Кількісний аналіз асиметрії та хiральності молекул для вирішення задач "структура - властивостi органiчних сполук"

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦIОНАЛЬНА АКАДЕМIЯ НАУК України

Фізико-хімічний інститут ім. О. В. Богатського

Автореферат

дисертацiї на здобуття наукового ступеня кандидата хiмiчних наук

Кількісний аналіз асиметрії та хiральності молекул для вирішення задач "структура - властивостi органiчних сполук"

02.00.03 - органiчна хiмiя

Аліханіді Сократіс Едуардович

Одеса - 2000

Дисертацiєю є рукопис.

Робота виконана на кафедрi органiчної хiмiї Одеського нацiонального

університету ім. І. І. Мечникова МОiН України та

у вiддiлi термодинамiки i теоретичної хiмiї Фізико-

хімічного інституту ім. О. В. Богатського НАН України.

Науковий керiвник:

кандидат хiмiчних наук, старший науковий спiвробiтник

Кузьмiн Вiктор Євгенович

Одеськiй нацiональний університет ім. І. І. Мечникова

МОiН України, кафедра органiчної хiмiї, доцент.

Офiцiйнi опоненти:

доктор хiмiчних наук, старший науковий спiвробiтник

Шишкiн Олег Валерiйович, Науково-дослiдницьке вiддiлення лужногалоїдних кристалiв Науково-технологiчного концерну

"Iнститут монокристалiв" НАН України, директор;

кандидат хiмiчних наук, доцент

Стельмах Iгор Борисович, Державне хiмiко-

фармацевтичне пiдприємство "IнтерХiм-1" НАН України, директор.

Провiдна установа:

Київський нацiональний унiверситет iм. Тараса Шевченка МОiН України, кафедра органiчної хiмiї.

Захист вiдбудется 18 сiчня 2001 р. о 13 на засiданнi спецiалiзованої вченої ради Д 41.219.02 при Фізико-хімічному інститутi ім. О. В. Богатського НАН України за адресою: 65080, м. Одеса, Люстдорфська дорога, 86.

З дисертацiєю можна ознайомитись у бiблiотецi Фізико-хімічного інституту ім. О. В. Богатського НАН України за його адресою.

Автореферат розiсланий 16 грудня 2000р.

Вчений секретар спецiалiзованої вченої ради, кандидат хiмiчних наук, старший науковий спiвробiтник Литвинова Л. О.

Анотацiя

мезофаза хіральний молекула

Алiханiдi С. Е. Кількісний аналіз асиметрії та хiральності молекул для вирішення задач "структура - властивостi органiчних сполук". - Рукопис.

Дисертацiя на здобуття наукового ступеня кандидата хiмiчних наук за спецiальнiстю 02.00.03 - органiчна хiмiя. - Фізико-хімічний інститут ім. О. В. Богатського НАН України, Одеса, 2000.

Дисертацiю присвячено розвитку теоретичних методів кількісної оцінки параметрів асиметрiї і хiральностi молекул та аналізу ефективності використання цих параметрів для дослідження зв'язку між структурою і властивостями органічних сполук. В дисертацiї проведено модифікацію і оптимiзацiю методу Folding-Unfolding, розроблено метод функції асиметрiї, реалiзовано модель Китайгородського та Гiлата. Встановлено, що комплекс цих пiдходiв надає можливiсть вирiшувати наступні типи задач "структура-властивостi": опис спiрального упорядкування нематичної мезофази за допомогою хiральних домішок, стереодизайн найбільш хiральних макроциклiв, аналіз стереоселективностi асиметричних реакцій, опис біологічної активності. На основi аналiзу поведiнки розроблених пiдходiв, запропоновано концепцiю трансляцiї двовимiрної хiральности в тривимірну, і на її основі продемонстрована можливість асиметричного синтезу з використанням орієнтованих шарів Ленгмюра. Результати працi знайшли впровадження при дизайнi нових хiральних легуючих домішок, якi спроможнi бiльш ефективно закручувати нематичну мезофазу.

Ключовi слова: асиметрiя, хiральнiсть, зв'язок "структура-властивостi", асиметричний синтез, спiральне упорядкування мезофази.

Аннотация

Алиханиди С. Э. Количественный анализ асимметрии и хиральности молекул для решения задач "структура - свойства органических соединений". - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Физико-химический институт им. А. В. Богатского НАН Украины, Одесса, 2000.

Диссертация посвящена развитию теоретических методов количественной оценки параметров асимметрии и хиральности молекул, а также анализу эффективности использования этих параметров для исследования связи между структурой и свойствами органических соединений. В работе модифицирован и оптимизирован метод Folding-Unfolding, разработан метод функции асимметрии (развитие подхода функции диссимметрии), реализована модель Китайгородского и Гилата. Установлено, что комплекс этих подходов предоставляет возможность решать следующие типы задач "структура-свойства": описание спирального упорядочения нематической мезофазы с помощью хиральных добавок, стереодизайн наиболее хиральных макроциклов, анализ стереоселективности асимметрических реакций, описание биологической активности. На основе анализа поведения разработанных подходов, предложена концепция трансляции двухмерной хиральности в трехмерную и на ее основе продемонстрирована возможность асимметричного синтеза с использованием ориентированных слоев Ленгмюра. Результаты работы нашли применение при дизайне новых хиральных легирующих добавок, закручивающих нематическую мезофазу более эффективно.

Ключевые слова: асимметрия, хиральность, связь "структура-свойства", асимметричный синтез, спиральное упорядочение мезофазы.

Summary

Alikhanidi S. E. Quantitative analysis of asymmetry and chirality of molecules for solving of "structure - properties of organic compounds" tasks. - Manuscript.

Ph. D. thesis by speciality 02.00.03 - organic chemistry. - A. V. Bogatsky Physico-chemical Institute of the National Academy of Sciences of Ukraine, Odessa, 2000.

