Похідні бензімідазолу з фторовмісними замісниками - потенційні антагоністи ангіотензину II

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

УДК 547.551 +547.822.1

Похідні бензімідазолу з фторовмісними замісниками потенційні антагоністи ангіотензину II

02.00.03. Органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Федюк Дмитро Володимирович

Київ 2000

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті органічної хімії Національної Академії наук України.

Захист дисертації відбудеться “ 12 ” жовтня 2000 р. о 11.30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 при Інституті органічної хімії НАН України за адресою: 02094, Київ, вул. Мурманська, 5.

З дисертацією можна ознайомитись в науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.

Автореферат розісланий “ 9 ” вересня 2000 р.

Вчений секретар спеціализованої вченої ради доктор хімічних наук, професор Фещенко Н. Г.

бензімідазол фторовмісний лозартан

АНОТАЦІЇ

Федюк Д. В. - Похідні бензімідазолу з фторовмісними замісниками - потенційні антагоністи ангіотензину . - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Інститут органічної хімії Національної Академії наук України, Київ, 2000.

Захищається 4 наукових праці, присвячені синтезу похідних бензімідазолу з фторовмісними замісниками та на їх основі потенційних гіпотензивних препаратів - структурних аналогів лікарського препарату Лозартану.

Ключові слова: бензімідазоли, дифеніли, ліпофільність, фторовмісні замісники, Ангіотензин , гіпертонія.

Федюк Д. В. - Производные бензимидазола с фторсодержащими заместителями - потенциальные антагонисты ангиотензина . - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Институт органической химии Национальной Академии наук Украины, Киев, 2000.

Защищается 4 научных работы, посвященных синтезу производных бензимидазола с фторсодержащими заместителями и на их основе потенциальных гипотензивных препаратов.

Реакцией ион-радикального перфторалкилирования 2-меркаптобензимидазола и цинковой соли 2-бутил-5(6)-меркаптобензимидазола, а также методом замыкания цикла синтезированы производные бензимидазола, содержащие фторированные заместители различной электронной природы и липофильности в положениях 2 и 5(6). Конденсацией этих соединений с N-(трифенилметил)-5-(4'-бромметилбифенил-2-ил)тетразолом получены аналоги блокатора ангиотензиновых рецепторов Лозартана, содержащие вместо имидазольного цикла бензимидазольные.

Розработан способ получения несимметричных производных ,,,-тетрафтордифенилэтана - ценных исходных соединений для синтеза физиологически активных веществ. На основе одного из них синтезирован гипотензивный препарат, отличающийся от эталонного соединения (Лозартана) только наличием тетрафторэтиленового мостика в бифенильной части молекулы.

Хлорированием метилового эфира 2-метилбензимидазол-5-дитиокарбоновой кислоты с последующим фторированием 2-метил-1-трихлорметилбензимидазола трехфтористой сурьмой, а также взаимодействием N-натриевых солей 2-алкилбензимидазолов с дибромдифторметаном получен ряд ранее неизвестных N-тригалогенометильных производных бензимидазола (N-CCl3, N-CF2Cl, N-CF2Br). Реакцией 2-метил-1-бромдифторметилбензимидазола с тетраметиламмоний фторидом синтезирован 2-метил-1-трифторметилбензимидазол.

Найдено, что N-CF2Br производные 2-алкилбензимидазола могут вступать в конденсацию с ароматическими альдегидами в присутствии тетракис(диметиламино)этилена. Таким образом синтезирован ряд N-(2-арил-2-гидрокси-1,1-дифторэтан) замещенных бензимидазола.

Взаимодействием 1-(2-бутилбензимидазол-2-ил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-2-(4-бромфенил)-этана с 2-1-(трифенилметил)тетразол-5-илфенилборной кислотой в присутствии карбоната калия и палладиевого катализатора в условиях реакции Сузуки получен аналог Лозартана, содержащий группировку -CF2CHOH- между гетероциклической и дифенильной частями молекулы.

