Синтез і властивості модифікованих неофлавонів та 3-феноксихромонів

Размещено на http://www.allbest.ru/

КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ імені ТАРАСА ШЕВЧЕНКА

ГАРАЗД МИРОСЛАВ МИХАЙЛОВИЧ

УДК 547.814.5

СИНТЕЗ І ВЛАСТИВОСТІ МОДИФІКОВАНИХ НЕОФЛАВОНІВ ТА 3-ФЕНОКСИХРОМОНІВ

02.00.10 - біоорганічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ - 2000

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії Київського національного університету імені Тараса Шевченка та в лабораторії пептидного синтезу Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України.

Наукові керівники: доктор хімічних наук, професор Хиля Володимир Петрович Київський національний університет імені Тараса Шевченка, завідувач кафедри органічної хімії, кандидат хімічних наук Шилін Володимир Володимирович, Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, провідний науковий співробітник.

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Чирва Василь Якович Таврійський національний університет ім. В.І. Вернадського, завідувач кафедри органічної хімії, доктор біологічних наук, професор Мірошниченко Микола Степанович Київський національний університет імені Тараса Шевченка, завідувач кафедри біофізики.

Провідна установа: Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, відділ структури та спектроскопії речовин (м. Одеса).

Захист відбудеться “28” березня 2000 р. о “14” год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.001.25 в Київському національному університеті імені Тараса Шевченка (01033, м. Київ, вул. Володимирська, 64; хімічний факультет).

З дисертацією можна ознайомитися у науковій бібліотеці Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: вул. Володимирська, 58.

Автореферат розісланий “24” лютого 2000 р.

Вчений секретар спеціалізованої Кисіль В.М.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Створення речовин, для яких характерна наявність декількох фармакофорних центрів, низька токсичність та здатність перетворюватися в нешкідливі для живих організмів та навколишнього середовища метаболіти, є одним з найголовніших завдань біоорганічної хімії. Хімічна модифікація природних біорегуляторів та синтез їх структурних аналогів - один з найбільш перспективних шляхів одержання саме таких сполук.

Серед природних біорегуляторів чинне місце займають похідні 4Н-[1]-бензопіран-4-ону та 2Н-[1]-бензопіран-2-ону, які є хімічною основою широко розповсюджених у рослинному світі флавоноїдів. Інтерес до цих сполук обумовлений їх своєрідною хімічною будовою, реакційною здатністю, важливими функціями, які вони відіграють в життєдіяльності живих організмів і цікавими та перспективними в плані практичного застосування фізіологічними властивостями.

В останні роки традиційний інтерес до флавоноїдних сполук підвищився внаслідок відкриття модифікованих ізофлавоноїдів, в молекулах яких ароматичний замісник замінено на гетероароматичний або арилоксильний залишок (міжнародні форуми по хімії природних сполук: Ташкент, 1982; Варна, 1989; Відень, 1985; Ескішехір, 1996; Бухара, 1998). Численні дослідження, які проводяться в Київському університеті імені Тараса Шевченка, дозволили встановити залежність біологічної активності від будови речовин та визначити діапазон фізіологічної дії модифікованих ізофлавоноїдів та кумаринів.

Таким чином, дослідження в напрямку модифікації природніх неофлавонів (4-фенілкумари-нів) та 3-феноксихромонів є безперечно актуальними. В синтетичному плані такого роду сполуки мають невичерпні можливості в конструюванні модельних сполук, а також є зручними інтермедіатами для направленого синтезу конденсованих гетероциклічних систем близьких за будовою до природних аналогів.

Зв'язок роботи з науковими планами та темами. Тема дисертації пов'язана з комплексною науковою програмою Київського університету імені Тараса Шевченка "Тонкий органічний і неорганічий синтез з метою створення нових речовин та матеріалів", а також з державними програмами "Нові методи синтезу сполук флавоноїдної природи з заданим спектром біологічної дії" (№ держреєстрації 0197U003274), "Створення препаратів для потреб медицини та сільського господарства на основі синтетичних флавоноїдів та феноксихромонів" (№ держреєстрації 019U024454).

Мета і задачі дослідження. Метою цієї роботи є розробка препаративних методів синтезу модифікованих 3-феноксихромонів та 4-фенілкумаринів, дослідження їх фізико-хімічних властивостей, вивчення будови та реакційної здатності.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблені способи отримання ключових 5,7-дигідрокси-3-феноксихромонів та неофлавонів з резорциновою, флороглюциновою, пірогалольною та орциновою орієнтацією гідроксильних груп. Здійснено синтез алкільних, арильних, ацильних та естерних похідних по гідроксильним групам 3-феноксихромонів та 4-фенілкумаринів, які, в свою чергу, є зручними синтонами для одержання на їх основі сполук з декількома фармакофорними угрупуваннями.

Вперше реалізована можливість введення в молекули 3-феноксихромонів та неофлавонів фармакофорів амінокислотної та пептидної природи, що може призвести до розширення діапазону біологічної дії досліджуваних об'єктів.