The dissertation is devoted to the development of theoretical methods for quantitative evaluation of asymmetry and chirality parameters of molecules and to the efficiency analysis of whose use for study of relationships between structure and properties of organic molecules. Efficiency of the known Folding-UnFolding (FUF) method was increased essentially (up to 105 times) by applying of special optimization procedures, including combinatorial ones. It allowed to calculate asymmetry of large molecular structures up to hundreds of atoms in a reasonable time. The modification and optimization of Dissymmetry Function (DF) method were developed out that offers to use DF on any types of molecular structures including objects with ambiguously determined main inertia axes. On the base of DF the Asymmetry Function (AF) method was made allowing to evaluate asymmetry correctly of various structures regarding any symmetry elements of point symmetry group. The productivity of AF is considerably higher than FUF, however latter permits to generate the nearest symmetric analog to studying structure. The novel Enantiomer Dissimilarity Factor (EDF) method was suggested. It can quantitatively evaluate chirality of any molecular structures fast and correctly. For more correct description of asymmetry and chirality of compounds the Edge model of molecular structures was proposed. In many cases the such presentation of molecules offers to get lesser (more optimal) asymmetry and chirality values. The systematic alteration of structure of molecular objects (variation of bond lengths and atomic masses in model tetrahedrons, torsion angels in neopentane and 1S,2R-1,2-diflouro-1,2-dichloroethane) displays the regular change of asymmetry and chirality parameters in a way of intuitional idea based on classic stereochemistry and group theory principles. The fundamental property of asymmetric object (including molecules) was found - asymmetry values regarding different symmetry operation Cn and Sn are closely intercoupled. Also it was found that quantitative chirality evaluation of an object is determined by minimal asymmetry value regarding some of improper axis and usually regarding S1 (mirror plane). The new concept for translation of 2D chirality into 3D chirality was proposed; the way for asymmetric synthesis by use of oriented Langmuir monomolecular layers was shown. Several QSPR tasks were solved. The helical twisting power in induced cholesteric mesophase of chiral dopants being derivatives of 1,1'-binaphtalene, helicenes, and (-)-menthone can be estimated by calculation of their EDF chirality parameter. The prediction of helical twisting power of some p-derivatives of E-3R,6R-benzyliden-6-isopropyl-3-methylcyclohexanone was also made. The stereodesign of p-halogen derivatives of calix[4]arene with the most chiral cavity for creation of enanthioselective complexant was carried out. The analysis of stereoselectivity of reaction of organozinc addition to benzaldehyde using catalysts on base of chiral 1,1'-binaphthyl derivatives was worked out. It was exhibited that asymmetry parameters of molecules play a role of invariants of 3D molecular structure and form. They were successfully used together with parameters of known Lattice Model method for QSAR task of description of 1,4-benzodiazepine derivatives affinity to the BzR site on GABAA receptor.

Key words: asymmetry, chirality, QSPR, QSAR, asymmetric synthesis, helical twisting power.

Вступ

Актуальність. Вирішення задач "структура - властивості речовин", що дозволяє "apriori" відбирати й прогнозувати нові сполуки з необхідними властивостями, є одним з стратегічних напрямків сучасної хімії. Великі можливостi в цьому плані відкриває використання параметрів асиметрiї або, в окремому випадку, хiральностi молекул. Ці характеристики грають велику роль в прояві багатьох властивостей, таких як: біологічна активність, здатність до формування за допомогою хiральних домішок (ХД) спiральної структури в нематичних рідких кристалах, деякі спектральні характеристики, стереоселективнiсть реакцій, властивості кристалів тощо. Проте, дослідження в цьому плані майже не здiйснюються в першу чергу через недостатнiй рівень розвитку математичних інструментів, направлених на кількісний "вимір" різноманітних виглядів молекулярної асиметрiї. В зв'язку з цим, актуальним є створення ефективних підходів до кількісної оцінки молекулярної асиметрiї і хiральностi.

Мета роботи. Розвиток теоретичних методів кількісної оцінки параметрів асиметрiї і хiральностi молекул. Аналіз ефективності використання цих параметрів для дослідження зв'язку між структурою і властивостями органічних сполук.

Робота виконана за темою “Розвиток концепцiї структурно-хiмiчної подiбностi для вирiшення задач "структура-властивостi" з метою спрямованного синтезу нових сполук та матерiалiв - мезоморфогенiв, альтернативних хладонiв, комплексонiв, бiологiчно активних речовин” (номер держреєстрацiї 0195V015695 на 1995-2000 роки) та в рамках мiжнародного проекту INTAS-UA 97-17 30.

Основні задачі дослідження:

модифікація і оптимiзацiя методу "Folding-UnFolding" (FUF) (Avnir et al., 1992);

розробка методу функції асиметрiї (ФА), як розвиток підходу функції дисиметрiї (ФД) (Кузьмiн і ін., 1987);

реалізація моделі Китайгородського та Гiлата (Gilat, 1989) для кількісної оцінки молекулярної хiральностi;

вирішення задач "структура - властивості", що демонструють можливості розроблених підходів.

Наукова новизна роботи. Проведена модифікація і оптимiзацiя методу ФД, що дозволило коректно використати даний метод для всіх типiв молекулярних структур, в тому числі для об'єктів з рівними головними моментами iнерцiї (циліндричні і сферичні вовчки). На основі методу ФД було розроблено метод ФА, що дозволяє коректно оцінювати асиметрiю будь-яких структур відносно будь-яких елементів точкових груп симетрії. Для оцінок асиметрiї і хiральностi сполук запропоновано реброву модель молекулярної структури, що дозволяє уникнути ряду обмежень звичайної точкової моделі. Iз застосуванням спеціальних алгоритмів комбiнаторної математики, а також додаткових процедур оптимiзацiї, істотно підвищена ефективність методу FUF, завдяки чому з'явилася можливість оцінювати параметри асиметрiї молекулярних структур, що містять декілька сотень атомів. Запропоновано новий метод оцiнки коефiцiєнта неоднаковостi енантiомерiв (Enantiomer Dissimilarity Factor, EDF), який реалізує ідеї Китайгородського та Гiлата, це дозволяє ефективно оцінювати хiральнiсть будь-яких молекулярних об'єктів як на основі точкової, так і ребрової моделей. На модельних системах показано, що розроблені підходи дозволяють достатньо ефективно оцінювати параметри асиметрiї і хiральностi. Запропоновано концепцію трансляції двовимiрної хiральностi в тривимірну і на її основі продемонстровано можливість асиметричного синтезу з використанням орієнтованих шарів Ленгмюра. За допомогою розроблених підходів вдалося вирішити дані задачі "структура - властивість": а) аналіз здатності легуючих домішок, похідних 1,1'-бiнафталена, гелiценiв, индукувати холестеричну мезофазу (ХМ); б) прогноз ефективності легуючих домішок на основі пара-похідних E-3R,6R-2-бензилiден-6-iзопропiл-3-метилциклогексанону; в) аналіз стереоселективностi приєднання цинкорганiчних сполук до бензальдегiду за допомогою хiральних каталiзаторiв похідних 1,1'-бiнафталену; г) аналiз комплементарностi взаємодiї "лiганд - рецептор". Крiм того, здiйснено стереодизайн похідних калiкс[4]арену з найбiльш хiральною порожниною.