Проведены первичные фармакологические испытания синтезированных препаратов. Найдено, что все они обладают гемодинамической активностью. Показано, что некоторые из исследуемых соединений действуют по тому же механизму, что и Лозартан. Некоторые из описываемых препаратов обладают гипотензивной активностью, значительно превосходящей эталонное соединение.

Ключевые слова: бензимидазолы, дифенилы, липофильность, фторсодержащие заместители, Ангиотензин , гипертония.

Fedyuk D. V. - Benzimidazole derivatives with fluorocontaining substituents - potential angiotensine II antagonists. - Manuscript.

Thesis of the dissertation for exаmining on Candidate of Sciences Degree (eq. PhD) on speciality 02.00.03 - Organic Chemistry. Insitute of Organic Chemistry of National Acadamy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2000.

4 Scientific publications present data on synthesis of benzimidazole derivatives with fluorocontaining substituents, asymmetrical biphenyles and potential nonpeptide antagonists of angiotensine II receptor - Losartan analoges. Synthesis of ,-diphenyl-,,,-tetrafluoroethanes, 2-alkyl-1-thrihalomethylbenzimidazoles and condensation of 1-bromodifluoromethylbenzimidazoles with aromatic aldehides in the presence of tetrakis(dimethylamino)ethylene are described. New methodes of thrihalomethylation of secondary nitrogen atom of heterocycles have been developed. The promising hypertensive preparation with -CF2CHOH- bridge between the heterocyclic nitrogen atom and the biphenyl moiety was synthesized.

Key words: Benzimidazoles, biphenyles, lypophylity, fluorocontaining groups, Аngiotensine II, hypertension.

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Останнім часом фторовмісні сполуки все частіше застосовуються в медицині, сільському господарстві, для отримання полімерних матеріалів, рідких кристалів та барвників.

Захворювання серцево-судинної системи, в тому числі гіпертонія, посідають перше місце серед причин смертності людини і пошук ефективних методів боротьби з такими захворюваннями є однією з найважливіших завдань медицинської хімії.

Згідно сучасним уявленням, ренін-ангіотензинова система (РАС) є основним регулятором кровяного тиску у людини. Останнім часом ведеться пошук непептидних блокаторів РАС - антагоністів Ангіотензину . Перший активний при пероральному введенні препарат такої дії DuP-753 (Лозартан) вже застосовується в клініці.

DuP-753 (Лозартан)

Висока ліпофільність певних частин молекул антагоністів Ангіотензину значно впливає на ефективність препаратів. Фторовмісні угруповання мають більш високі значення -констант Ганча (міра ліпофільності), в порівнянні з їх водневмісними аналогами. Тому фторовані угруповання є перспективними для введення їх в молекули гіпотензивних препаратів, які діють за цим механізмом.

Нами була поставлена мета синтезувати сполуки, які містять фторовані замісники в положеннях, які потребують наявності ліпофільних груп. Актуальною задачею є також вивчення впливу електронної природи замісника та розміру молекули на її біологічну активність.

Мета роботи. Синтез та вивчення біологічної активності потенційних гіпотензивних препаратів з фторовмісними замісниками в гетероциклічній та дифенільній частинах молекул.

Наукова новизна. Розроблено методи синтезу 2- та 5- заміщених бензімідазолів з фторованими замісниками різної електронної природи та ліпофільності.

Вперше отримано похідні бензімідазолу з тригалогенометильними групами (CCl3, CF2Cl, CF2Br, CF3) біля атома азоту. Було знайдено, що 2-алкіл-1-бромодифторометилбензімідазоли реагують з ароматичними альдегідами з утворенням N-(2-арил-2-гідроксі-1,1-дифтороетан)- заміщених бензімідазолів.

Розроблено метод отримання несиметричних ,,,-тетрафтородифенілетанів. Конденсацією останніх, а також похідних дифенілу з фторовмісними бензімідазолами, була отримана низка структурних аналогів нового лікарського препарату Лозартан, які виявляють високу гіпотензивну активність.