Синтезовано поліядерні гетероциклічні системи, в яких кумариновий цикл сконденсовано з фурановим та 1,3-дигідрооксазиновим ядрами: 5-феніл-7H-фуро-[3,2-g]хромен-7-ону, 9-феніл-7H-фуро[2,3-f]хромен-7-ону, 4-феніл-6,7,8,9-тетрагід-ро-2H-бензо[4,5]фурo[3,2-g]хромeн-2-oну, 1-фeніл-7,8,9,10-тетрагідро-3H-бeнзo-[4,5]фурo[2,3-f]хрoмeн-3-oну та 4-феніл-9,10-дигідро-2H,8H-хромено-[7,8-e][1,3]-oксазин-2-ону.

Реакція Манніха з використанням аміналів дала змогу вперше ввести різноманітні за будовою амінофункції в положення 6 неофлавонової системи.

Практичне значення одержаних результатів. Результати роботи можна застосовувати в тонкому органічному синтезі для одержання нових поліфункціональних похідних в ряду 3-феноксихромонів, 4-фенілкумаринів та поліядерних гетероциклічних систем. Практичну цінність має ряд препаративних методик, що дозволяють легко і з кількісними виходами здійснювати переходи від одних гетероциклічних систем до інших безпосередньо в одну стадію.

В результаті проведених досліджень створено унікальну базу нових речовин, доступних для проведення біологічного скринінгу.

Особистий внесок автора полягає в плануванні та проведенні експериментальних досліджень, одержанні й обговоренні наукових результатів, які викладені в дисертації, аналізі спектральних даних та встановленні будови синтезованих сполук.

Апробація роботи. Основні результати роботи були представлені на XVІІ і XVІІІ Українських конференціях з органічної хімії (Харків, 1995; Дніпропетровськ, 1998) та III Mіжнародному симпозіумі по хімії природних сполук (Бухара, 1998).

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 12 друкованих праць, з них 6 статей в наукових фахових журналах та тези 6 доповідей.

Структура та обсяг дисертаційної роботи. Дисертаційна робота складається зі вступу, 5 розділів, висновків та списку використаних літературних джерел (251 найменування). Повний обсяг роботи 167 сторінок, робота містить 25 таблиць та 18 рисунків.



Основний зміст роботи

Розповсюдження в природі, методи синтезу та біологічні властивості неофлавонів та 3-феноксихромонів

В літературному огляді приводяться дані про розповсюдження в природі, методи синтезу та біологічні властивості похідних феноксихромонів та неофлавонів.

Синтез вихідних сполук

Необхідні для подальших досліджень вихідні 3-феноксихромони були отримані гетероциклізацією відповідних -арилокси-2,4-дигідроксиацетофенонів в умовах кислотного та основного каталізу. Дія реагенту Вільсмейєра в присутності ефірату трифториду бору на -фенокси-2,4-дигідроксиацетофенон приводить до утворення 7-гідрокси-3-феноксихромону (2.1.1). В аналогічних умовах з -арилокси-2,4,6-три-гідроксиацетофенонів отримано 5,7-дигідрокси-3-феноксихромони 2.1.9-2.1.18. Конденсація заміщених кетонів в умовах модифікованого методу Костанецького-Робінсона з послідуючим кислотним гідролізом утворених ацетоксипохідних при-водить до 2-метил-7-гідроксихромонів 2.1.2-2.1.5 та 2-метил-5,7-дигідроксихромонів 2.1.19-2.1.21. 2-Трифторметил-7-гідроксихомон 2.1.6 отримано взаємодією трифтороцтового ангідриду з відповідним кетоном при 0С в піридині. Модифікація Бейкера-Олліса методу Костанецького-Робінсона приводить до 2-етоксикарбонілхромону 2.1.7, ацидоліз якого дає 2-карбоксихромон.

Вихідні 4-фенілкумарини 2.2.1-2.2.8 отримано конденсацією за Пехманом етилбензоїлацета-ту з резорцином, флороглюцином, пірогалолом та заміщеними резорцинами. Застосування в данній реакції орцину приводить до утворення 7-метил-5-гідрокси-4-фенілкумарину (2.2.9).

Реакції 3-феноксихромонів

З метою отримання нових фізіологічно активних сполук на основі 3-феноксихромонів та вивчення їх хімічних властивостей були проведені реакції електрофільного заміщення по хромоновому циклу та реакціі за участю фенольного гідроксилу та карбонільної групи.

Реакції ацетилювання та дезацетилювання 3-феноксихромонів

Для отримання 5,7-діацетокси-3-феноксихромонів 3.1.1-3.1.13 відповідні 5,7-дигідрокси-хромони 2.1.9-2.1.21 обробляли оцтовим ангідридом в середовищі піридину.

В спектрах ПМР діацетатів 3.1.1-3.1.13 спостерігаються два трипротонних синглети протонів ацетильних груп в області 2,30-2,40 м.д..

