує по чутливості та селективності фармакопейну титриметричну методику визначення аміназину.

Таблиця 9. Результати визначення аміназину у вигляді субстанції методами прямої потенціометрії та фотометричним (n = 10, Р = 0,95).

Розроблена методика визначення етаперазину методом прямої потенціометрії. Асоціат етаперазину з МФК використовували як ЕАР ІСЕ. Запропонований ІСЕ має нахил електродної функції близький до теоретичного (58,5 мВ) в інтервалі концентрацій 4. 10-5 - 10-2 моль/л при значеннях рН = 1-6. Дрейф потенціалу - ±1-3 мВ за добу. Селективність ІСЕ на етаперазин дозволяє використовувати його для визначення етаперазину у суміші з іншими речовинами. Методика апробована на таблетках етаперазину, одержані результати відрізняються добрими метрологічними характеристиками (Sr=0,01).

ІСЕ, оборотний до нонахлазину на основі його асоціату з PMo12O40 3- має добрі електродні характеристики: крутизна електродної функції Е = f (рС) дорівнює 54 мВ/декада в інтервалі лінійності 10-2 - 10-5 моль/л, дрейф потенціалу ± 5мВ/доба, інтервал рН 1,0-6,0, час функціонування ІСЕ - 80-85 діб. Електрод на нонахлазин використано при аналізі таблеток іонометричним методом (х ± d =100,60 ± 1,9 %; S r = 0,02) та потенціометричним титруванням (х ±d =100, 10 ± 1,8 %; S r = 0,01) при Р = 0,95; n = 5.

На основі асоціату етмозину з PMo12O40 3- розроблений ІСЕ для прямого потенціометричного визначення етмозину в лікарських формах. Нахил електродної функції розробленого ІСЕ дорівнює 60 мВ в інтервалі концентрацій 10-2 - 2.10-5 моль/л. Робочий інтервал рН вузький: 5-6. ІСЕ на етмозин дозволяє вибірково визначати його в лікарських формах. Методика прямого потенціометричного визначення етмозину апробована на ампульних розчинах та має задовільні метрологічні характеристики (х ±d =100, 40 ± 2,4 %; S r = 0,02 при Р = 0,95; n = 5).

Виявлені кореляції кількісних параметрів колонкового (Kd) та тонкошарового (h) варіантів іонного обміну похідних фенотіазину на 12- молібдофосфаті амонію та інтенсивні забарвлення хроматограм були використані при розробці засобів ідентифікації та кількісного визначення лікарських препаратів фенотіазинового ряду методом осадової хроматографії.

Загалом методики кількісного визначення похідних фенотіазину потенціометричним методом та за допомогою осадової хроматографії задовольняють вимогам фармацевтичного аналізу лікарських форм.

Кількісне визначення анестетиків потенціометричним методом.

Розроблені методики прямого потенціометричного визначення анестетиків за допомогою ІСЕ з ПВХ мембраною, де як ЕАР використані асоціати PMo12O40 3- з органічними катіонами анестетиків, а як мембранний розчинник-пластифікатор - діоктилфталат і дібутилфталат.

ІСЕ, оборотні до ОК анестетиків, мають електродну функцію з нахилом S = 56-58 мВ/декада в інтервалі концентрацій для новокаїна (Nov+)-10-5 -10- 2 моль/л, тримекаїна - 8.10 -6 - 1.10 -1 моль/л, совкаїна - 5.10 -6 - 1.10 -1 моль/л, анестезіна - 10-5 - 10- 1 моль/л з часом відклику ІСЕ 60 - 90 сек в області низьких концентрацій (10-6 - 10-5 моль/л) і 30 - 40 секунд в області 10-4 - 10- 1 моль/л. Потенціал ІСЕ постійний на протязі 2 - 3 годин, після чого спостерігається дрейф в межах ± 2 мВ/добу. Час життя мембран ІСЕ - 8 - 10 місяців, а робочий діапазон рН функціонування розроблених ІСЕ 3,0 - 9,0. Таким чином, ІСЕ оборотні до анестетиків, мають достатньо стабільну електродну функцію, що підтверджено стастичною обробкою даних градуювальних графиків для розроблених ІСЕ. Методом найменших квадратів підтверджена висока точність визначення - стандартне відхилення складає 0,56 мВ для діапазону 10-5 - 10- 1 моль/л і 0,65 мВ для більш низьких концентрацій. Потенціометричні коефіцієнти селективності розроблених ІСЕ відносно таких заважаючих речовин як анальгін, папаверин, Na2CО3, NH4Cl складають 10 -4 - 10 - 2, що свідчить про достатньо високу селективність ІСЕ і можливість іонометричного визначення анестетиків в лікарських формах у присутності заважаючих компонентів (табл.11).

Результати кількісного визначення новокаїну і тримекаїну іонометричним методом співставлені з результатами їх екстракційно - фотометричного визначення. Отримані дані свідчать про правильність аналізу анестетиків за допомогою ІСЕ. Важливою умовою використання розроблених методик в фармацевтичному аналізі є кількісне визначення біокомпоненту в одній одиниці лікарської форми. Для цього була проведена метрологічна оцінка іонометричного визначення новокаїну методом виміріювання наважки (аліквотної частини розчину). Подібним чином була оцінена правильність методики визначення новокаїну з використанням ІСЕ в ампульних розчинах. Результати аналізу свідчать, що іонометричне визначення новокаїну в лікарських формах по точності задовільнює встановленним нормативам і методика є правильною на прийнятому рівні значності. Методика іонометричного визначення новокаїну за допомогою розроблених ІСЕ проходе апробацію в аналітичній лабораторіі ВАТ "Дніпрофарм".

Таблиця 10. Кількісне визначення анестетиків в лікарських формах (n = 5; Р = 0,95)

Кількісне визначення похідних імідазолу потенціометричним методом в лікарських формах.

Розроблені пластифіковані ІСЕ для визначення клотримазолу, біфоназолу, дибазолу та тінідазолу з ПВХ і ГЦ полімерними матрицями і твердо-контактні електроди типу покритого дроту для аналізу малих об'ємів проб.

...