Апробація роботи. Основні положення роботи докладались на семи конференціях: Європейський симпозіум “Фтор в медицині в XXI сторіччі”, Манчестер (Великобританія), 1995 р.; Міжнародна конференція за грантами INTAS, Падуя (Італія), 1995 р.; 11-й Європейський симпозіум з хімії фтору, Блед (Словенія), 1995 р.; XVII Українська конференція з органічної хімії, Харків, 1995 р.; Конференція з біоорганічної та нафтохімії, Київ, 1997 р.; Сесія Національної Академії Наук, присвячена 80-річчю НАН України, Харків, 1998 р.; Європейський симпозіум “Фторовані біологічно активні сполуки в сільському господарстві та медицині”, Брюсель (Бельгія), 1999 р.

Публікації. За матеріалами дисертаційной роботи опубліковано 4 статті.

Структура та обєм дисертації. Дисертація викладена на сторінках і складається зі вступу, чотирьох розділів, висновків та списку використаних джерел, що містить найменувань. Перший розділ дисертації являє собою літературний огляд, присвячений синтезу та властивостям фторовмісних імідазолів та бензімідазолів. Два наступних розділи - результати власних досліджень автора, кожен з яких супроводжується експериментальною частиною. В другому розділі наводиться синтез похідних бензімідазолу з фторованими замісниками в положеннях 2 та 5(6), а також синтез біарильних частин молекул аналогів Лозартану. Третій розділ присвячено синтезу похідних бензімідазолу з фторовмісними замісниками біля атома азоту. Четвертий розділ містить результати біологічних досліджень синтезованих сполук. Робота включає таблиць.

Конкретний особистий внесок дисертанта. Експериментальна частина роботи, аналіз спектральних досліджень та встановлення будови синтезованих сполук виконано особисто дисертантом.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

З метою одержання біологічно активних сполук, конкуруючих з Ангіотензином за рецептор, синтезовані бензімідазоли, які містять високо ліпофільні фторовмісні замісники в 2-му та 5(6)-му положеннях.

1. Синтез бензімідазолів з фторовмісними замісниками в положеннях 2 та 5(6).

Для визначення впливу на біологічну активність електроноакцепторності замісників та їх ліпофільності синтезовано низку бензімідазолів з перфтороалкілтіогрупами в 2-му положенні за схемою:

Реакцію іон-радикального перфтороалкілювання проводили в пірексовій ампулі в рідкому амоніаку при УФ-опромінюванні.

Раніше було встановлено, що найбільш активні препарати - блокатори рецепторів Ангіотензину II - містять в другому положенні імідазольного циклу бутильну групу.

З метою безпосереднього введення фторовмісних угруповань в молекулу бензімідазолу нами було синтезовано 2-бутил-5-йодобензімідазол. Як виявилось, він не вступає в реакцію з фторовмісною мідьорганікою (CuCF3, CuC3F7, CuSCF3). Очевидно, ця реакція інгібується здатною до комплексоутворення восокоосновною бензімідазольною гетероциклічною системою. Це було підтверджено тим, що N-ацетильне похідне 2-бутил-5-йодобензімідазолу реагує з трифторометилтіоміддю.

Необхідний для отримання бензімідазолів з фторовмісними замісниками в 5-му положенні 2-бутилбензімідазол було синтезовано взаємодією о-фенілендіаміну з хлоргідратом метилового естеру іміновалеріанової кислоти. Дією хлорсульфонової кислоти на цю сполуку отримана 2-бутилбензімідазол-5-сульфокислота. Вона перетворювалась у хлорангідрид (2) при дії пентахлориду фосфору в середовищі POCl3.

Далі отримано фтороангідрид 2-бутилбензімідазол-5-сульфокислоти (3) при дії фториду цезію на хлорангідрид (2) в безводному диметоксіетані. Сульфофторид (3) утворює стійкі комплекси з двома молекулами диметоксіетану або діоксану.