Практичне значення роботи. Усі розроблені методи реалізованi у вигляді комплексу програм DisFact, це дозволяє вирішувати такі задачі: а) кількісна оцінка асиметрiї і хiральностi молекулярних систем довільної структурної складності; б) кількісна оцінка міри структурної подібності молекул; в) генерація структурно найближчого об'єкту заданого типу симетрії для будь-якої молекулярної системи; г) вiзуалiзацiя розташування і орієнтації елементів симетрії і квазiсиметрiї молекул. Комплекс програм DisFact iнтегрован у систему MolLatt (Артеменко, 1999) генерації молекулярних параметрів ґраткової моделі молекул, в рамках якої можливо розв'язання рiзноманiтних задач "структура - властивості".

Особистий вклад дисертанта полягає в участі у постановцi задач роботи, у розробцi методів оцінки асиметрiї і хiральностi молекул, у проведеннi розрахункових експериментів, участі в інтерпретації і узагальненні отриманих результатів. Усі матеріали, котрi були опублiкованi у статтях iз співавторами і включені до дисертації, отримані при особистій участі дисертанта.

Апробація роботи. Результати роботи доповiдалися на VII Міжнародній конференції з математичної хімії (Іспанія, Жирона, 1997 р.); I Конференції молодих учених і студентів - хіміків Південного регіону України (Одеса, 1998 р.); двох симпозіумах з мiжмолекулярної взаємодії і конформацiям молекул (Казань, 1997 р. та Тверь, 1999 р.); Голландсько-Українському колоквiумi з каталiзу (Київ, 2000 р.); II з'їздi онкологiв країн СНД (Київ, 2000 р.).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 5 статей та тези 4 доповідей.

Структура і обсяг роботи. Дисертаційна робота складається iз вступу, 5 розділів, висновків, списку використаних джерел та 5 додатків. Обсяг роботи 133 сторінка, з яких 35 відведено додаткам, бібліографії, та великим малюнкам i таблицям. Текст iлюстрований 33 малюнками і 10 таблицями, кількість використаних джерел - 104.

1. Методи кількісного аналізу асиметрiї і хiральностi молекул

Аналітичний огляд відомих методів кількісної оцінки асиметрiї і хiральностi молекул показав, що всі вони мають тi або інші недоліки - одні можуть застосовуватися тільки до деяких виглядів молекулярних об'єктів (Avnir et al., 1992; Кузьмiн і ін., 1987; Moreau, 1997; Лузанов і ін., 1998), іншi не мають чітких правил (алгоритму) їхнього застосування (в частині Avnir et al., 1992; Gilat, 1989; Mezey, 1991), а деякi, за нашим переконанням, невірно сконструйовані (Moreau, 1997; Маркiв і ін., 1998; Смирнов і ін., 1997). У зв'язку з цим, ми спробували модифікувати і оптимiзувати найбільш перспективні, на наш погляд, підходи [Avnir et al., 1992 (метод FUF); Кузьмин і ін., 1987 (метод ФД); Gilat, 1989] так, щоб подолати їхні недоліки й обмеження, а також, якщо можливо, поширити сферу застосування.

2. Розвиток, унiверсалiзацiя і оптимiзацiя методів кількісної оцінки асиметрiї і хiральностi молекул

2.1 Метод Folding-Unfolding (FUF)

Метод FUF є одним з найбiльш універсальних підходів і дозволяє оцінювати асиметрiю молекул відносно будь-якого елементу симетрії. Асиметрiєю S (без урахування нормування) є мінімальна міра відмінності між молекулою і її G-симетричним аналогом для операції симетрії G:

, (1)

де N - загальне число атомів (точок); wi - вага i-го атому; - радіус-вектор i-того атому; - радіус-вектор точки G-симетричного аналога, відповідній i-тому атому. Пошук G-симетричного аналога молекули, котра досліджується, і є основною задачею FUF алгоритму. Для демонстрації його роботи ми наводимо приклад оцінки асиметрiї відносно осі C5 тривимірної моделі молекули циклопропану, яка моделюється рiвнобоким трикутником (wi=1). На рис. 1 ілюструються кроки оригінального алгоритму (ОА) та його модифiкованого нами варіанту (МА): 1). Поділити множину атомів на групи еквівалентності - у нашому випадку усі атоми (карбону) однакові і віднесені до однiєї групи. 2). Вибрати розташування елементу симетрії G в просторі - використовуються послідовно головні осі iнерцiї, iз наступною оптимiзацiєю орієнтації G (але в ОА початкова орієнтація елементів не пропонувалася). 3). Поділити атоми об'єкту на набори по n точок (n - число симетрії операції G) - в ОА всі групи поділяються на набори (порядок точок у наборах є важливим), в кожному з яких число k точок є дільником n, з наступним "розмноженням" кожної точки набору n/k разiв; у МА використовуваємо іншу, більш загальну процедуру формування наборiв: усі групи точок поділяються по наборам, де кожна точка групи може зустрічатися 0, 1, 2, …, n разiв. Цей процес відповідає "розміщенню з повторенням" точок в наборах. Відмінність підходів видно на рис.1a1 і 1b1 (верхній індекс відповідає номеру "копії" точки). 4). Згорнути (Fold) всi набори застосуванням до кожної точки операції симетрії G (j-1) разiв, де j - порядковий номер точки в наборі. 5). Усереднити кожний набір згорнутих точок. 6). Розгорнути (Unfold) всі набори точок застосуванням до кожної усередненої точки (j-1) разiв операцію симетрії G-1 (зворотна операція до G; (G-1)-1=G), де j - порядковий номер цієї усередненої точки в наборі. Цей процес формує фігуру з елементом симетрії G. Як видно з рис.1, в ОА ця фігура являє собою 15 точок, якi лежать на осі C5, а в МА можна сконструювати п'ятикутник. 7). Оцінка відмінності між фігурами, отриманими на кроках 3 і 6 за формулою (1). 8). Мiнiмiзувати величину асиметрiї S перевіркою всіх можливих подiлов точок за групами і всіх початкових орієнтацій осі G. Завдяки модифікації кроку 3, вдалося істотно зменшити (оптимiзувати) величину асиметрiї - див. рис.2, а також табл. 1 (при n>2).

