Стереоізомерні аміни та аміди ряду норборнену. Реакційна здатність, спектральні параметри, біологічна активність

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Український державний хіміко-технологічний університет

Тарабара

Ігор Миколайович

УДК 547.333+547.541.52

Стереоізомерні аміни та аміди ряду норборнену. Реакційна здатність, спектральні параметри, біологічна активність

02.00.03 - органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Дніпропетровськ 1999

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Дніпропетровського державного університету, Міністерство освіти України.

Науковий керівник: Заслужений діяч науки і техніки України, доктор хімічних наук, професор Кас`ян Лілія Іванівна, Дніпропетровський державний університет, кафедра органічної хімії, професор.

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Просяник Олександр Васильович, Український державний хіміко-технологічний університет, кафедра органічної хімії, професор;

кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник Феденко Володимир Савелійович, науково-дослідний інститут біології Дніпропетровського державного університету, старший науковий співробітник.

Провідна установа: Національний технічний університет України “Київський політехнічний інститут”, кафедра органічної хімії та технології органічних речовин

Захист відбудеться “ 3 ” лютого 2000 р. о 13 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради К 08.078.03 при Українському державному хіміко-технологічному університеті за адресою: 49005, м. Дніпропетровськ, пр. Гагаріна, 8.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Українського державного хіміко-технологічного університету

Автореферат розісланий “ 30 ” грудня 1999 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат хімічних наук Т.В. Хохлова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Широкий розвиток хімії азотвміщуючих каркасних сполук в останні роки обумовлений рядом причин, однією з яких є їх висока і різноманітна біологічна активність. На відміну від сульфонамідів ряду норборнену карбоксаміди, сечовини досліджені в цьому плані недостатньо, проте являються, безумовно, перспективними об'єктами для проведення біологічних досліджень. Наявність жорсткого біциклічного каркасу перетворює їх у зручні моделі для вивчення залежності хімічних і біологічних властивостей від стереохімії молекул.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконано в рамках держбюджетної теми “Епоксидні сполуки. Теоретичне дослідження і розробка методів синтезу практично корисних сполук на їх основі”, затвердженої Головним управлінням науки Міністерства освіти України 20.06.1995 р. (№ держреєстрації 0195 V 019434) та вдруге у 1998 р. (№ держреєстрації 06-84-98 “01. 01-МВ/**-98). Робота виконана за підтримки Міжнародної науково-освітньої програми, грант № PSU 083106 1998 р.

Мета та задачі дослідження. Розробка методів синтезу нових похідних амінів із різноманітним віддаленням аміногрупи від норборненового каркасу (сульфонамідів, карбоксамідів, сечовин та ін.), вивчення їх реакційної здатності та біологічної активності.

Наукова новизна отриманих результатів. Здійснено синтез великої групи раніше не описаних амідних похідних стереоізомерних амінометилнорборненів, досліджено їх реакційну здатність у реакціях алкілування, відновлення, епоксидування; отримано ряд нових алкіламінів із каркасом норборнену, вивчено їх реакційну здатність у реакціях з електрофільними реагентами.

Вперше проведено епоксидування груп стереоізомерних карбоксамідів, алкілсульфонамідів та нових сечовин ряду норборнену. Встановлено, що протікання реакції окислювання не залежить від стереохімії замісника для першої групи сполук і, навпаки, залежить для сполук двох останніх груп, де у випадку ендо-ізомерів у переважній більшості випадків утворюються заміщені азабрендани - продукти внутрішньомолекулярної циклізації. З використанням даних квантово-хімічних розрахунків запропоновано первинну модель для пояснення причин гетероциклізації або її відсутності в реакції епоксидування похідних 5-амінометилнорборнену.

Розроблено метод синтезу алкілзаміщених азабренданів у реакції відновлення епоксидних похідних ендо-карбоксамідів ряду норборнену.

Здійснено синтез ряду нових похідних 5-амінонорборн-2-єну. Вперше встановлено, що його реакція з п-нітрофенілсульфохлоридом перебігає неоднозначно в залежності від умов здійснення процесу і частково завершується утворенням сульфонаміду із структурою 3-азабіцикло[3.2.1]окт-6-єну. Здійснено синтез аміноетилнорборнену та розроблено метод синтезу амінопропілнорборнену, синтезовано великий ряд нових похідних на їх основі.

Уперше досліджено реакції сульфонамідів і амідів ряду норборнену з різноманітним віддаленням замісника від каркасу з пероксикислотами, для всіх випадків доведено утворення тільки епоксидних похідних.

Отримано нові дані про залежність пестицидної активності солей ряду норборнену від стереохімії молекул; встановлено вплив ряду структурних факторів на фармакологічну активність амідів, сульфонамідів і сечовин ряду норборнену.

Практичне значення отриманих результатів. У роботі запропоновано шляхи утилізації багатотонажного відходу коксохімічної та нафтопереробної промисловості циклопентадієну для синтезу великої групи нових біологічно активних сполук ряду норборнену та епоксинорборнану. Для перспективних солей амінів виявлено пестицидну активність. Ряд сполук проявили фармакологічну активність (анальгетичну, протизапальну, транквілізуючу, антигіпоксичну, протисудомну).