Сульфохлорид (2) реагує з алкоголятами фторовмісних спиртів аналогічно аренсульфохлоридам з утворенням естерів (4):

Відновленням хлорангідриду (2) цинковим пилом в розведеній сірчаній кислоті була одержана цинкова сіль 2-бутил-5-меркаптобензімідазолу (5):

Виділити з реакційної суміші сам 5-меркаптобензімідазол нам не вдалося, тому що ця сполука амфотерна. Меркаптид цинку (5) було виділено екстракцією гарячим ізопропіловим спиртом з реакційної суміші, яка містить велику кількість інших солей.

Взаємодією цинкової солі 2-бутил-5-меркаптобензімідазолу (5) з хладоном 22 (CHClF2) у водному діоксані в присутності гідроксиду натрію було отримано 2-бутил-5-дифторометилтіобензімідазол (6):

Виявилось, що цинкова сіль (5) здатна вступати до реакції іон-радикального перфтороалкілювання в рідкому амоніаку при УФ-опромінюванні. Таким чином синтезовані сполуки (7):

2-Бутил-5-перфтороалкілтіобензімідазоли отримані нами також альтернативним способом взаємодією фенілендіамінів з фторованими замісниками з іміноестером валеріанової кислоти:

Синтез фенілендіамінів з фторовмісними замісниками багатостадійний процес:

В даному ланцюгу преретворень можна використовувати як захисну для аміногрупи і ацетильну групу. Таким чином, виходячи з анілінів, які містять в пара-положенні замісники

-OC2F5 та -SO2C3F7, були отримані відповідні фенілендіаміни.

Знайдені оптимальні значення температури проведення реакції та концентрації азотної кислоти, яку використовували при нітруванні сполук (12). Азотною кислотою оптимальної концентрації можна вважати кислоту, яка має густину 1,41-1,45 г/мл. Використання більш розведеної кислоти приводить до зростання кількості побічних продуктів, а кислота більшої густини (1,50 г/мл) навіть при низькій температурі вводить дві нітрогрупи в положення 2 та 6.

Одержані сполуки (15) є проміжними для синтезу гербіцидів - аналогів трефлану, які містять замість трифторометильної перфтороалкілтіогрупи.

При порівнянні цих методів синтезу бензімідазолів з фторовмісними замісниками видно їх переваги та недоліки. Так, їх синтез, виходячи з пара-амінофенілперфтороалкілсульфідів, дозволяє одержувати цінні проміжні продукти для синтезу інших біологічно активних речовин. Однак у цьому випадку фторовмісні бензімідазоли одержуються в декілька стадій. Перфтороалкілтіобензімідазоли можна синтезувати з цинкової солі (5) в одну стадію, при цьому виходи невеликі, але дорівнюють сумарним виходам їх через ряд стадій з похідних аніліну з фторовмісними замісниками.

2. Синтез біарильних частин молекули антагоністів Ангіотензину II та конденсація їх з похідними бензімідазолу та імідазолу.

Для одержання аналогів Лозартану до бензімідазольної частини молекули необхідно приєднати через метиленовий місток дифеніл з кислотною функцією в 2-му положенні. Для того, щоб зясувати вплив фторовмісних бензімідазолів на гіпотензивні властивості сполук, вони були сконденсовані з тими самими похідним дифенілу, що і в Лозартані - N-(трифенілметил)-5-(4'-бромометилбіфеніл-2-іл)тетразолом. Ми розробили зручний в препаративному відношенні метод одержання необхідного біарилу.

5-Фенілтетразол (16), захищений тритильною групою, літіюється бутиллітієм в орто-положення та при взаємодії з триалкілборатом з наступним гідролізом перетворюється в борну кислоту (17). Кислота (17) в умовах реакції Сузуки в присутності паладієвого каталізатору, основи та води, при температурі біля 70 С реагує з п-бромотолуолом, утоврюючи з високим виходом біарил (18):

Сполука (18) бромувалася в ?-положення дією N-бромосукциніміду в чотирихлористому вуглеці в присутності перекису бензоїлу.