Дезацилювання похідних 3.1.1-3.1.13 відбувається кількісно при короткочасному нагріванні спиртового розчину відповідних діацетатів в присутності соляної кислоти з утворенням 5,7-дигід-рокси-3-феноксихромонів 2.1.9-2.1.21.

Взаємодія 3-феноксихромонів з алкілюючими та арилюючими реагентами

Реакція ацетонових розчинів 7-гідроксихромонів 2.1.1, 2.1.2, 2.1.5 та 2.1.6 з диметилсуль-фатом, метил-, етил- та бутилйодидами, 3-хлор-2-метил-1-пропеном, 1-хлоро-3-метил-2-бутеном, бензилхлоридом, 4-фтор-, 2-фтор-, 4-хлор-, 2-хлор-, 4-метил-, 3-метил-, 3-фенокси-, 4-метокси-карбоніл- та 4-нітробензилхлоридами, 2,3,4,5,6-пентафторбензилхлоридом, -хлоретилбензолом, -бромацетофеноном, метил-, етил-, бутил- і бензилхлорацетатами, метил- та етил--бромпро-піонатами, 2,4-динітрохлорбензолом та 4-хлор-3,5-динітробензотрифторидом в присутності поташу приводить до 7-алкокси- та 7-арилокси-3-феноксихромонів 3.2.1-3.2.74.

Взаємодія 3-феноксихромонів з гідразином

7-Гідрокси-3-феноксихромони 2.1.1, 2.1.2, 2.1.5, 2.1.6 i 2.1.8 та 7-алкоксипохідні 3.2.1-3.2.3, 3.2.5 і 3.2.10 під впливом гідразину легко рециклізуються до похідних 3-(2-гідроксифеніл)-4-феноксипіразолу 3.3.1-3.3.10. В ІЧ-спектрах вказаних піразолів є смуги поглинання валентних коливань піразольного циклу при 1520-1535 см -1, зв'язку С=Н при 1620-1630 см -1, груп ОН та НН при 3245-3400 см -1, а в їх спектрах ПМР спостерігаються характерні для таких структур сигнали в області 9,4-13,4 м.д. В найбільш слабому полі (12,9-13,4 м.д.) у вигляді сильно уширених піків проявляються протони NH-групи піразольного циклу. Синглет протону гідроксильної групи 2-ОН спостерігається в області 10,8-11,3 м.д., а в області 9,1-9,6 м.д. поглинає протон 4-ОН. Хелатна структура дозволяє пояснити зміщення сигналу протону 6-Н фенольного фрагменту в спектрах ПМР піразолів 3.3.1-3.3.10 в сильне поле на 1,0-1,2 м.д. в порівнянні з положенням піка протону 5-Н у вихідних хромонів.

Синтез 7-О-аміноацил-3-феноксихромонів

Найбільш доступним та зручним методом синтезу 7-О-аміноацилхромонів є взаємодія 7-гідроксихромонів та симетричних ангідридів N-захищених амінокислот. Останні отримані обробкою дициклогексилкарбодиімідом (DCC) подвійного еквіваленту N-захищеної амінокислоти. Для блокування амінофункції застосовували трет-бутилоксикарбонільну (Вос), бензилоксикарбонільну (Cbz) та п-толуолсуль-фонільну (Tos) захисні групи.

Ацилювання 7-гідрокси-3-феноксихромонів 2.1.1, 2.1.2 та 2.1.6 симетричними ангідридами проводили в присутності каталітичних кількостей 4-диметиламінопіридину (DMAP) при 0єС. В результаті чого були одержані N-захищені 7-О-аміноацил-3-феноксихромони (3.4.1-3.4.62), молекули яких містять залишки гліцину, аланіну, в-аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, метіоніну, проліну, фенілгліцину, фенілаланіну, тирозину, триптофану, г-аміномасляної, е-амінокапронової та глутамінової кислот.

У випадку 5,7-дигідроксихромонів нерівноцінність гідроксильних груп, яка зумовлена наявністю внутрішньомолекулярних водневих звязків, дала можливість провести селективний синтез амінокислотних похідних виключно по 7-гідроксигрупі. Конденсацією 5,7-дигідрокси-хромонів 2.1.15, 2.1.18 та 2.1.20 з симетричними ангідридами Вос-похідних аланіну, ізолейцину та фенілаланіну отримано 5-гідрок-си-7-О-аміноацил-3-феноксихромони 3.4.63-3.4.65.

В спектрах ПМР отриманих сполук присутні сигнали хромонового циклу, захисного угрупування, амінокислотного залишку та амідного зв'язку в області 5,0-5,2 м.д. (в дейтерохлороформі) або 6,5-6,7 м.д.(в дейтероацетоні).

Хлоргідрати 7-О-аміноацил-3-феноксихромонів 3.4.66-3.4.92 отримано ацидолізом відповідних Вос-похідних - дією 3 М розчину сухого хлороводню в льодяній оцтовій кислоті при 0єС. В спектрах ПМР хлоргідратів 3.4.66-3.4.92 на відміну від спектрів вихідних сполук відсутні сигнали захисної групи в області 1,4-1,5 м.д., а замість сигналів амідного зв'язку спостерігається сигнал протонованої аміногрупи при 9 м.д.

