Синтез, вивчення фізико-хімічних та біологічних властивостей алкіламідів 1-r-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ УКРАЇНИ

УДК 542.91:547.831.9:542.951.1

Синтез, вивчення фізико-хімічних та біологічних властивостей алкіламідів 1-r-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот

15.00.02 -- фармацевтична хімія і фармакогнозія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Ліханова Наталія Вікторівна

Харків 2000

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі фармацевтичної хімії Національної фармацевтичної академії України, Міністерство охорони здоров'я України.

Захист відбудеться “ 1 ” грудня 2000 року о 1000 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національній фармацевтичній академії України за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національної фармацевтичної академії України (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий “30” жовтня 2000 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Гриценко І.С.

алкіламід кислота діуретичний

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Останнім часом загрозливих для здоров'я населення України розмірів досягло поширення таких хвороб, як туберкульоз, патології щитовидної залози, серцево-судинні захворювання та деякі інші. Такий стан вимагає концентрації зусиль дослідників у напрямку створення вітчизняних оригінальних високоефективних лікарських препаратів, які б могли скласти конкуренцію дорогим імпортним препаратам, котрі до того ж часто мають негативні побічні дії.

Великі потенційні можливості в цьому плані мають похідні хіноліну, серед яких багато відомих на міжнародному фармацевтичному ринку лікарських препаратів (офлоксацин, норфлоксацин, нітроксолін, трихомонацид та інш.).

В результаті досліджень, проведених на кафедрі фармацевтичної хімії Національної фармацевтичної академії України в ряду 3-заміщених 4-гідрокси-2-оксохінолінів, вдалося одержати ефективні сполуки місцевоанестезуючої, протизапальної, протимікробної, гепатопротекторної дії. Закінчуються доклінічні дослідження потенційного антитиреоїдного препарату “Тетракон”. Особливої уваги заслуговують аміди 4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти, один з яких “Хіноксикаїн” з успіхом проходить клінічні випробування в якості місцевоанестезуючого засобу.

З огляду на це, пошук нових високоефективних та малотоксичних хімічних речовин серед амідів 4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот, всебічне вивчення їх властивостей є актуальним завданням, перспективність якого підкріплюється ще й наявністю необхідної сировинної бази.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Національної фармацевтичної академії України з проблеми МОЗ України (номер державної реєстрації 01.98.0007011).

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є одержання нових сполук у ряді алкіламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот з направленою біологічною активністю, а також визначення найбільш перспективних з них для подальшого впровадження в медичну практику як потенційні лікарські засоби.

Для досягнення зазначеної мети були поставлені такі задачі:

Здійснити синтез алкіламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот.

Одержати 2-гідроксиетиламіди 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот та розробити оптимальні умови перетворення їх у відповідні 2-галоїдпохідні.

Синтезувати оптично чисті 1-фенілетиламіди 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот S-конфігурації.

З метою введення в досліджувані структури гетероциклічних фармакофорів здійснити синтез фурфурил-, тетрагідрофурфурил- та (2'Н-1',2',4'-бензотіадіазин-1',1'-діоксид-3'-іл)-метиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот.

Вивчити фізико-хімічні властивості синтезованих сполук.

Провести дослідження протитуберкульозної, антитиреоїдної, протисудомної та діуретичної дії одержаних амідів та встановити елементи залежності їх біологічної активності від хімічної структури.

Визначитити найбільш перспективну сполуку для поглиблених фармакологічних досліджень.

Розробити проекти лабораторного регламенту та ТФС для сполуки, яка пропонується для подальшого впровадження.

Об'єкт дослідження - біологічно активні похідні хінолін-3-карбонових кислот.

Предмет дослідження - алкіламіди 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот; методи їх синтезу; фізико-хімічні та біологічні властивості.

