Молекулярный дизайн

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

1. Понятие и направления молекулярного дизайна

Можно сказать, что с самого своего возникновения органический синтез был основан на молекулярном дизайне. Действительно, классические синтетические достижения, такие, как синтез тропинона Робинсона или циклооктатетраена Вильштеттера, имели столь четко поставленную цель, были столь тщательно спланированы и выполнены, что к ним вполне мог бы быть применен термин «молекулярный дизайн». Тем не менее, лишь в последнее время этот термин становится широко употребимым, причем отнюдь не как новомодное словечко, придуманное с целью привлечь к себе внимание. В этой главе мы стремимся рассмотреть некоторые важнейшие тенденции развития современного молекулярного дизайна, уделив основное внимание особенностям исследований в этой области.

Хотя пока нет строгого определения термина «молекулярный дизайн», можно для удобства выделить два направления, сложившиеся в этой области, которые мы назовем «структурно-ориентированным дизайном» и «функционально-ориентированным дизайном».

К структурно-ориентировавнному дизайну мы относим работы по созданию молекул с необычными структурными характеристиками, причем не обязательно в связи с какими-то полезными свойствами получающихся новых веществ. Такое направление немедленно ассоциируется с множеством классических исследований, таких, как обсуждавшиеся выше синтезы циклоокгатетраена, бензола Дьюара или астерана. Более свежие примеры - синтезы додекаэдрана и производных теграэдрана. Цель исследований в этой области состоит в том, чтобы придумать и затем синтезировать некоторые нетривиальные молекулы, имеющие определенные уникальные особенности. Очень часто уникальность целевых структур состоит в общей форме молекул (таких, как додекаэдран или катенаны), которые во всех остальных отношениях построены в соответствии с классическими концепциями структурной теории. В то же время целый ряд беспрецедентных по структуре соединений появился недавно в результате исследований, направленных на выяснение пределов применимости классического описания структуры молекул органических соединений. Нередко такие работы требуют от исследователя напряжения всего доступного ему воображения и мастерства для наилучшего достижения узких эзотерических целей. Если бы это было единственной мотивацией, своего рода искусством для искусства или спортом, то такие усилия можно было бы считать всего лишь примером проявления тщеславия и эгоизма ученых при выборе предмета исследований. Нельзя, однако, упускать из виду того, что работы в области структурно-ориентированного дизайна в действительности проводятся вблизи границы, которая в органической химии отделяет известное от неизвестного. Таким образом, их непосредственным результатом является существенное расширение многообразия объектов, изучаемых этой наукой. Еще более важно, что проникновение в эту область новых соединений и новых структурных типов оказывается исключительно плодотворным, приносящим множество неожиданных открытий с важными последствиями как для академической, так и прикладной науки.

Функционально-ориентированный дизайн решает задачу синтеза соединений, которые должны обладать набором четко определенных, заранее заданных свойств. Здесь конечная цель состоит в оптимизации структуры целевого соединения с тем, чтобы добиться максимальной эффективности в выполнении им требуемой функции. Это могут быть такие важные физические свойства, как электропроводность (создание органических металлов) или способность образовывать жидкие кристаллы; химические свойства, как, например, каталитическая активность, подобная активности биологических катализаторов (ферментов), или просто определенная реакционная способность, отвечающая тем или иным нуждам синтеза; биологическая активность, в конечном счете направленная на лечение определенных болезней или на борьбу с насекомыми-вредителями. Здесь снова можно сказать, что все это - наиболее обычные задачи, с которыми органическая химия имела дело уже в течение столетия, задолго до появления термина «молекулярный дизайн». Однако традиционный поиск полезных соединений ранее шел в основном методом проб и ошибок, а потому поглощал огромное количество труда и времени на синтез тысяч аналогов, необходимых для нахождения одного из них, отвечающего поставленной задаче. В настоящее время ясно обнаруживается тенденция двигаться в этой области гораздо более экономными путями. Достаточно часто еще в начале подобных проектов теперь применяют разнообразные методы молекулярного моделирования, позволяющее с разумной вероятностью установить тот набор структурных параметров, наличие которых должно обеспечить целевому соединению способность выполнять заданную функцию. Результаты первоначальных экспериментов используют далее для корректировки исходных планов и более точного фокусирования направлений исследования. При этом иной раз удается сузить область поиска целевой структуры до всего нескольких многообещающих кандидатов. При этом сплошь и рядом функционально-ориентированный дизайн получает плодотворные импульсы от своего структурно-ориентированного собрата в виде открытий новых классов структур с набором новых, потенциально полезных свойств (как это имело место, например, в случае жидких кристаллов или органических металлов).