Конденсація бромометильного похідного з синтезованими нами бензімідазолами з фторовмісними замісниками проводилася в середовищі безводного диметилформаміду.

R1= SC2F5, R2=H (a); R1= SC3F7, R2=H (б);

R1= SC4F9, R2=H (в); R1=Bu, R2= SCF3 (г);

R1=Bu, R2= SC2F5 (д); R1=Bu, R2= SC3F7 (e);

R1=Bu, R2= SO2C3F7 (ж); R1=Bu, R2= ОC2F5 (з)

При алкілюванні бензімідазолів, заміщених по 5(6) положенню, ми одержали суміш двох ізомерів. Так, в спектрі ЯМР 19F сполуки (20г) присутні два сигнали в області, характерній для трифторометилтіогруп, які відрізняються один від іншого приблизно на 0,2 м.д. Судячи з співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів, можна вважати, що ізомеру з трифторометилтіогрупою в 5-му положенні утворюється приблизно в три рази більше, ніж 6-SCF3 ізомеру. Для фторовмісних угруповань з більш довгим перфтороалкільним радикалом хімічні зсуви двох ізомерів майже не відрізняються, а сигнали дифторометиленових та трифторометильних груп являють собою уширені синглети.

Спроби розділити хроматографічно дуже близькі за властивостями ізомери не мали до успіху. Тому для одержання попередніх результатів випробувань їх біологіченої активності, як і в більшості описаних в літературі випадків, використовувалися суміші цих ізомерів.

Після очистки одержаних сполук проводилося зняття тритильного захисту. Одержані препарати доочищувалися переосадженням соляною кислотою з центрифугованого лужного розчину, а також хроматографічно.

Ми також здійснили синтез двох нових типів фторовмісних похідних дифенілу та дифенілтетрафтороетану (21) та (22) відповідно:

Сполука (21) як кислотну функцію має угруповання, кислотність якого набагато більша, ніж у тетразолу, та карбоксигрупи, що надає можливість перевірити вплив кислотної функції в біарильній частині препарату на міцність звязку його з рецептором. Сполуку (21) синтезовано, виходячи з N-[(диметиламіно)метилен]-4'-метил-(1,1'-біфеніл)-2-сульфонаміду (23). Після зняття диметиламінометиленового захисту сульфамід (24) оброблявся бутиллітієм в розчині безводного диметоксіетану при -40 С з утворенням дилітієвої солі, на яку потім при цій температурі діяли надміром ангідриду трифторометансульфокислоти.

Вивчаючи вплив ліпофільності угруповань в різних положеннях молекули антагоніста Ангіотензину II на його активність, здійснена спроба синтезу сполук з дифторометиленовими містками між двома фенільними кільцями біарилу.

При фторуванні сполуки (26) чотирифтористою сіркою спектрально зафіксовано утворення діарилдифторометану (27):

Синтез подібних сполук описано раніше. Вони містили в обох фенільних ядрах електроноакцепторні замісники. В цьому випадку виявилось, що сполука (27) легко гідролізується і вже в процесі виділення перетворювалась у вихідний бензофенон (26).

Деякі похідні дифеніл-,,,-тетрафтороетану є ефективними антиаритмічними агентами при оральному використанні. Тому було вирішено ввести тетрафтороетиленове угруповання в молекулу аналога Лозартану. При взаємодії 4-метилмагнійхлориду з 2-бромобензонітрилом утворюється дезоксибензоїн (28), який окиснюється селеновою кислотою в бензил (29). Сполука (29) фторується чотирифтористою сіркою в присутності HF в розчині дихлорометану при 45-50 С з утворенням дифенілтетрафтороетану (30).

Атом брому в сполуці (30) заміщуєтся на CN групу дією CuCN в киплячому диметилацетаміді з утворенням нітрилу (31), який перетворюється на тетразол (32) при нагріванні в розчині диметилформаміду з азидом натрію та хлоридом амонію.

Звичайним способом тетразол (32) захищають тритильною групою з утворенням сполуки (33). Для одержання сполуки (22) проводять бромування (33) в чотирихлористому вуглеці дибромогідантоїном в радикальних умовах.