Методи дослідження - синтез алкіламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот за допомогою загальних методів органічного синтезу - ацилювання, циклізації, гідролізу, алкілування, гідразинолізу та інш; встановлення структури та індивідуальності синтезованих сполук методами спектроскопії ЯМР, УФ-, ІЧ-спектрофотометрії, мас-спектрометрії, рентгеноструктурного аналізу, тонкошарової хроматографії, елементного аналізу; біологічний скринінг одержаних алкіламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот.

Наукова новизна одержаних результатів. Синтезована нова група біологічно активних похідних хінолін-3-карбонової кислоти (106 неописаних у літературі сполук): алкіл-, аралкіл- та гетерилалкіламіди 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот.

Розроблено новий спосіб перетворення 2-хлоретиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот з високими виходами у відповідні 2-бром- та 2-йодпохідні, який включає стадію утворення проміжних 5-гідрокси-2,3-дигідро-1,4-оксазацикло-[3,2-c]-7-R-хінолін-6-онів.

Встановлено особливості внутрішньомолекулярної циклізації 2-хлоретиламідів 1R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот, яка замість очікуваних 3-оксазолілпохідних приводить до утворення 5-гідрокси-2,3-дигідро-1,4-оксазацикло-[3,2-c]-7-R-хінолін-6-онів.

Доведено, що реакція утворення енантіомерів 1'-фенілетиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот виходячи з оптично чистих 1-фенілетиламінів перебігає без рацемізації. За допомогою рентгеноструктурного аналізу встановлено, що обертання конфігурації при амідуванні етилових ефірів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот S(-)1-фенілетиламіном не відбувається.

Досліджена антитиреоїдна, протитуберкульозна, протисудомна та діуретична активність одержаних сполук. За результатами біологічного скринінгу виявлені перспективні сполуки антитиреоїдної, протисудомної та діуретичної дії.

Практичне значення одержаних результатів. Запропонований ефективний метод синтезу 2-бром(йод)етиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот можна рекомендувати як препаративний для одержання нових біологічно активних сполук. Результати вивчення реакції амідування ефірів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот оптично активними арилалкіламінами можуть бути використані в направленому синтезі оптично активних амідів заданої конфігурації.

Результати фармакологічних досліджень, а також встановлені окремі закономірності зв'язку “хімічна структура фармакологічна дія” для алкіл-, 2-гідроксиалкіл-, 2-галоїдалкіл-, S(+) 1-фенілетил-, фурфурил-, тетрагідрофурфурил- та (2'Н-1',2',4'-бензотіадіазин-1',1'-діоксид-3'-іл)-метиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот увійшли до бази даних, яка є основою успішного цілеспрямованого пошуку ефективних лікарських субстанцій в ряду похідних 4-гідрокси-2-оксохіноліну.

Для подальших поглиблених досліджень як перспективний антитиреоїдний препарат рекомендовано 2-йодетиламід 1Н-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти, для якого розроблено проекти лабораторного регламенту та тимчасової фармакопейної статті.

Розроблені методи синтезу, а також результати фізико-хімічних та фармакологічних досліджень впроваджено в науково-дослідну роботу експериментальної лабораторії ЗАТ “Біолік”.

Особистий внесок здобувача:

-- наведена в дисертації експериметальна синтетична частина роботи, хроматографічні дослідження, а також проекти лабораторного регламенту та ТФС виконані особисто автором;

-- аналіз, обробка та оформлення результатів синтетичних, фізико-хімічних та біологічних досліджень проведені дисертантом.

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на Українській конференції “Хімія азотвмісних гетероциклів” (Харків, 1997); XVIII Українській конференції з органічної хімії, приуроченій 80-річчю Дніпропетровського державного університету (Дніпропетровськ, 1998); VII та VIII науково-практичних конференціях по створенню та апробації нових лікарських засобів “Лекарства - человеку” (Москва, Вильнюс, 1998); на сесії Відділення хімії НАН України “Наукові основи розробки лікарських препаратів” (Харків, 1998 р.); V Національному з'їзді фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті” (Харків, 1999).