Синтез N-(3-фенокси-7-хромонілоксиацетил)амінокислот

Для синтезу амінокислотних похідних 7-карбоксиметокси-3-феноксихромонів було використано метод активованих ефірів. Найбільш зручними виявилися N-гідроксисукцинімідні ефіри, для яких характерна висока реакційна здатність та відсутність рацемізації у продуктів синтезу. Активовані ефіри кислот 3.5.1-3.5.3 було отримано з високими виходами взаємодією відповідних кислот 3.2.57, 3.2.59 i 3.2.65 та N-гідроксисукциніміду (SuOH) в абсолютному діоксані з використанням в якості конденсуючого агенту DCC.

Конденсацією активованих ефірів 3.4.1 та 3.4.2 з естерами відповідних амінокислот при 0С отримано амінокислотні похідні 3.4.4-3.4.13. У вказаному синтезі застосовували етиловий ефір гліцину, метилові ефіри аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, метіоніну, фенілаланіну та тирозину. Амінокислотні похідні 7-карбоксиметокси-3-феноксихромонів 3.5.14-3.5.19 з вільною карбоксильною функцією одержано взаємодією активованих ефірів 3.4.2 та 3.4.3 та натрієвих солей амінокислот в суміші ТГФ-вода при кімнатній температурі з послідуючим ацидолізом. В результаті цього синтезу було отримано похідні валіну, фенілаланіну, г-аміномасляної та е-амінокапронової кислот. В спектрах ПМР отриманих сполук 3.5.4-3.5.19 спостерігаються сигнали хромонової системи, амінокислотного залишку та новоутвореного амідного зв'язку.

Реакція Манніха за участю амінокислот в ряду 3-феноксихромонів

Амінометилювання здійснювали нагріванням 3-феноксихромонів 2.1.1, 2.1.2, 2.1.7 з формаліном та амінокислотами в 50%-ному етанолі при 80-90°С. Нове угрупування вступає в положення 8 хромонового циклу. В якості амінокомпоненти застосовували гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, -амінокапронову кислоту, фенілаланін, -трет-бутиловий ефір аспарагінової кислоти та -трет-бутилоксикарбоніллізин.

Будову синтезованих основ Манніха встановлено за даними кількісного елементного аналізу та спектроскопії ПМР. В спектрах ПМР сполук 3.6.1-3.6.16, виміряних в DMSO-d4, спостері-гаються слідуючі відмінності від спектрів вихідних хромонів: має місце спрощення спектру в області ароматичних протонів за рахунок виключення із взаємодії протону в положенні 8, прото-ни в положенні 5 та 6 проявляються у вигляді дублетів з КССВ 8 Гц. В спектрах появляються сигнали, які характерні для амінокислотного залишку, а в області 4,0-4,3 м. д. - двопротонні сиг-нали метиленової ланки. Протони фенольного гідроксилу хромонового циклу, аміногрупи та карб-оксилу амінокислотного залишку проявляються у вигляді уширеного сигналу в області 11-12 м.д..

Реакції 4-фенілкумаринів

З метою модифікації системи 4-фенілкумарину нами вивчені реакції ацилювання, алкілювання, арилювання, аміноацилювання по фенольному гідроксилу, реакція електрофільного заміщення в ядро (реакція Манніха) та добудови дигідрооксазинового та фуранового циклу по відповідним положенням кумаринової системи.

Реакції ацетилювання та дезацетилювання 4-фенілкумаринів

Синтезовані 4-фенілкумарини з резорциновим, орциновим, флороглюциновим та пірога-лольним розположенням гідроксильних груп легко ацилюються по фенольним гідроксилам під дією ангідридів карбонових кислот. Так, дія оцтового ангідриду в піридині на кумарини 2.2.1-2.2.9 при слабкому нагріванні приводить до утворення відповідних ацетоксикумаринів 4.1.1- 4.1.9. Дезацилювання отриманих похідних відбувається при короткочасному нагріванні спиртового розчину відповідного ацетату в присутності соляної кислоти.

Реакції алкілювання та арилювання 4-фенілкумаринів

Взаємодією кумаринів 2.2.1-2.2.9 в безводному ацетоні з диметилсульфатом, етилйодидом, н-пропілбромідом, н-бутилйодидом, амілйодидом, -метилалілхлоридом, пренілхлоридом, бензилхлоридом, 3-метил-, 4-метил-,2-фтор-, 4-фтор-, 2-хлор-, 4-хлор-, 4-нітро-, 2-фтор-6-хлор-, 4-метоксикарбоніл-, 3,4-діхлор-, 2,3,4,5,6-пента-фтор-, 3-феноксибензилхлоридами, -хлоретил-бензолом, метил-, етил-, н-бутил- та бензилхлорацетатами, метил- та етил--бромпропіонатами, 2,4-динітрохлорбензо-лом, 4-хлор-3-нітробензотрифторидом і 4-хлор-3,5-динітробензотрифтори-дом в присутності поташу отримано алкоксипохідні та арилоксильні 4-фенілкумаринів.