Особистий внесок здобувача. Експериментальні дані отримані особисто здобувачем, що брав також участь в обговоренні наукових результатів. У плануванні дослідження й обговоренні результатів брав участь н.с. УДХТУ к.х.н. А.О.Кас`ян. Фармакологічні дослідження проведено на кафедрі фармакології ДМА під керівництвом проф. О.Т.Зленко. Квантово-хімічні та молекулярно-механічні розрахунки виконано доц. ДДУ, к.х.н. С.І.Оковитим.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи представлені на конференціях і конгресах: 2 конгресі “Біль у Європі” ( Іспанія, 1997 р.), 4 міжнародної конференції “Фундаментальні й прикладні аспекти фізичної хімії” (Югославія, 1998 р.), 3 міжнародному конгресі патофізіології (Фінляндія, 1998 р.), 15 міжнародному симпозіумі з медичної хімії (Шотландія, 1998 р.), 8 європейському симпозіумі з нейропсихофармакології (Австрія, 1998 р.), Української конференції з хімії азотвміщуючих структур (Харків, 1997 р.), міжнародної конференції “Активація алканів і хімія каркасних структур” (Київ, 1998 р.), 16 Менделєєвському конгресі загальної та прикладної хімії (С.-Петербург, 1998 р.), 7 конгресі Світової Федерації українських лікувальних товариств (Ужгород, 1998 р.), 18 Українській конференції з органічної хімії (Дніпропетровськ, 1998 р.), 12 міжнародному симпозіумі “Хімія рецепторів у третьому тисячолітті” (Італія, 1999 р.).

Публікації. За результатами досліджень опубліковано вісім статей (чотири у “Журналі органічної хімії”) та тези 18 доповідей за матеріалами міжнародних і національних конференцій.

Структура дисертаційної роботи. Дисертація складається з вступу, чотирьох розділів обговорення результатів наукового експерименту, два з яких містять літературні дані про методи одержання і біологічну активність амідів ряду норборнену та заміщених азабренданів, експериментальної частини, основних висновків, списку використаної літератури та додатків. Робота викладена на 247 сторінках тексту комп`ютерного набору з додатками, включає 16 малюнків, 63 таблиці, 3 додатки, список літератури містить 158 джерел.

ОСНОВНий зміст РОБОТИ

Синтез, спектральні параметри і реакційна здатність ацильних похідних стереоізомерних 5-амінометил-біцикло[2.2.1]гепт-2-єнів

1.1. Аміди, що включають біциклічний фрагмент. Методи синтезу, реакційна здатність та біологічна активність (огляд літератури)

У літературному огляді приведено результати дослідження з синтезу та реакційної здатності деяких груп амідів, узагальнено дані про біологічну активність каркасних карбоксамідів.

1.2. Синтез і спектральні параметри карбоксамідів на основі стереоізомерних 5-амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єнів. Алкілування амідів

Аналіз літературних даних про біологічну активність амідів із каркасними фрагментами свідчить про перспективність досліджень у даному напрямку. Нами здійснено синтез амідів на основі стереоізомерних амінометилнорборненів (1.2а,б); останні отримано в реакції відновлення відповідних нітрилів (1.1а,б) - відомих продуктів конденсації Дільса-Альдера циклопентадієну з акрилонітрилом, для поділу яких на індивідуальні стереоізомери використано тонку ректифікацію.

Для одержання амідів проведено реакції амінів (1.2а,б) з ангідридами або хлорангідридами аліфатичних та ароматичних кислот.

У літературі описано раніше сполуки (1.3а,б) та (1.10а,б), синтез інших похідних здійснено вперше. Структуру отриманих сполук підтверджено даними аналізу ІЧ- та ЯМР-спектрів.

Віднесення отриманих амідів до екзо- та ендо-рядів стереоізомерів виконано за допомогою критеріїв, розроблених раніше для сульфонамідів та сечовин ряду норборнену.

На прикладі одного з амідів (1.6б) показано можливість їх алкілування. Необхідною умовою здійснення процесу є використання міжфазового каталізу в системі рідина/тверда фаза.

1.3. Відновлення стереоізомерних 5-ациламінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єнів алюмогідридом літію

Отримані аміди використано нами для одержання нової групи амінів ряду норборнену (1.12а-1.15а, 1.12б-1.16б). Їх синтез здійснено відновленням стереоізомерніх амідів (1.3, 1.5-1.8) дією алюмогідриду літію в киплячому абсолютному ефірі.

карбоксамід норборненовий каркас синтез



Серед синтезованих амінів раніше було вивчено лише суміш стереоізомерів (1.14а,б). Структуру амінів (1.12-1.16) підтверджено як даними їх ІЧ-спектрів, так і даними спектрів ЯМР 1Н, для яких виявилися придатними встановлені раніше критерії для стереохімічної ідентифікації похідних ряду норборнену.

1.4. Реакції N-(п-нітробензоїл)-ендо-5-амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єну з різноманітними відновниками

На прикладі описаного вище N-(п-нітробензоїл)-ендо-5-амінометил-біцикло[2.2.1]гепт-2-єну (1.10б) вивчено можливість хемоселективної трансформації функціональних груп під дією відновників різної природи - сірки в лужному середовищі, гідразину гідрату у присутності нікелевого каталізатора та алюмогідриду літію. Реакції завершилися утворенням відповідних амінів (1.17, 1.21, 1.24), структуру яких підтверджено як спектральними методами (ІЧ- та ПМР-спектроскопія), так і хімічними - перетворенням їх у відповідні похідні (1. 18-1. 20, 1.22, 1.23).