Публікації. Матеріали дисертації опубліковані у 5 статтях, 5 тезах доповідей.

Структура дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, трьох розділів, висновків, списку літературних джерел, додатків. Загальний об'єм дисертації складає 128 сторінки. Робота ілюстрована 6 схемами, 14 малюнками і 19 таблицями. Перелік використаних літературних джерел містить 164 найменувань.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Алкіламіди 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот та їх гідрокси- і галоїдпохідні

Алкіламіди гідрокси(оксо)хінолін-3-карбонових кислот за даними попередніх досліджень виявили себе перспективною групою біологічно активних об'єктів, які заслуговують на більш детальне та розширене вивчення.

Для одержання амідів хінолін-3-карбонових кислот існує декілька альтернативних шляхів, серед яких найбільшої уваги заслуговують амідування самої кислоти або її етилового ефіру та внутрішньомолекулярна циклізація амідів 2-карбоксималонанілових кислот або етилового ефіру 2-карбетоксималонанілової кислоти з одночасним амідуванням. Якщо для 1Н-похідних оптимальними виявились методи циклізації зазначених похідних малонанілової кислоти, то в разі їх 1-R-заміщених аналогів ці методи здебільшого непридатні. Тому цільові алкіламіди 2 нами було синтезовано за найбільш поширеною реакцією амонолізу етилових ефірів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот (схема 1).

R = Н, C1 --C4 Alk; R' = C1 -- C12 Alk

Раніше було показано, що введення гідроксильної групи або атому галогену до алкільного фрагменту амідів 1Н-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти приводить до одержання активних у біологічному відношенні сполук. Зокрема, відомо, що деякі йодвмісні органічні речовини, так само як і неорганічні сполуки йоду мають вплив на діяльність щитовидної залози, а серед похідних 4-гідрокси-2-оксохіноліну знайдені активні у цьому відношенні речовини. З огляду на це здавалося доцільним вивчити вплив вказаних замісників на біологічні властивості амідів 1-R-заміщених похідних 4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти. Тому в продовження наших досліджень були синтезовані гідрокси- та галоїдетиламіди 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот (Схема 2).

Вихідні 2-гідроксиетиламіди 3 одержані звичайним амідуванням етилових ефірів відповідних 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот 1 аміноетанолом. Наступна обробка їх хлористим тіонілом дозволяє легко та з високими виходами одержувати 2-хлоретиламіди 4. Спроби замінити атоми хлору безпосередньо в таких сполуках на інший галоген за реакцією Фінкельштейна, тобто кип'ятінням в ацетоні з надлишком йодиду чи броміду натрію успіхів не мали. Здійснити таку заміну вдалось обхідним шляхом через проміжні 5-гідрокси-2,3-дигідро-1,4-оксазацикло-[3,2-с]-7-R-хінолін-6-они 5, які, в свою чергу, одержані реакцією хлорпохідних 4 з алкоголятами лужних металів або органічними основами.

Цікаво, що ці ж сполуки утворюються і при взаємодії хлоретиламідів 4 з фторидом калію на окису алюмінію в безводному ацетонітрилі, хоча, як відомо, зви-

3-5: а R = H; б R = CH3; в R = C2H5; г R = CH2CH=CH2; д R = C3H7; е R = C4H9

чайно такі реакції приводять до похідних оксазоліну 7. Як виявилось, оксазациклохінолони 5 легко реагують з водним розчином йодо- чи бромоводневої кислот з утворенням відповідно 2-йод- та 2-брометиламідів 6 з практично кількісними виходами. В той же час, хлороводнева кислота призводить лише до гідролізу простого ефірного зв'язку, а фтороводнева взагалі не викликає ніяких змін.

Всі синтезовані сполуки являють собою безбарвні кристалічні речовини, нерозчинні у воді, розчинні в більшості органічних розчинників. Їх будова підтверджена даними елементного аналізу, УФ-, ІЧ- та ПМР-спектроскопії, ТШХ, а в окремих випадках - зустрічним синтезом.