Таким чином, алгоритм FUF вимагає рішення мiнiмiзацiйних проблем двох видів. На кроцi 2 необхідно проводити оптимiзацiю просторової орієнтації елементу G, що авторами ОА аналітично для 3D моделей не було зроблено. Нам вдалося вивести розв'язування цiєї проблеми (додаток А дисертації), що дозволило збільшити точність і швидкість роботи алгоритму. На кроцi 3 виникає складна комбiнаторна задача булевого програмування, яка вимагає складних розрахунків переборного плану навіть при незначній кількості еквівалентних атомів (десятки) в молекулі. Автори ОА не обговорювали цю проблему і, певно, використали метод повного перебору. Нам вдалося (додаток Б дисертації), застосовуючи комбiнаторнi алгоритми про "мінімальне зважене паросполучення в повному графі" і "адитивного алгоритму Балаша" (Balas, 1965), прискорити роботу алгоритму до 105 разiв

СтруктураN*група сим.методC2 вiсьS1 вiсьC3 вiсьS4 вiсь

молочна к-та 6C1M1 M2 M3.335 / 6 s .335 / 4 s 1.85 / 3 s.175 / 3 s .175 / 5 s .906 / 3 s.743 / 6 s .567 / 7 s .815 / 8 s1.209 / 8 s 1.149 / 5 s 2.61 / 12 s

a-глюкопiраноза 12C1M1 M2 M3.503/575 s .503 / 6 s 2.01 / 3 s.213/500 s .213 / 6 s 1.14 / 6 s.876/540 s .789 / 9 s 1.18 / 6 s1.17/2205 s 1.141 / 27 s 2.53 / 9 s

фенантрен 14C2VM1 M2 M3.000/4500 s .000 / 2 s .000 / 1 s.000/4850 s .000 / 2 s .000 / 1 s--- ** 1.26/450 s .962 / 1 s--- 1.32/125 s 1.97 / 6 s

тетрагелiцен 18C2M1 M2 M3--- .000 / 8 s .000 / 4 s--- .150 / 7 s .595 / 3 s--- .86/8905 s 1.27 / 7 s--- .955/4535 s 2.22 / 10 s

фулерен C76 76D2M1 M2 M3--- .000 / 12 s .000 / 65 s--- .151 / 36 s .623 / 78 s--- --- .389 / 37 s--- --- .447 / 285s

* N - найбільше число еквівалентних (за хімічною природою) атомів у відповідних молекулах (wi=1). ** Відсутність даних означає занадто тривалий час розрахунку (>10 годин, комп'ютер Pentium 66).

Функція асиметрiї (ФА) - розвиток методу функції дисиметрiї (ФД)

Метод ФД є достатньо універсальним і ефективним інструментом для кількісної оцінки молекулярної хiральностi. Суть методу зводиться до оцінки ступеня "незбiгання" молекули і її образу, отриманого в результаті застосування до об'єкту операцій, відповідних iнверсiйних осей S1, S2, S4, S6, орієнтація яких співпадає з головними осями iнерцiї молекули. Метод ФА дозволяє подолати ряд обмежень, властивих ФД (див. далi). Алгоритм ФА складається з таких кроків: 1). Поділити множину атомів на групи еквівалентності. 2). Вибрати початкове розташування елементу симетрії G в просторі, використовуючи послідовно головні осі iнерцiї об'єкту (на вiдмiну від ФД, в ФА розглядаються всі Cn, Sn). 3). Оцінити відстань між об'єктом і образами, отриманими застосуванням операцій симетрії: G1, G2, ..., Gl, ..., Gn-1 [верхній індекс - число разiв застосування операції G; в ФД використовується тільки G1, що призводить до некоректних результатів величини асиметрiї при збільшенні n, як, наприклад, S(S100)”S(S1)] визначається формулою:

, (2)

де S - міра асиметрiї; M - число груп точок, отриманих на кроцi 1; wk - ваговий фактор групи k (); Nk - число точок у групі k; - радіус-вектор точки j з групи k вихідного об'єкту, - радіус-вектор точки образу (отриманого з вихідного об'єкту застосуванням до нього операції Gi), що є "призначенням" точки . Визначення точок є комбiнаторна задача мiнiмiзацiї суми відстаней між точками об'єкту і його образу. У методі ФД ця задача вирішувалася лише приблизно через розрахункову складнiсть тривiального методу повного перебору (при Nk=10 біля 1030 iтерацiй). В ФА використано швидкий алгоритм пошуку "мінімального зваженого паросполучання в дводольному графі". 4). Мiнiмiзувати вираження (2) варіюванням орієнтації елементу симетрії (використовується метод найшвидкiшого спуску). В ФД немає такого кроку, внаслiдок чого підхід був неприйнятний до тих об'єктів, де головні осі iнерцiї невизначенi. 5). Якщо на попередньому кроцi величину S вдалося зменшити, тоді необхідно повернутися до кроку 3. В iншому випадку, повернутися до кроку 2 і розглядати наступну початкову орієнтацію елементу симетрії. Якщо всі вони вже розглянутi, тоді задача оцінки міри асиметрiї вихідного об'єкту відносно даного елементу симетрії G вирішена; нам треба вибрати мінімально досягнуту величину S.

Ефективність ФА тестовано на великiй кiлькостi молекул, в тому числі на фулеренах C60, C76, транс-транс-транс-пергiдротрифенiленi та інших структурах, причому в усіх випадках оцінка асиметрiї була коректна, а розрахунок проводився значно швидше, ніж у випадку методу FUF (див. табл. 1).

Метод оцiнки коефiцiєнта неоднаковостi енантiомерiв

(Enantiomer Dissimilarity Factor, EDF)

На підставі ідей Китайгородського та Гiлата нами створено метод EDF, що дозволяє кількісно й безпосередньо оцінювати параметри хiральностi молекул на основі оцінки ступеня незбiгання eнантiомерiв об'єкту, котрий досліджується (рис.3). Загальна структура алгоритму, включаючи ефективні рішення оптимiзацiйних проблем, що виникають, така: 1). Поділити атоми на групи еквівалентності. 2). Вибрати орієнтацію віддзеркаленого об'єкту стосовно до вихідного, використовуючи послідовно 10 початкових орієнтацій, отриманих в результаті: а) інверсії вихідного об'єкту відносно центру мас (застосування операції симетрії S2); б) застосування операцій, якi відповідають елементам симетрії S1, S4 і S8, орієнтації яких покладені відповідно трьом головним осям iнерцiї. 3). Визначити, використовуючи алгоритм пошуку "мінімального зваженого паросполучання в дводольному графі", таке призначення всіх точок віддзеркаленого об'єкту, при поточній його орієнтації, точкам вхідного, що мiнiмiзує вираження міри хiральностi S (можливо також використати середньозважену величину Sw):

чи . (3)

4). Знайти таку орієнтацію віддзеркаленого об'єкту, яка мiнiмiзує вираження (3). Нам вдалося вивести точне аналітичне вираження для такої операції просторового обертання (додаток В дисертації). 5). Якщо величина S (3) зменшилася на кроцi 4, то слiд перейти до кроку 3. В iншому випадку використати наступну орієнтацію віддзеркаленого об'єкту - див. крок 2. Якщо їх всіх вже розглянуто, тоді задача вирішена, і потрібно вибрати мінімально досягнуту величину S.