1.5. Вивчення реакційної здатності N-алкіл(аралкіл)-5-амінометил-біцикло[2.2.1]гепт-2-єнів у реакціях із електрофільними реагентами

Вивчено реакції вторинних амінів (1.12-1.16) із рядом електрофільних реагентів різноманітної природи. На основі аміну (1.14б) в м'яких умовах отримано ряд похідних (1.25-1.30). При дії на аміни (1.12-1.16) хлорангідриду п-нітробензолсульфонової кислоти в двофазній системі (вода-ефір) в присутності водного розчину гідроксиду натрію здійснено синтез відповідних сульфонамідів (1.31а-1.33а, 1.31б-1.35б). Для підтвердження структури сполук використано ІЧ-спектри, спектри ЯМР 1Н і 13С, а також двомірні спектри COSY і NOEZY пари стереоізомерів (1.31а,б).



Спостереження за реакціями вторинних амінів (1.12-1.16) показало їх більш швидке й активне протікання в порівнянні з аналогічними реакціями первинних амінів (1.2а,б). Підвищення реакційної здатності добре узгоджується з результатами теоретичного розрахунку (АМ1) основності вторинних амінів, оціненої як різниці теплот утворення протонованих та непротонованих по атому азоту форм амінів.

1.6. Епоксидування карбоксамідів, похідних стереоізомерних 5-амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єнів

В останні роки було виявлено, що епоксидування групи арилсульфонамідних та двох арилкарбамоїльних похідних ендо-аміну (1.2б) супроводжується процесом гетероциклізації з утворенням заміщених азабренданів. Завданням цього розділу є вивчення епоксидування екзо- та ендо-амідів, описаних у розділі 1.2. Як окисники використано різноманітні пероксикислоти. Виявилося, що незалежно від орієнтації замісника єдиними продуктами реакцій явилися епоксиди (1.36а, 1.39а, 1.40а, 1.43а, 1.36б-1.43б).



Присутність епоксидного циклу строго доведено за допомогою ІЧ-спектрів сполук (1.36-1.43) по наявності поглинання в області 845-855 см-1. Найбільш характерними в ПМР спектрах є сигнали протонів епоксидного циклу в області 3.10-3.40 м.д. Ключовим моментом спектрів ЯМР 13С явилися сигнали епоксидних атомів вуглецю в області 49-50 м.д.

Синтетичні підходи до азабренданів

Методи одержання заміщених 4-азатрицикло[4.2.1.03,7]нонанів (огляд літератури)

В огляді літератури наведено дані щодо основних методів синтезу заміщених азабренданів на основі похідних норборнену.

2.2. Епоксидування стереоізомерних алкіл-(бензил-, циклогексил)-сульфонамідів ряду норборнену

Епоксидування арилсульфонамідів ряду норборнену вивчалося раніше, його протікання залежить від орієнтації замісника в каркасі та супроводжується гетероциклізацією для сполук ендо-ряду. Метою цього дослідження є вивчення епоксидування сульфонамідів, що містять біля атома азоту замісники інших типів. В якості об'єктів епоксидування використано описані раніше сульфонаміди (2.2а,б-2.5а,б), а також нові сполуки (2.1а,б).



Епоксидування екзо-ізомерів (2.1а, 2.2а, 2.4а, 2.5а) завершилося утворенням відповідних епоксидів (2.6-2.9). Для доказу структури останніх використано ІЧ-спектри та спектри ЯМР 1Н і 13С, двомірний спектр (COSY) сполуки (2.9).

Для продуктів епоксидування сульфонамідів (2.1б-2.3б, 2.5б) визначено структуру азабренданів (2.10-2.13). Винятком став сульфонамід (2.4б), окислювання якого завершилося утворенням епоксиду (2.14). Структуру останнього строго доведено спектральними методами та даними рентгеноструктурного аналізу (мал.1).

Мал. 1. Молекулярна структура сульфонаміду (2.14)

Найбільш переконливі докази структури азабренданів (2.10-2.13) отримано при аналізі їх спектрів ЯМР 1Н і 13С. Ключовими моментами протонних спектрів є однопротонні сигнали - синглет протона Н2 (3.5-3.7 м.д.) та дублет протона Н3 (3.2-3. 6 м.д).

Синтез та епоксидування нових сечовин з каркасними фрагментами

У 1996 р. описано утворення азабренданових систем на основі двох арилсечовин ендо-ряду в реакції останніх із пероксикислотами. У зв'язку з цим у роботі докладно досліджено згадані реакції великої групи стереоізомерних сечовин, що включають різноманітні за електронними та стеричними властивостями замісники. Синтез нових сечовин (2.15-2.17), як і раніше описаних, здійснено при дії на аміни (1.2а,б) відповідних ізоціанатів у бензольному розчині.