Відомо, що серед сучасних антибактеріальних засобів провідне місце займають похідні хінолонів. Деякі з них виявились ефективними при лікуванні туберкульозу, поширення якого останнім часом приймає все більш загрозливі розміри. З огляду на це нами було вивчено вплив на збудників цієї хвороби синтезованих амідів 2, 4, 5.

Дослідження протитуберкульозної активності алкіламідів проводилося згідно з програмою TAACF in vitro.

Первинний скринінг алкіламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот 2 та їх галоїдпохідних 4,6 показав, що їх протитуберкульозна активність може бути охарактеризована як помірна. Разом з тим спостерігалася цікава закономірність: в кожній групі амідів 2 з певним замісником у положенні 1 активність збільшується з подовженням алкільного ланцюжка в амідному фрагменті і досягає максимуму у додецилалкіламіду. В свою чергу найбільш ефективним з додециламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот виявився амід з R = Me.

Викликає інтерес порівняння досліджуваних амідів з одержаними раніше N-ацильними похідними 1-R-4-гідрокси-2-оксо-3-амінохінолінів, протитуберкульозна активність яких практично дорівнювала нулю. Як видно, зміна взаємного розташування NH- та -СО амідних фрагментів в молекулі в даному випадку привела до появи протитуберкульозних властивостей.

Результати вивчення впливу 2-гідроксиетиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот 3 на сечовидільну функцію нирок свідчать про те, що 2-гідроксиетиламід 1Н-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти 3а за силою діуретичного ефекту не поступається гіпотіазиду. Введення алкільних замісників в положення 1 хінолонового циклу призводить до пониження сечогінних властивостей і навіть до появи помірного антидіуретичного ефекту.

Цікаві результати одержані при вивченні впливу 2-йодетиламіду 1Н-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти 6 б на функцію щитовидної залози. Як виявилось, в дозі 20 мг/кг ця сполука значно перевищує відомий препарат мерказоліл за рівнем зниження концентрації трийодтироніну і практично не поступається йому в зниженні концентрації тироксину. З метою виявлення струмогенного ефекту йодетиламіду 6 б на щитовидну залозу було проведено визначення відносної маси цієї залози у експериментальних тварин. Одержані дані свідчать про те, що вказаний амід на відміну від мерказолілу цього небажаного ефекту не виявляє. Враховуючи порівняно низьку токсичність йодетиламіду 6 б, його високу антитиреоїдну активність та відсутність струмогенного ефекту, можна зробити висновок про необхідність подальшого поглибленого вивчення цієї сполуки з метою створення ефективного антитиреоїдного засобу. Для потенційної лікарської субстанції 2-йодетиламіду 1Н-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти нами було розроблено проекти лабораторного регламенту та ТФС.

2. Аралкіл- та гетерилалкіламіди 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот

Логічним продовженням наших досліджень стало розширення кола об'єктів дослідження, а саме одержання та вивчення алкіламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот з арильними або гетерильними замісниками в алкільному фрагменті.

В процесі вивчення хімічної будови біологічно активних речовин рослин рода Haplophyllum родини Rutaceae, що здавна застосовувались народною медициною як протисудомні засоби, було виділено велику групу нових алкалоїдів 4-гідрокси-2-оксохінолінового ряду. З другого боку, раніше нами при вивченні похідних малонових кислот неодноразово спостерігався позитивний вплив на проявлення сполуками протисудомних властивостей наявність в їх структурі арилалкіламідних залишків, причому у випадку 1-фенілетиламідів більш активними виявилися S(-)-енантіомери.