Одержаний нами бромід (22) було сконденсовано з імідазолом (34) гетероциклічною частиною молекули Лозартану:

Сплуку (22) було сконденсовано також з 2-бутил-5-пентафтороетоксибензімідазолом. Таким чином після зняття захисту одержано препарат (35б).

Синтезований препарат (35а) відрізнявся від Лозартану лише тим, що містив тетрафтороетиленовий місток між бензольними ядрами. Це дало нам можливість зясувати, як впливає це ліпофільне угруповання на біологічну активність препарату.

3. Синтез похідних бензімідазолу з фторовмісними замісниками біля атома азоту.

Сполуки, де замість метиленового містка, який звязує гетероциклічну та дифенільну частини молекули антагоніста Ангіотензину II, було б фтороване або навіть будь-яке інше угруповання, не описані. Ми синтезували препарат, який містить -CF2CH(OH)- групу замість метиленової. Для його одержання необхідна була вихідна речовина - бензімідазол з -CF2Hlg угрупованням біля атома азоту. Бензімідазоли з тригалогенометильними групами біля атома азоту до теперішнього часу описані не були.

Поставлену задачу було вирішено двома шляхами.

1. Метиловий естер 2-метил-бензімідазол-1-дитіокарбонової кислоти (36) нам вдалося прохлорувати в мягких умовах в розчині чотирихлористого вуглецю при 5-0 0С. При цьому утворюється солянокисла сіль 2-метил-1-трихлорометилбензімідазолу (37) з майже кількісним виходом.

Діючи на сіль (37) еквімолярною кількістю триетиламіну у безводному тетрагідрофурані, ми одержали основу 2-метил-1- трихлорометилбензімідазолу (38).

При допомозі мякого фторуючого реагенту - фториду стибію () в діоксані - два атоми хлору заміщуються на фтор в трихлорометильній групі 2-метил-1-трихлорометилбензімідазолу:

2. Для одержання більш реакційноздатного N-бромодифторометильного аналога сполуки (39) ми використали реакцію дибромодифторометану з N-натрій 2-метилбензімідазолом.

Дією гідриду натрію на ацетонітрильні розчини 2-алкілбензімідазолів та їх заміщених у бензольному кільці були одержані їх натрієві солі, які в мяких умовах реагують з дибромодифторометаном.

Таким чином було одержано 1-бромодифторометил-2-метилбензімідазол (40а), 1-бромо-дифторометил-2-пропілбензімідазол (40б), 2-бензил-1-бромодифторометилбензімідазол (40в). Для зясування, чи є знайдений нами метод синтезу 1-бромодифторометильних похідних бензімідазолу загальним, було одержано й інші заміщені 1-бромодифторометилбензімідазолу. Використання порошку активованого цинку як каталізатора дозволяє зменьшити час протікання реакції.

R= CH3, R1= R2= H (a)

R= C3H7, R1= R2= H (б)

R= CH2C6H5, R1= R2= H (в)

R= CH3, R1= H, R2= Cl (г)

R= CH3, R1= R2= F (д)

R= CH3, R1= H, R2+ R2= -CH=CH-CH=CH- (е)

Введення двох сильних електронодонорних замісників (алкоксигруп) у бензольне кільце бензімідазолу приводить до того, що натрієві похідні 5,6-диметокси-2-метилбензімідазолу та 4,7-діетокси-2-метилбензімідазолу реагують з дибромодифторометаном з сильним осмоленням, цільові продукти виділити не вдалося. Можливо, електронодонорний вплив алкоксигруп настільки підвищує нуклеофільність натрієвих похідних цих гетероциклів, що реакція проходить дуже енергійно з перевагою побічних процесів. Це припущення підтверджується тим, що вельми нуклеофільний N-натрій карбазол взаємодіє з CF2Br2 навіть при низькій температурі з повним осмоленням.