Використання даних ІЧ- та ЯМР-спектроскопії дозволило встановити утворення епоксидів (2.22-2.28) при окислюванні екзо-сечовин (2.15а-2.21а) та заміщених азабренданів (2.29-2.35) - при окислюванні сечовин ендо-ряду. Закономірність зберігається навіть у випадку ендо-стереоізомерних сечовин із неароматичними (2.18б, 2.19б) та об'ємними фрагментами (2.20б, 2.21б) при атомі азоту.

2.4. Одержання N-алкіл(аралкіл)азабренданів відновленням епоксиамідів ряду норборнену

Новий метод синтезу заміщених азабренданів розроблено з використанням епоксиамідів (1.36б-1.42б). Для цього здійснено їх відновлення алюмогідридом літію в абсолютному ефірі. Паралельно проведено відновлення двох екзо-ізомерних епоксидів (1.36а, 1.39а).

Спектральний аналіз продуктів відновлення підтвердив одержання епоксиамінів (2.36, 2.37) із епоксидів (1.36а, 1.39а) і алкіл(аралкіл)-заміщених азабренданів (2.38-2.44) із эпоксиамідів (1.36б-1.42б).

2.5. Теоретичні аспекти вивчення утворення заміщених 4-азатрицик-ло[4.2.1.0.3,7]нонанів (азабренданів)

Проведені дослідження показали, що похідні ендо-аміну (1.2б) в реакції з пероксикислотами поводяться по-різному - утворюють епоксиди або заміщені азабрендани. Для вивчення факторів, що впливають на гетероциклізацію, проведено аналіз ряду розрахункових параметрів у молекулах епоксидів, що є кінцевими продуктами (2.14, 1.36б, 1.37б, 1.39б) або інтермедіатами (2.45-2.48) у реакції епоксидування заміщених норборненів. Відповідно до першого з двох використаних підходів здатність до гетероциклізації було оцінено на підставі розрахованих значень спорідненості до протона атомів азоту та кисню.



Розрахунок, проведений за методом АМ1, показав, що саме здатність атома кисню до протонування, що істотною мірою відповідає за реакційну здатність епоксинорборнанів, виявила відповідність до експериментальних даних. Винятком став лише епоксид (2.14). Відповідно до другого підходу досліджено локалізацію граничних молекулярних орбіталей у досліджуваних нейтральних та протонованих по атому азоту (модель А) та кисню (модель Б) молекулах, при цьому вважалось, що гетероциклізація найбільш ймовірна за умов локалізації ВЗМО на атомі азоту амідного фрагмента, а НСМО - на вуглецевих атомах оксиранового циклу.

Найбільш вдалою при цьому виявилася модель Б, що описує, власне, реакцію розкриття протонованого епоксидного циклу. Аналіз локалізації НСМО показав, що саме в молекулах сполук, що циклізуються, НСМО максимально локалізована на атомах С3 каркасу, по котрим і здійснюється внутрішньомолекулярна атака замісника.

При цьому внесок у НСМО орбіталі атома С3 (від 25.5% до 33.6%), а також експериментально виявлена можливість гетероциклізації зростають у такому ряді: 1.37б2.462.141.39б1.36б2.452.472.48.

3. Похідні амінів ряду норборнену з різноманітним від-даленням заміщеної аміногрупи від вуглецевого каркасу

Метою викладеного у цьому розділі дослідження є синтез та вивчення реакційної здатності амінів (3.1-3.3) із різноманітним віддаленням аміногруппи від біциклічного каркасу.

Синтез та перетворення ендо-5-амінобіцикло[2.2.1]гепт-2-єну

Амін (3.1) та його похідні до теперішнього часу вивчено недостатньо, проте відомі аміди на його основі з властивостями гербіцидів. Амін (3.1) отримано за наведеною нижче схемою й охарактеризовано рядом похідних (3.5-3.9), структуру останніх підтверджено комплексом спектральних методів.

Віднесення сигналів у спектрах ПМР виконано за допомогою двомірного спектра COSY сечовини (3.7), вивчено також її мас-спектральний розпад.

3.2. Перегрупування в реакції арилсульфонілювання ендо-5-аміно-біцикло[2.2.1]гепт-2-єну

При вивченні реакції аміну (3.1) з п-нітрофенілсульфонілхлоридом було зроблено висновки про різноманітне її протікання в залежності від умов процесу й утворення поряд із “нормальним” продуктом продукту перегрупування (3.10).

На підставі даних ІЧ-, ЯМР- і мас-спектрів для сполуки (3.10) запропоновано структуру похідного 3-азабіцикло[3.2.1]окт-6-єну, на користь якої найбільш красномовно свідчать спектри ЯМР, що відображають високу симетрію молекули. Пасивність сульфонаміду (3.5) в умовах, що призводять до перегрупування, дозволила припускати протікання перегрупування на стадії аміну (3.1А). Проведені методом ММХ розрахунки підтвердили високу термо-динамічну стійкість перегрупованого аміну (3.1А) у порівнянні зі сполукою (3.1).

3.3. Синтез ендо-5-(2`-аміноетил)біцикло[2.2.1]гепт-2-єну і продуктів його взаємодії з електрофільними реагентами

Амін (3.2) отримано на основі продукту дієнового синтезу циклопентадієну з акролеїном за відомою методикою.