Виходячи з вищесказаного, видавалось доцільним одержання та вивчення протисудомної активності 1-фенілетиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот S-конфігурації (8а-ж), синтез яких було здійснено амідуванням 1-R-4-гідрокси-2-оксо-3-карбетоксихінолінів 1 S(-) 1-фенілетиламіном (Схема 3). Для підтвердження будови синтезованих сполук нами використовувалася спектроскопія ПМР (Рис. 1) та поляриметрія. Чистота контролювалась методом тонкошарової хроматографії. В синтезі амидів 8а-ж нами був використан оптично чистий S(-) 1-фенілетиламін , який має досить високу ступінь оптичної стійкості та при ацилюванні не рацемізується. Тим не менш, багаточисельність різноманітних факторів, що викликають рацемізацію оптично активних речовин, зумовила необхідність перевірки оптичної чистоти амидів 8а-ж. З цією метою нині використовуються різні методи, одним з яких є введення до досліджуваної речовини додаткової хіральності. В залежності від чистоти вихідного зразку при цьому можливе утворення одного або двух діастереомерів, що легко встановлюється спектроскопією ПМР, оскільки у діастереомерів Н-атоми стають магнітно нееквівалентними, тому сигнали однакових протонів у двох діастереомерів будуть відрізнятися. На практиці різниця в хімічних зсувах діастереотопних протонів зазвичай невелика і для її збільшення використовують лантаноїдні зсуваючі реагенти

8-10: а R = H; б R = CH3; в R = C2H5; г R = CH2CH=CH2; д R = C3H7; е R = C4H9; ж R = C5H11

(ЛЗР). Застосовуючи хіральні ЛЗР, визначити енантіомерну чистоту можна безпосередньо, тобто без перетворення у діастереомери. Таким реагентом, зокрема, є тріс-[3-(гептафторпропілгідроксиметилен)-(+)-камфорат] європія (III). Тим не менш, проведені нами експерименти показали, що спектроскопія ПМР, на жаль, не дозволяє контролювати оптичну чистоту амідів 8а-ж, оскільки додавання вищевказаного ЛЗР навіть до оптично недіяльних 1-фенілетиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот (9а-ж) не приводить до дублювання будь-яких сигналів, що імовірно спричинено кислотними властивостями аналізуємих речовин.

Як відомо, досить гарною ознакою повної оптичної чистоти може служити одержання обох антиподів з однаковим абсолютним значенням оптичного обертанняя, особливо якщо обидва антиподи одержувалися незалежним шляхом з використанням різних асиметричних реагентів. Тому нами здійснено синтез антиподів амідів 8а-ж, тобто 1-фенілетиламідів 10а-ж. При цьому було також використано оптично чистий 1-фенілетиламін, але вже R-конфігурації: . При порівнянні властивостей добутих сполук встановлено, що вони мають однакові температури плавлення, ідентичні спектри ПМР та однакові величини питомого обертання, які відрізняються тільки знаками. Отже, слід зробити висновок, що аміди 8а-ж та 10а-ж є оптично чистими енантіомерами.

Цікаво, що у амідів 8а-ж і 10а-ж обертання площини полярізації має протилежну спрямованість у порівнянні з вихідними амінами, хоча ні у N,N-ді-1-фенілетиламідів алкілмалонових кислот, ні тим більш у 1-фенілетиламідів 1Н-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-оцтової кислоти таке явище не спостерігалося. Відомо, що конфігурація молекул органічних речовин і напрямок обертання площини полярізації не зв'язані між собою характеристики. До того ж, оскільки синтез амідів 8 було проведено з 1-фенілетиламіну з відомою, тобто S-конфігурацією, а в процесі хімічної реакції асиметричного центру не чіпали, то можливо було припустити, що і кінцевий продукт має ту ж конфігурацію. Тим не менш, нами зроблена спроба визначення істинної просторової конфігурації амідів 8, для чого на прикладі аміду 8ж проведено рентгеноструктурне дослідження. Однак спроба встановити абсолютну конфігурацію з високою мірою точності не увінчалася успіхом. Однією з причин цього можна вважати відсутність у складі досліджуємої молекули атомів більш “важких”, ніж кисень, бо відомо, що визначення абсолютної конфігурації за рентгенодифракційними даними засновано на явищі аномального розсіювання рентгенівських променів. Оскільки цей ефект проявляється помітним чином тільки на атомах третього та наступних періодів, то присутність у молекулі таких атомів дозволяє з високою мірою точності вирішувати більшість структурних задач. Виходячи з цього, нами здійснено синтез бромзаміщеного аналогу описаних раніше сполук, а саме 1-фенілетиламіду 6-бром-1-ізоаміл-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти 17 з використанням оптично чистого S(-) 1-фенілетиламіну (Схема 4).