Синтезовані 1-бромодифторометильні похідні бензімідазолу легкоплавкі, стійкі при зберіганні, добре розчинні в гексані сполуки. Деякі з них (40а, б, д) переганяються в вакуумі масляного насосу.

Цікаві спектральні характеристики цих сполук. В спектрах ЯМР 1Н сигнал метильної групи, яка знаходиться в другому положенні гетероциклів, являє собою триплет з константою 5JH-F біля 4 Hz. В спектрах ЯМР 19F атоми фтору бромодифторометильних груп проявляють себе квартетами або уширеними синглетами в області 26-28 м. д.

Атом брому в 1-бромодифторометил-2-метилбензімідазолі (40а) вдалося замінити на фтор при кипятінні в безводному диметоксіетані з надміром фториду тетраметиламонію.

1-Трифторометил-2-метилбензімідазол (41) є безбарвною рідиною, яка переганяється в вакуумі водоструминного насосу, стійка при зберіганні.

1-Бромодифторометил-2-метилбензімідазол (40а) використовано як модельну сполуку при відпрацюванні умов конденсації з ароматичними альдегідами. Слід відмітити, що можливість введення сполук, які містять бромодифторометильну групу біля атомів азоту, в подібній реакції вивчена не була. Знайдені нами умови дозволили здійснити конденсації ряду N-бромо-дифторометильних похідних 2-алкілбензімідазолів з ароматичними альдегідами та показати, що ця реакція має загальний характер:

R= CH3, R1= H, R2= H (а)

R= C3H7, R1= H, R2= Br (б)

R= CH2C6H5, R1= H, R2= OCH3 (в)

R= CH3, R1= Cl R2= F (г)

R= CH3, R1+ R1= -CH=CH-CH=CH- , R2= Br (д)

Як відновник у цих конденсаціях використовувано тетракис-(диметиламіно)етилен (ТДАЕ).

Сполуку (42б) нами було введено в крос-сполучення з феніл(тетразоліл)борною кислотою:

Послідовною обробкою сполуки (43) 10% соляною кислотою та 10% розчином NаOH було видалено тритильний захист атома азоту тетразольного циклу. Цікаво відзначити, що при цьому дифторометиленова група, яка знаходиться поряд з несучим пару електронів атомом азоту, не зачіпалася.

Таким чином одержано препарат - аналог Лозартану (43), в якому гетероциклічна частина молекули відділена від дифенільної не метиленовим містком, а угрупованням -CF2CH(OH)-.

Біологічні властивості одержаних аналогів Лозартану було вивчено в лабораторії медико-біологічних досліджень ІОХ НАН України.

4. Результати біологічних досліджень.

Всі досліджені сполуки виявили гемодинамічну активність. За фармакологічним профілем їх можна розподілити на дві групи:

Сполуки, які мають гіпотензивну дію, але не блокують ангіотензинові рецептори.

Сполуки, які конкурують з Ангіотензином за рецептор.

До першої групи відносяться сполуки, які містять SCF3, SC2F5, SC3F7, та SO2C3F7 в 5(6) положенні 2-бутилбензімідозолу, а також похідні бензімідазолу з SC2F5 та SC4F9 в положенні 2.

Їх внутрішньовенне введення викликає різне за величиною зниження артеріального тиску. Серед 5(6)-перфтороалкілтіобензімідазолів найбільш активним є препарат із SCF3 групою, яка надає сполуці високу ліпофільність (значення -константи Ганча для SCF3 дорівнює 1.44). Очевидно, це значення є оптимальним і подальше збільшення ліпофільності замісника приводить до зниження активності препарату. Найбільшу активність серед досліджених речовин першої групи має препарат, який містить групу SO2C3F7. У данному випадку, можливо, накладаються два фактори: близька до оптимальної величина ліпофільності та висока електроноакцепторність замісника. Препарат з SO2C3F7 в 5 положенні знижує тиск у щурів більш, ніж в 5 разів ефективніше ніж Лозартан.