Відмінність атомів заснована на типі їхньої хімічної природи, ваги атомів це їхні атомнi маси.

Структура Група симетрії Оцiнка хiральностi

молочна к-таC10.756

транс-транс-транс- пергiдротрифенiленD30.225

CCl4Td0

фулерени C60, C240Ih0

фулерен C76D20.618

хiральнi антипризмиD2, D3, D4, D5, D6.175, .565, .368, .283, .244

ахiральнi антипризмиS4, S6, S8, S10, S120

Запропонований метод оцінки хiральностi та відповідний йому алгоритм мають такі властивості: а) вимірність задач, котрi можна розв'язати в реальний час - сотні й тисячі атомів; б) запропоновані ефективні процедури оптимiзацiї дозволяють адекватно і відтворювано (без включення процедур випадкового пошуку) оцінювати хiральнiсть навіть таких складних і високосиметричних фігур (див. табл. 2), як фулерени C60, C76 (просторову структуру див. в табл. 1), C240; транс-транс-транс-пергiдротрифенiлен; модельнi хiральнi і ахiральнi антипризми груп симетрії D2, D3, D4, D5, D6, S4, S6, S8, S10, S12.

Концепцiя ребрової моделi для кількісної оцінки асиметрiї і хiральностi молекул

S

МодельМоменти iнерцiїEDFS1S2S4S6C2C3C4C10

точкова9.49, 9.49, 9.4900000000.227

реброва6.72, 6.72, 7.11.168.168.198.130.1670.1190.158

Як правило, в структурних дослідженнях розглядається точкова модель молекули. Для опису структурних особливостей молекул, в тому числі і хiральностi, в більшості випадків точкова модель достатньо адекватна. Однак можливі ситуації, для яких опис симетрії в рамках точкової моделі не вірний. Так, наприклад куб з табл. 3, на бокових гранях якого проведено по одній діагоналі, є хiральним. Але, усі вершини даної фігури еквівалентні і в рамках точкової моделі зазначена система ахiральна. Нам вдалося, використовуючи як модель ребра стрижень з закономірно змінною щільністю, вивести вирази для тензора iнерцiї довільного ребрового об'єкту (наявність ребер у випадку куба з табл. 3 знижує симетрію - в рамках точкової моделі група симетрії Oh, а для ребрової D4), а також модифікувати алгоритми методів ФА і EDF так, щоб вони коректно опрацьовували ребровi структури - див. табл. 3.

3. Аналіз впливу структури на параметри асиметрiї і хiральностi молекул

Ефективність методів FUF, ФА і EDF було протестовано на великiй кiлькості разноманiтних моделей реальних молекул і чисто геометричних структур (50 об'єктів, деякі наведені в табл. 1-2): асиметричні молекули (групи симетрії C1, наприклад хiральнi амінокислоти), молекули груп симетрії низьких порядків [C2 (тетрагелiцен), Cs і Ci (різні конформацiї 1S,2R-1,2-дибром-1,2-дифлуор-1,2-дихлоретану), ряд інших об'єктiв]. Особлива увага приділена перевірці роботи алгоритмів в "екстремальних" випадках - високосиметричних хiральних та ахiральних об'єктів груп симетрії Dn, Sn (модельнi антипризми з додатковими ребрами), Cn, T, Td (неопентан) і інших, а також структур з великою кiлькiстю еквівалентних атомів (точок) - фулерени і модельнi геометричні структури. Зазначимо в зв'язку з цим, що коректний розрахунок асиметрiї таких об'єктів був неможливий в рамках інших методів або неоптимiзованих їх версій (FUF). Крім того, було досліджено коректнiсть методів при систематичній зміні структури моделей. Розглянуто залежність параметрів хiральностi модельних тетраедрiв (типу асиметричної молекули чотиризамiщеного метану) від варіації ваги атомів-замiщувачив і довжини зв'язків і показано, що оцінка хiральностi об'єктів змінюється згiдно з уявленнями, якi базуються на класичних стереохiмiчних принципах. Детально проаналiзовано різні вигляди асиметрiї поворотних конформацiй на прикладі молекули неопентану (див. вибіркові дані на рис. 4). Зважаючи на різноманітний характер поведінки оцінок молекулярної асиметрiї при варіації структури об'єкту, ми визнали доцільним спробувати використати ці параметри асиметрiї як структурні iнварiанти (параметри форми) в задачах "структура - властивості".

Рис. 4. Залежність різноманітних оцінок асиметрiї молекули неопентану від величини одного змінного торсiйного кута Р C-C-C-H.

Усі точки вважаються еквівалентними і мають рівну вагу. Реброва модель.

Проведений аналіз асиметрiї різних видів (за методами ФА і EDF) вибірки з 20 різноманітних характерних асиметричних молекул - L-амінокислот, D-сахарiв та ін. При цьому виявлені цікаві закономірності - з одного боку, величини хiральностi EDF відповідають величинам ФА по дзеркальній площині (S1), а з іншого боку, існує кореляція (R і .95) між величинами асиметрiї по дзеркально-поворотним осям високих порядків (n і 2), а також між величинами асиметрiї по поворотним осям високих порядків (n > 2). В зв'язку з чим, основну структурну інформацію для асиметричних молекул можна отримати через обчислення асиметрiї тільки стосовно невеликої групи операцій S1 (або за методом EDF), S2, C2, C3.

4. Аналіз зв'язку "структура - властивості" на основі параметрів асиметрiї і хiральностi молекул

Результати аналізу різноманітних модельних систем показали, що розроблені підходи адекватно оцінюють параметри асиметрiї і хiральностi молекул. Завдяки чому ми визнали доцільним використати розраховані характеристики для розв'язання різноманітних задач "структура - властивість".