За даними поляриметричних досліджень амід 17 є оптично активною речовиною, тобто рацемізація при амідуванні не відбувається. Цікаво, що на відміну від не маючих атому брому в положеннні 6 хінолонового циклу аналогів, амід 17 обертає площину полярізації в тому ж напрямку, що і вихідний амін.

Проведене рентгеноструктурне дослідження дозволило встановити, що хінолоновий фрагмент в молекулі аміду 17 є плоским, а хіральний центр С(16) має S-конфігурацію та лежить практично в тій же площині (Рис. 1).

Таким чином, результати рентгеноструктурних досліджень свідчать про те, що в процесі амідування етилових ефірів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот S(-) 1-фенілетиламінами обернення конфігурації не відбувається.

Результати вивчення впливу амідів 8а-ж на судомну активність показали, що аміди 8г-е на тлі експериментальної епілепсії проявляють виражену антиепілептогенну дію, в окремих випадках виявляючи седативний ефект. Привентивне введення вказаних сполук приводить до збільшення латентного періоду, прискорює вихід тварин з епістатусу та спричиняє седативну дію, що свідчить про перспективність пошуку протисудомних засобів серед оптично активних S(+) 1-фенілетиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот.

Після введення до медицинської практики хлоотіазиду - першого представника бензотіадіазинових діуретиків, а потім і його структурного аналогу - гіпотіазиду, з метою пошуку нових більш активних сполук проводилися широкі дослідження з видозміни родоначальних структур. Відомо також, що на посилення сечовидільної функції нирок впливають сполуки, що мають у своїй структурі фурфурильний фрагмент. Враховуючи це, а також з метою встановлення зв'язку “структура - активність”, нами здійснено синтез фурфурил-, тетрагідрофурфуриламідів, а також (2Н'-1',2',4'-бензотіадіазин-1',1'-діоксид-3'-іл)метиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот.

Аміди 18, 19 добували за реакцією ацилювання фурфурил- та тетрагідрофурфуриламінів етиловими ефірами 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот 1 в середовищі етанолу (Схема 5).

18: а R = H; б R = Me; в R = Et; г R = CH2CH=CH2; д R = Pr; е R = Bu;

ж R = C5H11; з R = i-C5H11; 19: а R = H; б R = Me; в R = Et; г R = Pr

26: а R = CH3; б R = C2H5; в R = CH2CH=CH2; г R = C3H7; д R = C4H9;

е R = i-C4H9; ж R = C5H11; з R = C6H13; i R = C7H15

Структура синтезованих сполук доведена за допомогою елементного аналізу, ПМР- спектроскопії та мас-спектрметрії, а чистота контролювалась методом ТШХ.

Дослідження сечогінних властивостей амідів 18, 19, 26 дозволили виявити дві сполуки - фурфуриламід 1-етил- (18в) та (2Н'-1',2',4'-бензотіадіазин-1',1'-діоксид-3'-іл)метиламід 1-гексил-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти (26з), які за активністю практично не поступаються гіпотіазиду. При цьому встановлено, що на рівень діурезу впливає характер алкільного замісника в положенні 1 хінолінового циклу. Заміна фурфурильного залишку в амідному фрагменті на його гідрований аналог призводить до суттєвого зниження активності. Порівняльна оцінка діуретичних властивостей амідів 26 та їх структурних аналогів -- 1-R-4-гідрокси-2-оксо-3-(2Н'-1',2',4'-бензотіадіазин-1',1'-діоксид-3'-іл) хінолінів -- дозволяє зробити висновок, що введення метиламінокарбонільного містка між хінолоновим та бензотіадіазиновим циклами призводить до сниження сечогінної активності.