Однак, при введенні разом зі згаданими вище сполуками Ангіотензину спостерігається реакція, близька до тої, яка виникає при введенні Ангіотензину контрольним тваринам. Таким чином, препарати першої групи є перспективними при лікуванні гіпертонії, яка не повязана з підвищеним вмістом у крові Ангіотензину .

До другої групи слід віднести похідні бензімідазолу з ОC2F5 в 5(6) положенні та аналог Лозартану з тетрафтороетановим містком у дифенільній частині молекули. Ці сполуки значно зменьшують гіпертензивну реакцію при введенні Ангіотензину , а похідне 5-ОC2F5-бензімідазолу з тетрафтороетиленовим містком у дифенільній частині молекули виявило здатність знижувати тиск нормотензивних щурів вдвічи ефективніше за еталонний препарат Лозартан. Сполуки другої групи є блокаторами ангіотензинових рецепторів.

Проведені дослідження виявили здатність синтезованих нами сполук ефективно знижувати кровяний тиск. З одержаних результатів випливає, що серед них є сполуки, які діють за тим самим механізмом, що і Лозартан. Деякі з них в декілька разів сильніше знижують тиск у щурів, ніж еталонний препарат, и тому є перспективними для подальших досліджень.

ВИСНОВКИ

Розроблено методи синтезу фторовмісних гіпотензивних препаратів, структурних аналогів блокаторів рецепторів Ангіотензину .

Реакцією іон-радикального перфтороалкілювання 2-меркаптобензімідазолу та цинкової солі 2-бутил-5(6)-меркаптобензімідазолу, а також методом замикання циклу було синтезовано похідні бензімідазолу з фторовмісними замісниками різної електронної природи та ліпофільності.

Синтезовано аналоги гіпотензивного препарату Лозартан, які містять замість імідазольного кільця бензімідазольні з фторовмісними замісниками.

Розроблено спосіб одержання несиметричних похідних ,,,-тетрафтородифенілетану та на їх основі нових антагоністів Ангіотензину .

Здійснено синтез раніше невідомих N-тригалогенометильних (N-CCl3, N-CF2Cl, N-CF2Br, N-CF3) похідних бензімідазолу.

Знайдено, що N-CF2Br похідні 2-алкілбензімідазолу можуть вступати до конденсації з ароматичними альдегідами. Таким чином було синтезовано ряд N-(2-арил-2-гідрокси-1,1-дифтороетан) заміщених бензімідазолу.

Взаємодією 1-(2-бутилбензімідазол-2-іл)-1,1-дифторо-2-гідрокси-2-(4-бромофеніл)етану з 21-(трифенілметил)тетразол-5-ілфенілборною кислотою в умовах реакції Сузуки одержано аналог Лозартану, який містить -CF2CHOH- угруповання між гетероциклічною та дифенільною частинами молекули.

Проведено фармокологічні випробування синтезованих препаратів. Деякі з них мають високу гіпотензивну активність.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ ВИКЛАДЕНО У ТАКИХ ПУБЛІКАЦІЯХ

1. Федюк Д. В., Малетина И. И., Ягупольский Л. М. Бензимидазолы с фторсодержащими заместителями // Укр. хим. журн. - 1997. - Т. 63, №6.- С. 29-39.

2. Федюк Д. В., Малетина И. И., Ягупольский Л. М. орто-Замещенные бифенилы - промежуточные продукты для синтеза непептидных антагонистов Ангиотензин рецептора // Укр. хим. журн. - 1997. - Т. 63, №11.- С. 47-52.

3. Федюк Д. В., Малетина И. И., Ягупольский Л. М. Фторсодержащие производные имидазола и бензимидазола, проявляющие гипотензивные свойства // Укр. хим. журн. - 1999. - Т. 65, №12.- С. 81-86.

4. Yagupolskii L. M. , Fedyuk D. V. 2-Alkyl-1-(2-aryl-1,1-difluoro-2-hydroxyethyl)benzimidazoles: Potential Angiotensin II Receptor Antagonists // Tet. Lett.

Размещено на Allbest.ru

...