4.1 Кількісний опис здатності хiральних домішок iндукувати холестеричну мезофазу

У сучасний перiод популярним є метод отримання холестеричних мезофаз iндукуванням спiральної надмолекулярної структури в нематиках спеціальними легуючими хiральними домiшками (ХД). Крок індукованої спіралі визначається закручувальною здатністю b і концентрацією ХД. На жаль, існуючі теорії холестеричної індукції описують цей ефект на емпіричному рівні і не здатні кількісно передбачити b хiральних домішок. Враховуючи це, актуальним є аналіз зв'язку між структурою і закручувальною здiбністю ХД.

Похідні 1,1'-бiнафталена та гелiценiв

Опис їх закручувальної здiбностi для евтектичної сумiшi похiдних алкiлпiримiдiну та цианобiфенилу (фаза 1630 фірми Merck): , R=.983.Рис. 6. ХД - похiднi ряду гелiценiв. Опис їх закручувальної здiбностi для евтектичної сумiшi похiдних 4-циано-4'-алкiлбiфенiлу (фаза E7 фiрми BDH): , R=.998.

2,2', 6,6' заміщенi 1,1'-бiнафталени (сполуки 1a-1e з рис. 5) і похідні ряду гелiценiв (сполуки 2a-2d з рис. 6) мають очевидну природу дисиметрiї (апланарнiсть молекули), що забезпечує спiральне упорядкування мезофази. Розрахунок показує, що для молекул обох серій збільшення ступеня хiральностi (середньозваженої за масами) веде до монотонного зростання абсолютної величини b. Слід відзначити, що емпіричний аналіз впливу природи замiсникiв (їхньої маси і довжини) не дозволяє навіть приблизно передбачити закручувальну здатнiсть. Наприклад молекули, що мають важкий атом брому (сполуки 1a, 1b) або найбільш довгі замiсники (сполуки 1b, 1e) не є найкращими легуючими домiшками, хоча можна було б припустити протилежне. Очевидно, що завбачування закручувальної здатності хiральних домiшок вимагає уваги до балансу багатьох чинників, і воно не може базуватися тільки на візуальному аналізi хімічних структур. Отримані результати демонструють, що між параметрами хiральностi (EDF) і закручувальною здiбнiстю (b) існує тривалий зв'язок. Проте, відповідні кореляцiйнi рівняння навряд чи доцільно застосовувати для прогнозування b, зважаючи на малий обсяг навчальної вибірки.

(-)-Ментон та його похідні

В структурах цього ряду (див. рис. 7) хiральнiсть зумовлена декількома різноманітними структурними причинами: два асиметричнi центри в кільці, апланарнiсть фрагменту C=C-C=O. Зазначимо, що ці сполуки є більш перспективними легуючими домiшками, у порівнянні з похідними 1,1'-бiнафталену та гелiценiв, бо вони більш анiзометричнi.

,

R=.945. Нематик - 4-метоксибензилiден-4'-(n-бутiл)анiлiн (МББА).

Результати розрахунку за методом EDF (див. рис. 7) ми порівняли з результатами, якi було отримано на основі методу ФД, за допомогою якого ця серія вже була досліджена раніше (Kuz'min et al., 1992). Структури молекул були оптимiзованi більш точним силовим полем (Allinger et al., 1991), у порівнянні з (Scheraga et al., 1965), після чого зв'язок ЅbЅ з параметрами хiральностi ФД був перерахований: ; R =. 923. Як видно з рис. 7, передбачувальна здатність обох методів близька (величина хiральностi невзважена, ваги атомів рівні вандерваальсовим радіусам, Size - середньозважений радіус iнерцiї структур). Однак, певно можна віддати перевагу даним цiє роботи, бо тут якість зв'язку є дещо кращою (R = 0.945, у порівнянні з R = 0.923), і така модель є більш адекватною у відповідності до критерію Фiшера (Fрозр. = 8.07, Fкрит. = 4.35 при a = 0.95), тобто означене двохпараметрове рівняння є бiльш значущим, нiж відповідне однопараметрове. Теж цілком логічно, що закручувальна здатність домішок зумовлюється як хiральнiстю, так і розміром молекул. Нами також виявлений зв'язок ефективності ХД цього ряду від параметрів хiральностi, розрахованих за методом FUF, але якість цієї залежності помітно гiрша:

, R=. 909.

Передбачування закручувальної здiбностi ряду пара-похiдних E-3R,6R-2-бензилiден-6-iзопропiл-3-метилциклогексанону

В зв'язку з тим, що нам вдалося знайти достатньо адекватні співвідношення між структурою і закручувальною здатнiстю похідних (-)-ментона, було визнано доцільним провести прогноз закручувальної здатності структурно близьких їм сполук. Об'єктами дослідження є шість типів пара-похідних E-3R,6R-2-бензилiден-6-iзопропiл-3-метилциклогексанону (див. рис. 8). Дані об'єкти синтезуються нашими колегами з Інституту монокристалiв НАН України (м. Харків) у рамках спільного проекту за грантом INTAS-UA 97-1730.

Як навчальну вибірку використовували сполуки, розглянуті в розділі 4.1.2. Використовуючи кількісний зв'язок закручувальної здiбності ХД iз молекулярними iнварiантами (оцінкою хiральностi EDF і середньозваженим радіусом iнерцiї), ми спробували передбачити закручувальну здатність потенційних домiшок (рис. 9). Кращі представники цих сполук, по всій ймовірності, закручуватимуть нематик мiцнiше, ніж кращі речовини з навчальної вибірки. Важливо зазначити також, що заміна алкiльних груп молекул (структури 6a, 6b і 6c) на алкоксильнi (6d, 6e і 6f) може призводити до збільшення їх закручувальних здiбностей, причому групи молекул 6a і 6d є більш прийнятними.

Аналiз енантiодиференцуючих здiбностей хiральних пара-замiщених калiкс[4]аренiв

Калiксарени, зокрема калiкс[4]арени (рис. 10), є перспективним класом макроциклiчних комплексонiв. n-Заміщені калiкс[4]арени є хiральними, коли або чотири їх замiщувача Ri різноманітні, або тільки три з них, за умови, що два однакових не знаходяться один навпроти іншого. Розглядаючи як приклад структури з замiщувачами Ri= F, Cl, Br, I і конформацiєю конус, яка є характерною для більшості комплексів калiкс[4]аренiв, в дисертації показано, що при варіації галогенiв усереднена конформацiя карбоногiдрогенного скелету приблизно відповідає групі симетрії C4v.