Синтез О-аміноацил-4-фенілкумаринів

7-О-Aміноацильні похідні 4-фенілкумаринів 4.3.1-4.3.27 було синтезовано взаємодією 7-гідроксикумаринів та симетричних ангідридів N-захищених амінокислот в присутності каталі-тичних кількостей DMAP при 0єС. Для блокування амінофункції амінокислот застосовували Вос-, Cbz- та Tos-групи.В аналогічних умовах ацилюванням 7-метил-5-гідрокси-4-фенілкумарину 2.2.9 отримано 5-О-аміноацил-4-фенілкумарини 4.3.39-4.3.45. Для отримання цих похідних використано гліцин, аланін, в-аланін, валін, норвалін, метіонін, фенілгліцин, фенілаланін, г-аміномасляну та е-амінокапронову кислоти. В спектрах ПМР отриманих сполук 4.3.1-4.3.27 та 4.3.39-4.3.45 присутні сигнали кумаринової системи, амінокислотного залишку та захисного угрупування.

Хлоргідрати О-аміноацил-4-фенілкумаринів 4.3.28-4.3.38 та 4.3.49-4.3.48 отримано ацидо-лізом Вос-похідних 4.3.1-4.3.10 та 4.3.39-4.3.41 під дією 3М розчину сухого хлороводню в льо-дяній оцтовій кислоті. В спектрах ПМР хлоргідратів 4.3.28-4.3.38 та 4.3.49-4.3.48 відсутні сигнали захисного угрупування в області області 1,4-1,5 м.д., а замість сигналів амідного зв'язку спосте-рігається сигнал протонованої аміногрупи в області 9 м.д.

Синтез амінокислотних похідних 4-феніл-7-кумаринілоксиоцтової кислоти

Для синтезу амінокислотних та пептидних похідних 4.4.3-4.4.36 було застосовано метод активованих ефірів. Для активації карбоксильної функції було отримано N-гідроксисукцинімідні естери 4.4.1 та 4.4.2, які утворюються з високими виходами взаємодією кислот 4.2.86 і 4.2.89 та N-гідроксисукциніміду в присутності конденсуючого агенту DCC.

N-[7-(Карбоніл-R-метокси)-4-фенілкумарин]-амінокислоти 4.4.3-4.4.27 отримано взаємодією естерів 4.4.1 та 4.4.2 з натрієвими солями амінокислот в водному ТГФ при кімнатній температурi з послідуючим ацидолізом утворених солей. В результаті чого було одержано похідні гліцину, аланіну, -аланіну, валіну, норваліну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, метіоніну, фенілаланіну, фенілгліцину, -аміномасляної, -амінокапронової, аспарагінової та глутамінової кислот. В аналогічних умовах було отримано пептидні похідні 4-фенілкумарину, які містять залишок дипептидів GlyGly, GlyLeu та AlaVal (4.4.31-4.4.36).

Метилові естери N-[7-(1-метил-1-карбоніл)метокси-4-фенілкумарин]-амінокислот 4.4.28, 4.4.29 отримано конденсацією N-гідроксисукцинімідного ефіру 4.4.2 та метилових естерів ізолейцину і фенілаланіну відповідно в ТГФ при 0 С. Конденсація естеру 4.4.2 з пролінамідом в діоксані приводить до N-[7-(1-метил-1-карбоніл)-метокси-4-фенілкумарин]пролінаміду (4.4.30). В спектрах ПМР сполук 4.4.3-4.4.36 спостерігаються сигнали протонів амінокислотного або пептидного залишку та протонів амідного зв'язку в області 8,20-8,50 м.д.

Реакція Манніха в ряду 4-фенілкумаринів

Синтез основ Манніха здійснювали при нагріванні 7-гідрокси- або 5-гідрокси-4-фенілкумаринів з похідними 1,1-діамінометану в абсолютному діоксані. В данній реакції використовували аміналі диметиламіну, диетиламіну, піролідину, піперідину, 2-етилпіперідину, 3-метилпіперідину, 4-метилпіперідину, морфоліну та 1-метилпіперазину. При реакції з кумаринами 2.2.1, 2.2.4-2.2.6 (R = H, Cl, Et, Pr) амінометильне угрупування вступає в положення 8 кумаринового циклу, а у випадку кумаринів 2.2.2 та 2.2.9 вказана група направляється в положення 6.

В спектрах ПМР основ Манніха присутні сигнали кумаринової системи, аміноалкільних залишків, метиленової ланки (4,1-4,2 м.д.) та сигнали протонів гідроксильних груп 7-ОН або 5-ОН (9-11 м.д.).