ВИСНОВКИ

Здійснено синтез нових біологічно активних алкіл-, 2-гідроксиетил-, S(+) 1-фенілетил-, фурфурил-, тетрагідрофурфуриламідів та (2'Н-1',2',4'-бензотіадіазин-1',1'-діоксид-3'-іл)-метиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот

Запропоновано ефективний спосіб перетворення 2-гідроксиетиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот у 2-галогенпохідні, який полягає в одержанні 2-хлоретиламідів при обробці вихідних гідроксиамідів хлористим тіонілом з наступною заміною атому хлору на бром чи йод обхідним шляхом через 5-гідрокси-2,3-дигідро-1,4-оксазацикло-[3,2-c]-7-R-хінолін-6-они, які легко реагують з водними розчинами йодо- чи бромоводневої кислот. Показано, що хлороводнева кислота призводить лише до гідролізу простого ефірного зв'язку, а з фтороводневою реакція взагалі не йде.

Встановлено, що 2-хлоретиламіди 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот при взаємодії з фторидом калію на окису алюмінію в безводному ацетонітрилі утворюють замість очікуваних похідних оксазоліну 5-гідрокси-2,3-дигідро-1,4-оксазацикло-[3,2-c]-7-R-хінолін-6-они.

Оптична чистота S(+) 1-фенілетиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот підтверджена шляхом порівняння їх фізичних параметрів з параметрами відповідних антиподів R(-) 1-фенілетиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот. Спроба використати з цією метою метод ПМР-спектроскопії з застосуванням хіральних ЛЗР не дала позитивних результатів, що може бути пояснено кислотними властивостями аналізуємих сполук.

Рентгеноструктурним аналізом 6-бромзаміщених аналогів S(+) 1-фенілетиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот доведено, що обертання конфігурації при амідуванні відповідних етилових ефірів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот S(-) 1-фенілетиламіном не відбувається. Одержаний результат має значення для направленого синтезу оптично активних споріднених структур.

Структура та індивідуальність синтезованих сполук підтверджена даними елементного аналізу, УФ-, ІЧ-, ПМР- спектроскопії та мас-спектрометрії, рентгеноструктурного аналізу, поляриметрії, ТШХ, а також зустрічним синтезом.

Вивчена діуретична, антитиреоїдна, протитуберкульозна і протисудомна активність синтезованих амідів, та виявлено елементи зв'язку “структура фармакологічна дія” серед досліджуваних сполук.

Встановлено, що 2-йодетиламид 1Н-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти має вагомі переваги у порівнянні з одним з найбільш ефективних сучасних антитиреоїдних засобів мерказолілом, а саме:

перевищує мерказоліл за рівнем зниження концентрації трийодтироніну, практично не поступаючись йому за рівнем зниження концентрації тироксину;

не має струмогенної дії;

вдвічі менш токсичний, ніж мерказоліл.

Високу діуретичну активність (на рівні гіпотиазіду) виявили 2-гідроксиетиламід 1Н-, фурфуриламід 1-етил- та (2'Н-1',2',4'-бензотіадіазин-1',1'-діоксид-3'-іл)-метиламід 1-гексил-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти.

Виражена антиепілептогенна та седативна дія встановлена для S(+) 1-фенілетиламідів 1-аліл-, 1-пропіл- та 1-бутил-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот.

Одержано дані про наявність протитуберкульозної активності алкіламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот, яка, однак, виявилася помірною.