На основі аміну (3.2) у реакціях із електрофільними реагентами різноманітної природи синтезовано ряд нових похідних (3.13-3.21), структуру яких підтверджено спектральними методами.



3.4. Синтез 5-(3`-амінопропіл)біцикло[2.2.1]гепт-2-єну і його похідних

Для синтезу нового аміну (3.3) використано один із варіантів реакції Кневенагеля, що включає кип'ятіння реагентів у піридині з додаванням каталітичної кількості піперидину. Після відновлення проміжного нітрилу (3.22) алюмогідридом літію амін (3.3) виділено перегонкою та охарактеризовано рядом похідних (3.23-3.28). Структуру останніх підтверджено спектральними методами.



3.6. Епоксидування амідів ряду норборнену з різноманітною локалізацією аміногрупи по відношенню до вуглецевого каркасу

Одержання похідних амінів із різноманітним віддаленням замісника від подвійного зв'язку дозволило продовжити вивчення можливості їхньої гетеро-циклізації у реакціях із пероксикислотами. Реакції ряду сполук (3.5, 3.6, 3.13, 3.15, 3.23) призвели в усіх випадках до утворення епоксидних сполук (3.29-3.33).

В жодній з реакцій не було виявлено гетероциклізації, яка, певне, характерна тільки для похідних аміну (1.2б).

Об'єктами вивчення біологічної активності в даній роботі були аміни, карбоксаміди, сульфонаміди і сечовини. Представники першої групи (та їх солі) досліджені як потенційні пестициди, представники інших груп - як потенційні фармакопрепарати.

Пестицидна активність похідних каркасних амінів

Як потенційні пестициди вивчено аміни (1.2а,б), їх солі з -хлоретилфосфоновою кислотою (етрелом) (4.1а,б), мефенаміновою кислотою (4.2а,б) та норборненкарбоновою кислотою (4.3).

У процесі досліджень вивчено такі види активності: фунгіцидна, фунгістатична,бактерицидна, рістрегулююча. Знайдено перспективні об'єкти:

- препарати для боротьби з хворобами рослин - солі (4.1а,б);

- фунгіцид для профілактики хвороб рослин - сіль (4.1а);

- препарат для боротьби з бактеріозами овочів - сіль (4.1а);

- ретарданти (4.1а, 4.1б);

- стимулятори росту коренів (1.2б, 4.3), стимулятор росту надземної частини рослин (1.2а), стимулятори схожості насіння (1.2а,б, 4.1а,б).

З групи сполук виділені препарати комбінованої дії - фунгіциди, ретарданти (4.1а,б), фунгіцид, бактерицид (4.1а), фунгіцид, стимулятор схожості насіння (4.1а). Отримано дані про суттєвий вплив стереохімічних особливостей амінів на силу біологічної активності.

4.2. Фармакологічна активність сульфонамідів, карбоксамідів і сечовин ряду норборнену

Як об'єкти для вивчення фармакологічної (анальгетичної, протисудомної, антигіпоксичної, транквілізуючої) активності обрані три групи сполук. У першу ввійшли карбоксаміди, сульфонаміди та сечовини ряду норборнену. Для порівняння використано обидві стереоізомерні форми раніше вивчених сульфонамідів (4.4а,б), що проявили найвищу активність. Введення епоксидного циклу в молекули амідів (1.10а,б) призвело до зниження усіх видів активності. В усіх парах стереоізомерних сполук екзо-ізомери відрізняються як правило менш вираженою анальгетичною та більш сильною протисудомною активністю. Порівняння дії сульфонаміду (4.4б) та його алкілованого аналога (1.33б) показало появу просудомної активності замість значної протисудомної дії.

Аналіз активності сполук другої групи (2.4а, 2.5а, 4.4а-4.7а) дозволив зробити важливий висновок про підвищення активності п-нітро- і п-хлорфенілсульфонамідів (4.4а, 4.5а) у порівнянні з незаміщеним аналогом (2.4а), значне її зниження (та зникнення деяких видів) при введенні бензильного, циклогексильного й, особливо, фосфонільного замісників. Остання сполука (4.7а) виявляє лише помірну транквілізуючу активність.

З іншого боку, тільки бензилсульфонамід (2.5а) проявив протизапальну активність.

При дослідженні сполук третьої групи показана роль віддалення п-нітрофенілсульфонільної групи від біциклічного каркасу на ступінь і характер нейротропної дії препаратів (сполуки 3.5, 3.10, 3.13, 4.4б, 4.8). Відомі аміди 4.4б та 4.8 використано для порівняння. Сполука (4.4б) виявилася найбільш перспективною в ряду нітросульфонамідів, проявивши найвищу анальгетичну та протисудомну активність. Сполука (3.13) виявила помірну активність в усіх видах нейротропної дії.

Активність сполук (3.5, 3.10) має ряд загальних рис - відсутність проти-судомної дії та переважаюча транквілізуюча активність (129.8 і 223. 3%).

ВИСНОВКИ

Здійснено синтез і вивчено реакційну здатність (алкілування, відновлення, епоксидування) нових амідів на основі стереохімічно однорідних 5-амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єнів. Розроблено метод синтезу нової групи алкіламінів ряду норборнену, вивчено реакційну здатність останніх у реакціях із електрофільними реагентами.