Из сказанного выше очевидно, что нет формальных критериев, позволяющих однозначно отнести те или иные синтетические исследования к категории молекулярного дизайна. Тем не менее, мы озаглавили настоящую главу именно так и намерены рассмотреть в ней ряд примеров, иллюстрирующих как сложность и привлекательность целей, так и изящество подходов, применяемых для решения проблем молекулярного дизайна.

2. Структурно-ориентированный дизайн

Синтез новых соединений традиционно является одной из основных задач органической химии. Такие синтезы нередко мотивируются стремлением к созданию пленительных молекулярных конструкций, обладающих интригующими или беспрецедентными структурными особенностями. В свое время даже сама возможность существования таких молекул как стабильных или, по крайней мере наблюдаемых объектов a priori представлялась сомнительной. В этой сфере, вероятно, творческое воображение оказывается наиболее важным из всех инструментов, употребляемых как при формулировке цели синтеза, так и при разработке и выполнении его плана. Основные тенденции и достижения структурно-ориентированного дизайна можно проиллюстрировать множеством примеров, почерпнутых из почти любой области органической химии. Те немногие из них, которые обсуждаются ниже, были избраны как достаточно представительные для характеристики разнообразия мотиваций и идей, дававших первичный импульс для разработки таких синтетических проектов.

Трудно удержаться от восхищения воображением и искусством химиков, которые смогли спроектировать и получить огромное разнообразие молекул необычной формы. В дополнение к таким хорошо известным объектам, как нитевидные молекулы (линейные полимеры), сетки (сшитые полимеры), кольца (циклические структуры), треугольники (циклопропаны и эпоксиды), четырехугольники (циклобутаны, циклобутадиены), на свет недавно появился целый ряд новых типов структур: полиэдраны (каркасные системы), цепи (катенаны), пустотелые сферы, древовидные молекулы и т. д., и т. п. Углерод и углеродсодержащие фрагменты послужили строительными блоками для создания удивительных молекулярных конструкций, привлекательных как эстетически, так и с чисто научной точки зрения. Применяемый здесь строительный материал оказался податливым, как глина, позволяющим творчески мыслящим мастерам проявить всю мощь своей фантазии и способности управлять органическими реакциями для реализации наиболее дерзких идей. Может даже показаться, что все, что только возможно, уже создано. На самом деле, однако, нет никаких оснований сомневаться в том, что даже более экзотические молекулы еще будут придуманы и предложены в качестве целей синтеза как вызов мастерству химиков-органиков. Эта постоянно расширяющаяся область органической химии может служить наилучшей иллюстрацией справедливости суждения Бертло о творческой способности этой науки.