Нами також вивчена реакція Манніха 4-фенілкумаринів із застосуванням в якості амінокомпоненти амінокислот. Встановлено, що довготривале нагрівання суміші 7-гідрокси-4-фенілкумарину, відповідної амінокислоти та еквівалентної кількості формаліну приводить до утворення складних основ Манніха 4.5.45-4.5.51, що містять залишки аланіну, 2-амінобутанової кислоти, норваліну, лейцину, ізолейцину, норлейцину та фенілаланіну. В спектрах ПМР цих сполук, виміряних в трифтороцтовій кислоті, спостерігаються сигнали, характерні для амінокислотного залишку, а в області 4,50-5,0 м. д. - двопротонні сигнали метиленової групи.

Синтез 4-феніл-9,10-дигідро-2H,8H-хромено[7,8-e][1,3]oксазин-2-онів

Конденсація 7-гідрокси-4-фенілкумарину з естерами валіну або фенілаланіну в присутності подвійного еквіваленту формаліну в діоксані при 100 С приводить до утворення дигідрооксазино[7,8-e]кумаринів 4.6.1- 4.6.3.

У спектрах ПМР сполук 4.6.1-4.6.3 спостерігаються слідуючі відмінності від спектру вихідного кумарину - замість сигналів протонів 7-ОН та 8-Н кумаринового циклу з'являються відповідні сигнали протонів амінокислотного залишку та метиленових груп дигідрооксазинового циклу в області 4,80-5,10 та 4,30-4,60 м.д. Необхідно зазначити, що протони метиленових груп дигідрооксазину діастереотопні і внаслідок цього проявляються у вигляді двох дублетів з відповідними константами.

Синтез 5-феніл-7H-фуро[2,3-g]хромен-7-онів та 9-феніл-7H-фуро-[2,3-f]хромен-7-онів

Для добудови фуранового циклу до системи 4-фенілкумарину було застосовано метод Маклеода, в основі якого лежить циклізація в лужному середовищі похідних 7-(2-оксопропокси)-кумарину. Циклізація приводить виключно до лінійних фурокумаринів, оскільки положення 6 кумаринової системи більше активовано в порівнянні з положенням 8.

Реакція Вільямсона кумаринів 2.2.1, 2.2.2 та 2.2.9 з б-бромацетоном, 3-хлорбутан-2-оном, б-бромацетофеноном, б-бром-4-хлорацетофеноном, б-бром-3,4-мети-лендіоксиацетофеноном, б-бромпропіофеноном або 2-хлорциклогексаноном приводить до утворення відповідно заміщених кетонів 4.7.1-4.7.19.

Отримані кетони при нагріванні з 1н. розчином гідроксиду натрію легко циклізуються у відповідні 5-феніл-7H-фуро[3,2-g]хромен-7-они 4.7.20-4.7.33 (фурокумарини псораленового типу) та 9-феніл-7H-фуро[2,3-f]хромен-7-они 4.7.34-4.7.38 (фурокумарини алопсораленового типу).

Добудова фуранового циклу по положеннях 6,7 (у випадку сполук 4.7.20-4.7.33) або по положеннях 5,6 (у випадку сполук 4.7.34-4.7.38 ) кумаринової системи підтверджується даними спектроскопії ПМР. В спектрах ПМР сполук 4.7.20-4.7.33 спостерігається спрощена картина розщеплення в області ароматичних протонів системи кумарину за рахунок виключення із взаємодії протону 6 кумаринового ядра, в результаті чого протон 4-Н фурокумарину проявляється у вигляді синглету. Аналогічна картина спостерігається у випадку фурокумаринів 4.7.34-4.7.38 - за рахунок виключення із взаємодії протону 6 кумаринового циклу протон 5-Н фурокумарину дає синглет. Крім того, у випадку фурокумаринів, які не містять замісників в положенні 2, в області 7,8-8,6 м.д. спостерігається однопротонний синглет 2-Н, що є характерною ознакою утворення фурокумаринового циклу.

Дослідження біологічної активності

З метою виявлення біологічної активності серед синтезованих сполук було проаналізовано їх дію на життєздатність Salmonella typhimurium LT2, Escherichia coli та Candida albicans. Аналіз біологічного ефекту дозволив виявити два структур-них фрагмента А і Б, які обумовлюють антимікробну дію та можуть бути використані як основа для подальшої модифікації з метою підвищення ефективності і специфічності біологічної дії.



Висновки

неофлавон феноксихромон гідразин реакція

1. Розроблені та вдосконалені препаративні методи синтезу модифікованих аналогів природних 5,7-дигідрокси-3-феноксихромонів та 4-фенілкумаринів, до складу молекул яких входять структурні фрагменти резорцину, 2-метил-, 4-алкіл-, 4-галогенрезорцинів, орцину, флороглюцину та пірогалолу.

2. За допомогою реакцій алкілування, арилювання, ацилювання та аміноацилювання по фенольним гідроксилам в молекули 3-феноксихромонів та 4-фенілкумаринів цілеспрямовано введені необхідні структурні та фармакофорні угрупування.

3. Встановлено, що реакції рециклізації за участю функціонально заміщених 3-феноксихромонів та гідразину є зручним препаративним прийомом переходу від системи хромону до похідних піразолу, які недоступні іншими методами синтезу.