2-Йодетиламід 1Н-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти рекомендовано для поглиблених досліджень як перспективний потенційний антитиреоїдний засіб, з метою подальшого впровадження якого розроблено проекти лабораторного регламенту та ТФС.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Синтез, хімічні і біологічні властивості 2-гідроксиетиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот та їх похідних / С.Г.Таран І.В.Українець Н.В.Ліханова О.В.Горохова С.Г.Леонова Л.М.Вороніна // Фізіологічно активні речовини. -- 1999. -- № 2 (28). -- С. 30-34.

2. Синтез та вивчення діуретичної активності фурфурил- та тетрагідрофурфуриламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот / С.Г.Таран, Н.В.Ліханова, І.В.Українець, С.Г.Леонова, Л.М.Вороніна, О.І.Набока // Вісник фармації. -- 1999. -- № 2 (20). -- С. 47-49.

3. 4-Оксихинолоны-2. 38 . Синтез, исследование строения и противосудорожное действие оптически активных 1-фенилэтиламидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот / И.В.Украинец, С.Г.Таран, Н.В.Лиханова, В.Б.Рыбаков, О.В.Горохова, Джарадат Нидаль Амин // Химия гетероцикл. соединений. -- 2000. -- № 1 . -- С. 55-63.

4. 4-Oксихинолоны-2. 39. Исследование строения S(-) 1-фенилэтиламида 6-бром-1-изоамил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты / И.В.Украинец, С.Г.Таран, Н.В.Лиханова, Джарадат Нидаль Амин, О.В.Шишкин // Химия гетероцикл. соединений. -- 2000. -- № 1 . -- С. 64-69.

5. Синтез N-алкілантранілових кислот / С.Г.Таран, Джарадат Нідаль Амін, Н.В.Ліханова, І.В.Українець, О.В.Горохова // Наукові основи розробки лікарських препаратів: Матеріали Наукової сесії Відділення хімії НАН України. -- Харків: Основа, 1998. -- С. 255-263.

6. Ліханова Н.В., Безуглий П.О. Синтез, будова та біологічні властивості 1-фенілетиламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот // Українська конф. “Хімія азотвмісних гетероциклів”: Тез. доп. 2 жовтня 1997 р. -- Харків, 1997. -- С. 205.

7. Таран С.Г., Ліханова Н.В., Українець І.В. Синтез, хімічні перетворення та біологічні властивості оксиалкіламідів 1R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот // XVIII Українська конференція з органічної хімії, приурочена 80-річчю Дніпропетровського державного університету: Тез. доп., 6-9 жовтня 1998 р. -- Дніпропетровськ, 1998. -- Ч. 2. -- С. 368.

8. Перспективы поиска диуретических средств в ряду амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот и их производных / Л.Г.Савченко, О.И.Набока, И.В.Сенюк, Г.И.Михайленко, Е.А.Таран, Н.В.Лиханова // Международный сборник научных трудов VII Научно-практической конференции по созданию и апробации новых лекарственных средств “Лекарства -- человеку”. -- Т. 7. -- М.: Моск. мед. стомат. ин-т. -- 1998. -- С. 205.

9. Поиск диуретических средств среди 2-оксо-4-гидрокси-3-гетерилхинолинов / Л.Г.Савченко, О.И.Набока, И.В.Сенюк, Е.А.Таран, Н.В.Лиханова, М.В.Модина // Международный сборник научных трудов VIII научно-практич. конф. по созданию и апробации новых лекарственных средств “Лекарства - человеку“. -- Т. 8. -- Вильнюс: Вильнюс. Гос. Ун-т. -- 1998. -- С. 148.

10. Таран С.Г., Ліханова Н.В., Вороніна Л.М. Синтез та вивчення діуретичної активності фурфурил- та тетрагідрофурфуриламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбоновіх кислот // Досягненні сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті: Матеріали V національного з'їзду фармацевтів України (6-10 вересня 1999 р., м. Харків). -- Харків, 1999. -- С. 454-455.

Размещено на Allbest.ru