Исследования в области структурно-ориентированного молекулярного дизайна - создание множества разнообразных новых и экзотических молекулярных конструкций - помимо своей эстетической и «спортивной» привлекательности вносят значительный вклад в развитие теории органической химии. Одна из особенностей этой науки состоит в том, что в ней нет ни одного безусловного, безоговорочного обобщения. В самом деле, любой учебник органической химии изобилует утверждениями типа: «Все алканы (алкены, алкины, спирты и т. п.) реагируют (с тем-то и тем-то) так-то и так-то...» (слово «все» иногда опускают, но оно в таких случаях подразумевается). Между тем любой грамотный химик сможет припомнить примеры соединений, поведение которых опровергает подобные обобщения. В сущности, они столь же справедливы, сколь обычные представления о национальном характере русских, немцев или американцев применимы к конкретному Иванову, Мюллеру или Джонсу. В этом смысле структурно-ориентированный молекулярный дизайн поставляет богатейший фактический материал не для пересмотра наших общих представлений, а для осознанного, обоснованного скептицизма по отношению к чересчур жестким утверждениям и к смещению теории в сторону большей гибкости и «веротерпимости», к пониманию того, что свойства любого структурного элемента органической молекулы и любой ее функциональной группы определяются не только собственной природой, но и в не меньшей степени структурным контекстом, в который вписан этот фрагмент. Последняя мысль отнюдь не нова, но именно результаты работ по молекулярному дизайну придают ей новое, особенно глубокое звучание.

молекулярный дизайн синтез

3. Функционально-ориентированный дизайн

В последнее время чаще проводятся исследования, направленные на создание молекул с заданным набором свойств, которые должны обеспечить практическую полезность проектируемого вещества. Если бы такие свойства могли быть поставлены во взаимно однозначную связь со структурой соединения, то химикам нетрудно было бы выполнить почти любое требование «заказчиков». К сожалению, в большинстве случаев не удается точно предсказать, что некоторая структура, уже известная или впервые проектируемая, обеспечит веществу способность выполнять определенную работу. Простая аналогия может служить более или менее надежным инструментом для проектирования молекул веществ, имеющего требуемый набор свойств (таких, как растворимость, температура кипения, параметры поглощения света и т.п.), инструментом, позволяющим ограничить область поиска серией близко родственных структур. Однако такой примитивный подход чреват ошибками, во всяком случае при обращении к более сложным по природе свойствам типа, например, биологической активности. Проиллюстрировать это положение можно множеством примеров, но мы здесь ограничимся лишь несколькими.

Этиловый спирт относится к тем немногим органическим соединениям, которые были хорошо известны в течение столетий. Представим себе, однако, что он до сих пор не известен: тогда даже весь огромный объем сведений о свойствах других низших спиртов не позволил бы кому-либо предсказать a priori его воздействие (полезное или разрушительное - в зависимости от дозы!) на человеческий организм, не говоря уже о его роли в исторических событиях (таких, как, скажем, «пивной путч» в Мюнхене или революция 1917 г. в России). Нередко случается и так, что впервые полученные или даже хорошо известные соединения не привлекают внимания, пока, благодаря тому или иному случайному наблюдению, не становятся исключительно важными. Так, ни способность диэтилового эфира служить стабилизирующим растворителем для магнийорганических соединений, ни анестезирующие свойства хлороформа, ни образование жидких кристаллов бензоатом холестерина, ни уникальный набор физических и химических свойств политетрафторэтилена (тефлона) не могли быть в свое время предсказаны только на основе анализа их структур. Таким образом, остается невероятно трудной проблемой разработать общие принципы молекулярного дизайна новых структур, обеспечивающих веществу заданный набор свойств. Тем не менее для определенных классов задач предсказание свойств на основании знания структуры соединения все же возможно. Такой рациональный подход, основанный на идеологии молекулярного дизайна, доказал свою дееспособность, что мы и постараемся продемонстрировать приводимыми в этом разделе примерами.

Логически функционально-ориентированный дизайн ставит перед исследователем гораздо более трудные задачи, чем просто создание молекулярных ансамблей в структурно-ориентированном дизайне. Проектирование новой структуры в функционально-ориентированном дизайне - это многоступенчатая процедура, включающая несколько дискретных этапов. Прежде всего необходимо перевести «заказ» на язык молекулярных структур. Необходимое свойство будущего вещества должно быть тем или иным путем приведено в соответствие со структурой органического соединения (или хотя бы с какими-то его структурными элементами - функциональными группами, общей геометрией, наличием гидрофобных или гидрофильных групп и т.п.). Достаточно часто конечные цели синтеза формулируются не химиком, и потому особенно важно, чтобы оба участника работы - «заказчик» и «исполнитель» - достигли полного взаимопонимания, могли общаться на одном профессиональном языке, единообразно понимали характер работы над проектом и его ожидаемые результаты. Поясним сказанное таким умозрительным примером.