4. Виявлено, що реакція Манніха є надійним способом введення різноманітних за будовою амінофункцій в кумаринову або хромонову системи, що приводить до створення потенційних регуляторів діяльності ЦНС.

Вперше в реакції амінометилювання за участю амінокислот одержані сполуки, в яких ядро неофлавону зв'язане через 1,3-дигідрооксазиновий цикл з амінокислотою.

5. Розроблено та оптимізовано методи синтезу амінокислотних та пептидних похідних 3-феноксихромонів та неофлавонів, які полягають у взаємодії N-гідроксисукцинімідних естерів 3-фенокси-7-хромоніл- та 4-феніл-7-кумаринілоксиоцтових кислот з відповідними амінокислотами та пептидами.

6. В результаті взаємодії 5-гідрокси- та 7-гідрокси-4-фенілкумаринів з різноманітними б-галогенкетонами та наступною циклізацією отриманих інтермедіатів в умовах реакції Маклеода синтезовано модифіковані аналоги природних фурокумаринів - псоралену та аллопсоралену.

7. Проведений біологічний скринінг більш 100 похідних 3-феноксихромонів та неофлавонів дозволив виявити серед синтезованих сполук речовини, які володіють антимікробною дією проти Salmonella typhimurium LT2, Escherichia coli та Candida albicans, що стимулює інтерес до їх подальшого широкого вивчення.



Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Гаразд М.М., Огороднийчук А.С., Шилин В.В., Васильев С.А., Туров А.В., Хиля В.П., 3-Фенокси-5,7-дигидроксихромоны: синтез и свойства // Химия природных соединений. - 1998. - №4. - с. 466 - 474.

2. Гаразд М.М., Гаразд Я.Л., Огороднийчук А.С., Шилин В.В., Туров А.В., Хиля В.П., Реакция Манниха в ряду 3-фенокси-7-гидроксихромонов и их предшественников // Химия природных соединений. - 1998. - №4. - с. 475 - 481.

3. Гаразд М.М., Гаразд Я.Л., Огороднийчук А.С., Шилин В.В., Живолуп А.М., Туров А.В., Хиля В.П., Реакция Манниха в ряду 7-гидроксиизофлавонов // Химия природных соединений. - 1998. - №5. - с. 632 - 637.

Гаразд М. М., Архипов В. В., Проскурка Н. К., Хиля В. П., Химия гетероаналогов изофлавонов. 23.Синтез аминоацильных производных 3-феноксихромона // Химия гетероциклических соединений. - 1999. - №6. - с. 744 - 748.

Гаразд М.М., Гаразд Я. Л., Смирнов М.Н., Хиля В.П., Синтез аминокислотных производных 7-карбоксиметоксинеофлавонов // Химия природных соединений. - 1999. - №4. - с. 464 - 469.

6. Живолуп О.М., Ярмолюк С.М., Гаразд М.М., Гаразд Я.Л., Шилін В.В., Огороднійчук О.С., Хиля В.П., Широкомасштабний скринінг сполук 4-фенілкумаринового та ізофлавоноїдного рядів з використанням мікроорганізмів // Биополимеры и клетка. - 1998. - т.14, №6. - с. 553 - 558.

7. Гаразд Я.Л., Гаразд М.М., Огороднійчук О.С., Дибенко О.Г., Шилін В.В., Хиля В.П., Амінометилювання ізофлавоноїдів амінокислотами та пептидами // XVІІ Українська конференція з органічної хімії. Тези доповідей.- Харків. - 1995. - с.230.

Гаразд М.М., Гаразд Я.Л., Огороднійчук О.С., Дибенко О.Г., Бондаренко С.П., Хиля В.П., Шилін В.В., Синтез та біологічна дія амінокислотних і пептидних похідних 3-фенокси- та 3-гетарилхромонів // XVІІ Українська конференція з органічної хімії. Тези доповідей. - Харків. - 1995. - с. 604.

Гаразд М.М., Шилін В.В., Хиля В.П., Синтез 7-О-аміноацильних похідних заміщених кумаринів // XVІІІ Українська конференція з органічної хімії. Тези доповідей.- Дніпропетровськ. - 1998. - с.93.

10. Архіпов В.В., Гаразд М.М., Смірнов М.М., Синтез основ Манніха 3 феноксихромонів // XVІІІ Українська конференція з органічної хімії. Тези доповідей. - Дніпропетровськ.-1998.- с.97.

11. Гаразд М.М., Проскурка Н.К., Хиля В.П., Cинтез амінокислотних похідних 3-феноксихромонів // XVІІІ Українська конференція з органічної хімії. Тези доповідей.- Дніпропетровськ. - 1998. - с.381.

12. Garazd M.M., Garazd Ya.L.,. Ogorodniychuk O.S., Khilya V.P, The Aminoacyl Derivatives of 4-Phenylcoumarin // Third International Symposium On The Chemistry Of Natural Compounds. Abstracts. - Bukhara. -1998. - P84.