Енантiодиференцiючу здатність таких структур ми спробували оцінити за допомогою аналізу двовимiрної хiральностi "входу" до порожнини (2D квадрату, який апроксiмує складений з атомів галогенiв R1-R4 чотирикутник), а також тривимірну хiральнiсть всієї просторової порожнини. На рис. 11 можна побачити, що картина зміни величин хiральностi (ваги атомів відповідають вандерваальсовим радіусам) при варіації структури калiкс[4]аренiв є практично однаковою. Отримані результати показують, що при стереодизайнi хiральних комплексонiв на основі пара-заміщених калiкс[4]аренiв, найбільш перспективними є структури, у яких усi чотири замiщувача різноманітні, причому два найбільших з яких повинні знаходитися поруч (бути суміжними). Крім того, виявлений зв'язок між 2D і 3D хiральнiстю привів нас до концепції її трансляції між просторами різної вимірності.

Концепцiя трансляцiї двовимiрної хiральностi в тривимiрну. Можливість асиметричного синтезу з використанням орієнтованих шарів Ленгмюра

Відомо, що гiдрофобнi молекули здатнi утворювати на поверхні води упорядковані мономолекулярнi шари, котрi можуть мати двовимiрну хiральнiсть. Ми вважаємо, що це явище можна спробувати використати в реакції асиметричного синтезу. Як приклад - циклiзацiя достатньо довгих молекул, що упорядковано лежать на поверхні води; при цьому циклiзацiя, найбільш ймовiрно, відбуватиметься тільки з однiєї сторони поверхні розділу фаз - у фазі води (рис. 12). Важливо при цьому зафіксувати конформацiю молекули, щоб вона не "вивернулася", бо при цьому утворюватиметься протилежний енантiомер - адже у вихiднiй плоскої (або квазiплоскої) структури обидві сторони є хiральними в двовимiрному просторі, але вони енантiотопнi в тривимірному. Таким чином, можна спробувати провести асиметричний синтез, наприклад, мета-заміщеного калiкс[4]арену, молекула якого є хiральною навіть при замiсниках однакового типу, з його вiдкритоланцюгового аналогу (рис. 13).

Враховуючи теоретичне спрямування дисертації, ми не надаємо деталі можливого синтезу, схема якого показана на рис. 13, але вважаємо, що доцільно спробувати використати iони металів (Cs+, Rb+) (див. рис. 12), для фіксації хiральної конформацiї вiдкритоланцюгового аналогу калiкс[4]арену, який може бути згодом циклiзований.

Концепція, яка пропонується щодо трансляції 2D хiральностi в 3D хiральнiсть, демонструє можливість проведення стереоселективного синтезу, де як хiральний агент використовується 2D хiральний мономолекулярний шар на поверхні розділу фаз. Іншими словами, енантiоселективний синтез може проходити без участі хiральних молекул. Cимбатнiсть величин площиної і просторової хiральностей структур (ваги атомів відповідають вандерваальсовим радіусам), яка спостерігається на рис. 14, підтверджує дану концепцію. Але ми вважаємо необхідним підкреслити, що ця концепція не завжди може реалізовуватися. Такий перенос хiральностi можливий тільки тодi, коли дисиметрiя вхідного плоского об'єкту зумовлена топологiчними причинами, тобто хiральнiстю структурної формули (плоского молекулярного графа). Певно, можливі такi ситуації, коли вихідний 2D об'єкт ахiральний, а відповідний йому тривимірний - хiральний.

Стереоселективнiсть приєднання цинкорганiчних сполук до бензальдегiду за допомогою хiральних каталiзаторiв похідних 1,1'-бiнафталену

Каталізатори на основі хiральних похідних 1,1'-бiнафталену грають зараз важливу роль в асиметричному синтезі. Нами було проаналізовано ряд з п'ятьох каталізаторів - полімерів на основі 2,2'-, 6,6'-заміщених 1,1'-бiнафталенiв (рис. 15) для реакції приєднання цинкорганiчних сполук до бензальдегiду (Pu, 1999). Як випливає з оригінальної роботи, бiнафталеновий фрагмент знаходиться у цисоїднiй конформацiї для структури 9a і трансоїднiй для 9b - 9c.

З рис.16 видно достатньо щільний зв'язок між надлишком одного з енантiомерiв продукту та величиною хiральностi (ваги атомів відповідають атомним масам) оточення реакційного центру каталізаторів. Отримані результати дозволяють припустити, що підхід, який пропонується може бути корисним у прогнозi стереохiмiчних результатів різноманітних асиметричних реакцій.

Прямокутником відзначені фрагменти молекул навколо реакційних центрів (атоми цинку), для яких проводився розрахунок параметрів хiральностi.

Рис. 16. Кількісний зв'язок між надлишком ee % одного енантiомеру хiрального спирту і величиною хiральностi оточення реакційного центру каталізаторів 9a - 9c:

; R = .998.

Рис. 17. Похiднi 1,4-бенздiазепiн-2-она: R1=H,Cl,Me,CH2CF3,CH2OCH3, C(CH3)3,(CH2)2OH; R2=H,F,Cl, CF3; R3=H,Cl,Me,OH; R4=H,Cl, Me; R5=H,F,Cl,Br,I,CF3,N3,NO2, NHOH,NH2,CN,Me,Et,CH=CH2,CHO,COMe; R6=H,F,Cl.

Застосування параметрів асиметрiї до аналізу зв'язку "структура - біологічна активність" для похідних 1,4-бенздiазепiн-2-онiв

Як вже було зазначено в розділі 3, запропоновані параметри асиметрiї в певній мірі описують форму і структуру молекул і заслуговують уваги як iнварiанти 3D структур. В зв'язку з цим, мабуть, цікаво спробувати застосувати їх для розв'язування задач "структура - біологічна активність" (QSAR). Ми спробували описати тропнiсть (log IC50) 57 молекул 1,4-бенздiазепiн-2-онiв (див. рис. 17), якi включають ряд комерційних препаратів, стосовно БД сайту ГАМКA рецептора (Burden et al., 1998). Сполуки цього ряду були предметом для широких QSAR досліджень і використовуються в медицині як заспокiйливi засоби та антиконвульсанти при епiлепсiї. У роботі (Burden et al., 1998) з використанням "атомiстичних" топологiчних індексів коефіцієнти кореляції кращих регресiй (після вилучення семи "незручних" структур з вибірки, що розглядяється) складали лише R = 0.721 для множинної лінійної регресiї і R = 0.754 для методу часткових найменших квадратів [Partial Least Squares (PLS), Dunn et al., 1984] з використанням п'яти незалежних латентних змінних.