2. Виявлено різноманітне протікання реакцій різних похідних 5-амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єнів із пероксикислотами. Аміди цього ряду, як екзо-, так і ендо-конфігурації, перетворюються в епоксидні похідні; трансформація алкілсульфонамідів і сечовин залежить від орієнтації замісника в каркасному фрагменті: екзо-ізомери утворюють епоксиди, у випадку ендо-стереоізомерів отримано заміщені азабрендани (екзо-2-гідрокси-4-азатрицикло[4.2.1.03,7]нонани). Розроблено метод синтезу алкілзаміщених азабренданів відновленням епоксидих похідних ендо-карбоксамідів алюмогідридом літію.

3. Запропоновано первинні квантово-хімічні моделі, що дозволяють оцінити можливість гетероциклізації похідних ендо-5-амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єну в реакціях із пероксикислотами.

4. Здійснено синтез 5-амінобіцикло[2.2.1]гепт-2-єну, 5-(2`-аміно-етил) біцикло[2.2.1]гепт-2-єну та розроблено метод синтезу 5-(3`-амінопро-піл) біцикло [2.2.1]гепт-2-єну, на основі яких отримано велику групу нових похідних, вивчено їх спектральні параметри.

5. Виявлено незвичне перегрупування в реакції 5-амінобіцикло[2.2.1]гепт-2-єну з п-нітрофенілсульфонілхлоридом, що призводить до появи нової гетеросистеми 3-азабіцикло[3.2.1]окт-6-єну. За допомогою даних теоретичних розрахунків вивчено протікання цього процесу.

6. У результаті вивчення епоксидування сульфонамідів та карбоксамідів ряду норборнену з різноманітним віддаленням замісника від каркасу встановлено, що реакції даних груп сполук з пероксикислотами перебігають з утворенням епоксидів як єдиних продуктів окиснення.

Для групи солей стереоізомерних 5-амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єнів виявлена пестицидна (фунгіцидна, фунгістатична, бактерицидна, рістрегулююча) активність, встановлено залежність характеру та сили останньої від стереохімічних особливостей амінів.

При проведенні фармакологічних досліджень групи нових сполук (сульфонамідів, карбоксамідів, сечовин) встановлено вплив ряду структурних факторів (характеру замісника в каркасі, його віддаленості, орієнтації та ін.) на вид та силу нейротропної дії препаратів.

Основний зміст дисертації викладено у таких публікаціях

1. Касьян Л.И., Тарабара И.Н., Савельева О.А., Касьян А.О. Синтез N-бензил-экзо-2-гидрокси-4-азатрицикло[4.2.1.03,7]нонана // Журн. орг. химии. - 1997. - Т. 33, вып. 9. - С. 1429-1430.

2. Касьян Л.И., Тарабара И.Н. Спектры ЯМР 1Н в ряду амидов с норборненовым фрагментом. // Придніпровський науковий вісник. - 1997. -N2(13). - С.39-44.

3. Касьян Л.И., Красновская О.Ю., Тарабара И.Н., Касьян А.О. Межфазный катализ в реакциях азотсодержащих замещенных норборненов // Журн. орг. химии. - 1998. - Т. 34, вып. 6. - С. 944-946.

4. Касьян Л.И., Тарабара И.Н., Кравченко Г.Г., Касьян А.О. Синтез, структура и спектры ПМР стереоизомерных N-бензил-N-п-нитрофенилсульфонил-5-аминометилбицикло[2.2.1]гепт-2-енов // Вестник ДГУ, сер. хим. - 1998. - Вып. 2. - С. 126-131.

5. Касьян А.О., Тарабара И.Н., Зленко Е.Т., Оковитый С.И., КасьянЛ.И. Стереоизомерные N-алкил(аралкил)-5-аминометилбицикло[2.2.1]гепт-2-ены. Синтез, спектры ЯМР 1Н и реакции с электрофильными реагентами // Журн. орг. химии. - 1999. - Т. 35, вып. 7. - С. 1042-1055.

6. Касьян А.О., Тарабара И.Н., Касьян Л.И. Перегруппировка в реакции арилсульфонилирования эндо-5-аминобицикло[2.2.1]гепт-2-ена // Журн. орг. химии. - 1999. - Т. 35, вып.4. - С. 647-648.

7. Зленко О.Т., Мамчур В.І., Касьян Л.І., Опришко В.І., Касьян А.О., Демченко О.М., Тарабара І.М. Про взаємовідносини між анальгезуючою і протисудомною активністю в дії лікарських препаратів // Фізиологічний журнал. - 1998. - Т. 44, N 3. - С. 31-32.

8. Kasyan L.I., Tarabara I.N., Krishchik O.V., Kasyan A.O. The study of 1H NMR spectra in the row of amides with norbornene fragment, which possess biological activity // Spectroscopy of Biological Molecules: Modern Trends. P.Carmona, R.Navarro and A.Hernanz (eds). Annex. Madrid. - 1997.- P. 121-122.

9. Касьян Л.І., Тарабара І.М., Оковитий С.І., Савельєва О.О. Азабрендани на основі амідів норборнену // Тез. доп. Української конференції з химії азот-вміщуючих сполук. Харків, Україна. - 1997. - С. 36.