Анотація

Гаразд М.М. Синтез і властивості модифікованих неофлавонів та 3-фенокси-хромонів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 - біоорганічна хімія. - Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2000.

Дисертація присвячена синтезу модифікованих аналогів природних 3-феноксихромонів та 4-фенілкумаринів з резорциновою, флороглюциновою, пірогалольною і орциновою орієнтацією гідроксигруп. З метою отримання нових фізіологічно активних сполук на основі 3-феноксихромонів та неофлавонів і вивчення їх хімічних властивостей були проведені реакції ацилювання, алкілювання та арилювання по фенольному гідроксилу, електрофільного заміщення в ядро (реакція Манніха), реакціі за участю карбонільної групи хромонового циклу, добудови дигідрооксазинового та фуранового циклу по відповідним положенням кумаринової системи, а також синтезовано різноманітні за будовою амінокислотні та пептидні похідні 3-фенокси-хромонів та неофлавонів.

Ключові слова: 3-феноксихромони, 4-фенілкумарини, неофлавони, амінокислотні похідні, основи Манніха, дигідрооксазино[7,8-e]кумарини, фурокумарини, 4-феноксипіразоли.



Anotation

Garazd M.M. Synthesis and properties of modified neoflavones and 3-phenoxychromones. - Manuscript.

Thesis for a candidate's degree by speciality 02.00.10 - bioorganic chemistry. - Kyiv National Taras Shevchenko University, Kyiv, 2000.

The thesis is devoted to the synthesis of modified analogues of natural 3-phenoxy-chromones and 4-phenylcoumarins with resorcinol, phloroglucinol, pyrogallol and orcinol orientation of hydroxy groups. With the purpose to receipt of new physiologically active substances on the basis of 3-phenoxychromones and neoflavones and to study of their chemical properties the reactions of acylation, alkylation and arylation on phenolic group, Mannich reaction, reactions with participation of carbonyl group of chromone's cycle, additional building-up of dihydrooxazine and furan cycle on corresponding positions of coumarin's system were carried out, and also various aminoacid's and peptide's derivatives of 3-phenoxychromones and neoflavones were synthesized.

Keywords: 3-phenoxychromones, 4-phenylcoumarins, neoflavones, aminoacid's derivatives, Mannich bases, dihydrooxazino[7,8-e]coumarins, furocoumarins, 4-phenoxypyrazoles.



Аннотация

Гаразд М.М. Синтез и свойства модифицированых неофлавонов и 3-феноксихромонов. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по спе-циальности 02.00.10 - биоорганическая химия. - Киевский национальный универси-тет имени Тараса Шевченко, Киев, 2000.

Диссертация посвящена синтезу модифицированых аналогов природных 3-феноксихромонов и 4-фенилкумаринов с резорциновой, флороглюциновой, пирогаллольной и орциновой ориентацией гидроксигрупп. При помощи реакций алкилирования, арилирования и ацилирования по фенольным гидроксилам в молекулы 3-феноксихромонов и неофлавонов целенаправлено введены необходимые структурные и фармакофорные группировки. Установлено, что реакции рециклизации с участием функционально замещенных 3-феноксихромонов и гидразина являются удобным препаративным способом перехода от системы хромона к производным пиразола, недоступных другими методами синтеза.

Аминоацилирование 3-феноксихромонов и неофлавонов по фенольным гидроксилам с последующим деблокированием защитных группировок приводит к образованию водорастворимых аминокислотных производных. Разработаны методы синтеза аминокислотных и пептидных производных 3-феноксихромонов и неофлавонов, которые основаны на взаимодействии N-гидроксисукцинимидных эфиров 3-фенокси-7-хромонил- и 4-фенил-7-кумаринилоксиуксусных кислот с соответствующими аминокислотами и пептидами.

Показано, что реакция Манниха с использованием производных 1,1-диаминометана является надежным способом введения разнообразных за строением аминофункций в неофлавоновую систему, что приводит к образованию потенциальных регуляторов деятельности ЦНС. При использовании в реакции Манниха аминокислот и их производных ход реакции зависит от условий проведения синтеза и может приводить к образованию оснований Манниха или 1,3-дигидрооксазино[7,8-e]кума-ринов.

В результате взаимодействия 5-гидрокси- и 7-гидрокси-4-фенилкумаринов с разнообразными за строением б-галогенкетонами и последующей циклизацией полученых интермедиатов в условиях реакции Маклеода синтезированы модифицированные аналоги природних фурокумаринов - псоралена и аллопсоралена.

В результате проведенного биологического скрининга более 100 производных 3-феноксихромонов и неофлавонов обнаружены соединения, которые обладают противомикробным действием против Salmonella typhimurium LT2, Escherichia coli и Candida albicans.

Ключевые слова: 3-феноксихромоны, 4-фенилкумарины, неофлавоны, аминокислотные производные, основания Манниха, дигидрооксазино кумарины, фурокумарины, 4-феноксипиразолы.

Размещено на Allbest.ru

...