Використання в цій роботі групи параметрів, розрахованих на основі методів ФА i ґраткової моделі молекул (програма MolLatt), привело до добрих результатiв (метод PLS: R = 0.919, q = 0.824 - дві незалежні латентні змінні, включені всі 57 структур). Розрахованi величини R і q (коефіцієнт кореляції при ковзном контролі) свідчать про достатню адекватність і надійнiсть цієї моделі. Аналіз внескiв вiдiбраних PLS методом параметрів показує, що, як і слід було очікувати, характеристики форми молекули (близько половини всіх структурних параметрів) мають істотний вплив на тропнiсть даних сполук до БД сайту ГАМКA рецептора. Причому істотно впливатимуть також параметри, якi пов'язані з симетрією молекул - параметри асиметрiї молекул в рамках як точкової так і ребрової моделей стосовно осей C2 - C5, S4, S6 (відносний внесок 22.0 %). Інша частина параметрів (лiпофiльнiсть молекули, наявність деяких фрагментів у молекулі, а також поляризовнiсть, електронегативнiсть, заряд, лiпофiльнiсть фрагментів), ймовірно, визначає характер взаємодії рецептор - лiганд, а також відображає здатність 1,4-бенздiазепiнiв до електростатичних, дисперсійних і гiдрофобних взаємодій iз рецептором. Таким чином, отримані результати свідчать, що характеристики асиметрiї молекул, як параметри форми, можуть бути ефективними для вирішення задач QSAR.

5. Методи побудови просторових моделей молекулярних структур та оцінки їхньої асиметрiї і хiральностi

В цьому розділі проаналiзовано деталі конформацiйних розрахунків молекулярних структур, котрi були розглянутi в попередніх розділах. Крім того, стисло наведен інтерфейс системи DisFact© (http:\\theochem.chat.ru/disfact.htm), що реалізує всі описані в дисертаційній роботі методи кількісної оцінки різних видів асиметрiї і хiральностi різноманітних молекулярних об'єктів.

Висновки

1. Запропановано метод функції асиметрiї, який дозволяє оцінювати не тільки хiральнiсть молекулярних структур, а й параметри асиметрiї, практичні для будь-яких операцій, відповідних елементам точкових груп. Показано, що ефективнiсть цього методу значно вища, ніж Folding-Unfolding, але перевагою останнього є можливість генерації найближчого симетричного аналога структури, яка досліджується.

2. Встановлено, що варіації довжин зв'язків і мас атомів тетраедричних структур, торсiйних кутів у неопентанi та 1S,2R-1,2-дибром-1,2-дифлуор-1,2-дихлоретанi призводять до закономірних змін параметрів асиметрiї і хiральностi. Отримані результати відповідають принципам теорії симетрії молекул і класичним уявленням стереохiмiї органічних сполук.

3. Виявлено, що для структур симетрії C1 параметри асиметрiї відносно різноманітних операцій симетрії тісно взаємно пов'язанi.

4. Кількісна оцінка хiральностi об'єкту визначається мінімальним значенням величини асиметрiї відносно однієї з дзеркально-поворотних осей i, в більшості випадків, відносно площини (S1).

5. Показано, що здатність легуючих домішок (похідних 1,1'-бiнафталену, гелiценiв, (-)-ментону) iндукувати спiральне упорядкування в нематичнiй мезофазi, а також стереоселективнiсть приєднання цинкорганiчних сполук до бензальдегiду за допомогою хiральних каталiзаторiв похідних 1,1'-бiнафталену, можуть бути описанi як функції параметру EDF.

6. Набiр рiзних параметрiв асиметрiї молекули, по сутi, описує її форму i може бути використаний для оцiнки комплементарностi взаємодiї рiзних структур, наприклад, лiганд - рецептор.

Основнi результати дослiдження опублiкованi в роботах

1. Алиханиди С.Э., Кузьмин В.Е. Количественная оценка асимметрии молекул // Журн. структур. химии. - 1998. - Т. 39, № 3. - С. 548 - 552.

2. Alikhanidi S.E., Kuz'min V.E. Quantitative Evaluation of Molecular Chirality on the Base of an Optimized Approach to Comparison of Original and Reflected Structures // Доп. НАН України. - 1999. - № 3. - С. 138 - 141.

3. Alikhanidi S.E., Kuz'min V.E. An Optimisation of Asymmetry Evaluation of Molecules within the Folding-Unfolding Method // J. Mol. Model. - 1999. - № 5. - P. 116 - 124.

4. Alikhanidi S., Kuz'min V., Kutulya L.A., On Relationship between Helical Twisting Power of Chiral Dopants in Induced Cholesteric Mesophase and Their Chirality Parameters // Functional materials. - 1999. - № 4. - С. 710 - 714.

5. Алиханиди С.Э., Кузьмин В.Е. Оптимизация количественной оценки асимметрии молекул в рамках метода Функции Диссимметрии // Журн. структур. химии. - 2000. - Т. 41, № 4. - С. 795 - 804.

6. Alikhanidi S.E., Kuz'min V.E. Analysis of Molecular Quasisymmetry on Base of Geometric Models // 7th Intl. Conf. on Mathematical Chemistry. - Gigona (Spain). - 1997. - P. 76.

7. Алиханиди С.Э. Теоретические и прикладные аспекты анализа квазисимметрии молекул // I конф. молодых ученых и студентов-химиков южного региона Украины. - Одесса. - 1998. - С. 4.

8. Alikhanidi S.E., Kuz'min V.E. Theoretical Analysis of Enantioselectivity of Organozinc Addition to Benzaldehyde Catalyzed by 1,1'-Binaphthyl Derivatives // Dutch-Ukrainian Intl. Colloquium on Catalysis. - Kyiv. - 2000. - P. 62.

9. Алиханиди С.Э., Кузьмин В.Е., Артеменко А.Г., Ковдиенко Н.А., Огниченко Л.Н., Хромов А.И. Решеточные молекулярные модели для исследования связи "структура-противораковая активность" // II съезд онкологов стран СНГ. - Киев. - 2000. - С. 261.

Размещено на Allbest.ru

...