Допустим, врач-клиницист обращается к химику с «заказом» создать лекарство, скажем, от малярии. Химик в ответ может только пожать плечами. Для того чтобы такой заказ имел для него смысл, между химиком и врачом должна выстроиться целая цепочка «переводчиков» - специалистов-посредников, конкретизирующих задачу и приводящих ее к состоянию читабельности на молекулярном языке. Это прежде всего эпидемиолог, который устанавливает природу возбудителя - малярийного плазмодия, затем - микробиолог, изучивший жизненный цикл и физиологию паразита, далее биохимик, устанавливающий природу «болевых точек» плазмодия, тех ферментов, ингибирование которых способно убить паразита или заблокировать его размножение. После этого энзимолог должен установить структуру активного центра такого фермента, природу его субстрата, а на этой основе сформулировать структурные требования к возможному ингибитору. Только после этого в дело может включиться химик - специалист по функционально-ориентированному дизайну и начать проектировать структуры возможных ингибиторов - потенциальных противомалярийных средств. В этой работе он будет постоянно консультироваться и с энзимологом, и с еще одним специалистом - фармакологом, который укажет ему, каковы должны быть свойства ингибитора для того, чтобы из него можно было приготовить собственно лекарство. Это могут бьггь такие требования, как, например, растворимость в воде, устойчивость при хранении и стерилизации, устойчивость к действию ферментов пищеварительного тракта (если предполагается пероральное введения лекарства) и многое, многое другое. С энзимологом и фармакологом химик может уже разговаривать на привычном ему молеку- лярно-структурном языке, и после этого уже приступить к своей профессиональной деятельности. В ней тоже есть свои этапы. Опираясь на выработанные структурные критерии, генерируют некоторый набор молекулярных конструкций и выбирают среди них оптимальные (как с точки зрения ожидаемой функции, так и с точки зрения доступности для синтеза). Затем следует синтез этих отобранных соединений и проверка их действительных свойств. После этого на основе фактических данных о свойствах полученных соединений производят второй цикл оптимизации структуры и, наконец, если это оказывается необходимым, повторяют такие итеративные циклы оптимизации многократно, пока не будет найдено вещество, в максимальной степени удовлетворяющее всем поставленным требованиям.

Очерченная последовательность этапов - это идеализированная схема, которая далеко не всегда реализуется в полном объеме. Это - долгий путь, но очевидно, что он приводит к цели гораздо быстрее и с меньшими затратами, чем старый традиционный метод «проб и ошибок». Последний требует огромного объема рутинного труда - получения и тестирования сотен и тысяч веществ, где находка оптимального кандидата является в значительной степени вопросом удачи. Напротив, стратегия молекулярного дизайна предполагает глубокое понимание существа задачи, изучение молекулярных механизмов целевой функции вещества, систематическое накопление знаний о связи структуры молекулы с изучаемыми свойствами и проектирование целевого соединения с рациональным учетом всего объема полученной при этом информации и использованием всего доступного химику воображения и интуиции. Понятно, почему в современном мире серьезные успехи в создании практически полезных веществ достигаются главным образом в больших многопрофильных коллективах - крупных промышленных компаниях или специализированных научно-исследовательских институтах. В то же время даже сейчас нередко бывает, что первоначальный импульс к подобному исследованию дает то или иное случайное открытие или неожиданное наблюдение. Тем не менее, стратегия и методы молекулярного дизайна служат мощными инструментами для ускорения и облегчения переработки такого открытия в объект тщательно спланированного, целенаправленного исследования, доводящего случайную удачу до законченного, практически значимого результата.

Размещено на Allbest.ru