10. Zlenko H., Kasyan L., Mamchur V., Demchenko H., Kasyan A., Krasnovski O., Tarabara I., Budchenko S. The comparison of the analgetic and anticonvulsive activity in the nitrosubstitutive of sulfonamides derivatives line // Abstr. of II Congress of European Federation of IASP Chapters "Pain in Europe". Barcelona, Spain. - 1997.- P. 262-263.

11. Kasyan A.O., Zlenko H.T., Tarabara I.N., Kasyan L.I. The Investigation of Connection of the Biological Activity and Structure in the Row of Amines Derivatives with Carcass Fragments // Тез. доп. Міжнародної конференції Активація алканів та хімія каркасних сполук (CAYE'98). Київ, Україна. - 1998. - С. B-6.

12. Kasyan L.I., Tarabara I.N., Kasyan A.O. The Pathways of Synthesis and Structure of a New Group of the N-Sulfonyl Derivatives of N-Alkyl(Aralkyl)-5-Aminomethylbicyclo[2.2.1]hept-2-enes // Там же. - С. B-5.

13. Kasyan L.I., Zlenko H.T., Kasyan A.O., Tarabara I.N., Krishchik O.V. Synthetic approaches to biologically active amides with skeleton fragments // XVI Mendeleev Congress of General and Applied Chemistry. St.-Petersberg, Russia. - 1998. - Vol. 4. - P. 53-54.

14. Kasyan L.I., Okovity S.I., Tarabara I.N., Podolyan E.A. Theoretical and spectral investigation in the series of derivatives of norbornene series amines // 4th International Conference on Fundamental and Applied Aspects of Physical Chemistry. - Belgrad, Yugoslavia. - 1998. - P. 151-152.

15. Zlenko H., Skotchko-Volkova T., Mamchur V., Demchenko H., Kasyan L., Tarabara I. The pathophisiological aspects of hypoxial stress and its correction // III International Congress of Pathophysiology. Lahti, Finland. - 1998. - P. 27.

16. Zlenko H.T., Kasyan L.I., Mamchur V.I., Kasyan A.O., Tarabara I.N.,Budchenko S.I. The Analgesic Activity of Arylsulfon- and Arylcarboxamides with bicyclic Carcasses // 8th Central European Neuropsychopharmacological Sympоsium. Vienna, Austria.- P. 307-308.

17. Kasyan L.I., Zlenko H.T., Kasyan A.O., Tarabara I.N. Biologically active compounds with norbornene carcass // XVth EFMC International Symposium on Medicinal Chemistry. Edinburg, Scottland. - 1998. - P. 204.

18. Касьян А.О., Оковитий С.I., Виниченко I.Г., Тарабара I.М., Подолян Є.О. Амiни з бiциклiчним каркасом, їх похiднi. Будова, основнiсть, спектральнi параметри // XVIII Українська конференцiя з органiчної хiмiї. Днiпропетровськ, Україна. - 1998. - С. 251.

19. L.I.Kasyan, H.T.Zlenko, A.O.Kasyan, I.N.Tarabara. The role of space isomerism in a series of substituted norbornenes in manifestation of neurotropic action of preparates // Abstr. of papers of 12th Camerino-Noordwijkerhout Symposium "Receptor Chemistry towards the third millennium ". Camerino, Italy. - 1999. - P 67.

АНОТАЦІЯ

Тарабара І.М. Стереоізомерні аміни та аміди ряду норборнену. Реакційна здатність, спектральні параметри, біологічна активність. - Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Український державний хіміко-технологічний університет, Дніпропетровськ, 1999 р.

Здійснено синтез нової групи амідних похідних стереоізомерних 5-амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єнів, вивчено їх реакційну здатність у реакціях алкілування, відновлення, епоксидування. Розроблено метод синтезу нових алкіламінів ряду норборнену. Досліджено епоксидування груп стереоізомерних амідів, алкілсульфонамідів і сечовин ряду норборнену, для ендо-стереоізомерів двох останніх груп визначено в переважній більшості випадків структуру продуктів внутрішньомолекулярної циклізації - заміщених азабренданів. Розроблено метод синтезу алкілзаміщених азабренданів. Здійснено синтез амінонорборнену, аміноетилнорборнену і розроблено метод синтезу амінопропілнорборнену, на їх основі отримано великий ряд нових похідних (амідів, сульфонамідів, сечовин та ін.), вивчено епоксидування останніх. Виявлено й обговорено незвичне перегрупування в реакції амінонорборнену з п-нітрофенілсульфонілхлоридом, що призводить до утворення гетеросистеми ряду 3-азабіцикло[3.2.1]окт-6-єну. При дослідженні пестицидної активності групи солей амінів ряду норборнену та фармакологічної активність групи нових амідів, сульфонамідів і сечовин виявлено вплив різноманітних чинників (тип замісника, його орієнтація й ін.) на характер і силу активності.

Ключові слова: аміни ряду норборнену, аміди, сульфонаміди, сечовини, епоксидування, азабрендани, гетероциклізація, біологічна активність.

summary

Tarabara I.N. Stereoisomeric amines and amides of norbornene row. Reactionary ability, spectral parameters and biological activity. - Manuscript.

Thesis for a candidate`s degree of chemical sciences on specialty 02.00.03 - organic chemistry. - Ukrainian State Chemical Technology University, Dnepropetrovsk, 1999.

The synthesis of new amide derivatives group of stereoisomeric 5-aminomethylbicyclo[2.2.1]hept-2-enes has been realized, their reactionary ability in reactions alkilation, redaction and epoxidation has been investigated. The dependence of the course of a epoxidation reaction of the stereoisomeric amides, alkylsulfonamides and ureas based on exo-(and endo-)5-aminomethylbicyclo[2.2.1]hept-2-enes on the substituents orientation has been established. The method of alkyl substituted azabrendanes synthesis has been developed. The synthesis of aminonorbornene and aminoethylnorbornene has been realized, and the method of aminopropylnorbornene synthesis has been developed; on their basis the extensive series of a new derivatives (amides, sulfonamides, ureas etc.) have been obtained, epoxidation of lasts was investigated. It was demonstrated the influence of the various factors (type of the substituent, it orientation etc.) on a character and force of pesticide activity of amines salts and pharmacological activity of new amides, sulfonamides and ureas of the norbornene series.

Key words: amines of norbornene series, amides, sulfonamides, ureas, epoxidation, azabrendanes, heterocyclization, biological activity.

аннотациЯ

Тарабара И.Н. Стереоизомерные амины и амиды ряда норборнена. Реакционная способность, спектральные параметры, биологическая активность. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. Украинский государственный химико-технологический университет, Днепропетровск, 1999.

Осуществлен синтез новой группы карбоксамидных производных на основе стереоизомерных 5-аминометилбицикло[2.2.1]гепт-2-енов, изучена их реакционная способность в реакциях алкилирования, восстановления. Разработан метод синтеза новых стереоизомерных N-алкил(аралкил)-5-аминометилбицик-ло[2.2.1]гепт-2-енов, реакционная способность последних оценена как с помощью данных теоретических расчетов, так и химическим путем в реакциях с электрофильными реагентами различной природы. Изучено спектральное поведение новых аминов и производных на их основе, определены критерии для стереохимической идентификации последних. Исследовано эпоксидирование групп стереоизомерных карбоксамидов, алкилсульфонамидов и новых мочевин ряда норборнена. На основании данных спектральных методов (ИК- и ЯМР 1Н и 13С спектроскопия) установлено, что для соединений первой группы независимо от ориентации заместителя и типа эпоксидирующего агента единственными продуктами реакции являются соответствующие эпоксидные производные. Для эндо-стереоизомеров двух последних групп определена в подавляющем большинстве случаев структура продуктов внутримолекулярной циклизации - замещенных экзо-2-гидрокси-4-азатрицикло[4.2.1.03,7]нонанов (азабренданов).

Экзо-стереоизомеры трансформируются в тривиальные эпоксиды. С помощью данных теоретических расчетов оценены возможные причины гетероциклизации или ее отсутствия в ряду изученных соединений.

На основе эпоксидных производных N-(ацил)-эндо-5-аминометилбицикло[2.2.1]гепт-2-енов разработан метод синтеза новой группы алкил-(аралкил)замещенных азабренданов.

Осуществлен синтез 5-аминобицикло[2.2.1]гепт-2-ена, 5-(2`-аминоэтил) бицикло[2.2.1]гепт-2-ена и разработан метод синтеза 5-(3`-аминопропил) бицикло[2.2.1]гепт-2-ена, на их основе в реакциях с электрофильными реагентами различной природы (арилсульфонилхлоридами, арилкарбонилхлоридами, изоцианатами, изотиоцианатами и др.) получена обширная группа новых производных (амидов, сульфонамидов, мочевин и др.), изучено спектральное поведение последних. С целью получения новых данных о протекании процессов окисления в ряду различных производных ряда норборнена проведено эпоксидирование группы полученных сульфонамидов и карбоксамидов с различным удалением заместителя от норборненового каркаса.

Для всех случаев с помощью спектральных данных доказано образование только эпоксидных производных. Обнаружена и обсуждена необычная перегруппировка в реакции 5-аминобицикло[2.2.1]гепт-2-ена с п-нитрофенилсульфонилхлоридом, приводящая к образованию гетероциклической системы ряда 3-азабицикло[3.2.1]окт-6-ена.

Определены экспериментальные условия, влияющие на степень протекания данного процесса.

Исследована пестицидная (фунгицидная, фунгистатическая, рострегулирующая, бактерицидная) активность группы солей стереоизомерных 5-аминометилбицикло[2.2.1]гепт-2-енов, получены важные выводы о влиянии структурных особенностей молекул, в частности, стереохимии заместителя у бициклического каркаса, на силу и характер активности.

При изучении фармакологической (анальгетической, противосудорожной, транквилизирующей, противовоспалительной, антигипоксической) активности ряда соединений (амидов, сульфонамидов, мочевин) обнаружено влияние различных факторов (тип заместителя, его ориентация, удаленность от бициклического каркаса и др.) на характер нейротропного действия препаратов.

Ключевые слова: амины ряда норборнена, амиды, сульфонамиды, мочевины, эпоксидирование, азабренданы, гетероциклизация, биологическая активность.

Размещено на Allbest.ur

...