Використання 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів у синтезі нових біологічно активних речовин

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ УКРАЇНИ

УДК 547.89:547.815:547.816:615.277.3:615.281

ВИКОРИСТАННЯ 2-ІМІНО-2Н-1-БЕНЗОПІРАН- 3-КАРБОКСАМІДІВ У СИНТЕЗІ НОВИХ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ РЕЧОВИН

15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

БИЛОВ Ігор Євгенович

Харків - 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії Національної фармацевтичної академії України, Міністерство охорони здоров'я України.

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор КОВАЛЕНКО Сергій Миколайович Національна фармацевтична академія України, професор кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор БОЛОТОВ Валерій Васильович Національна фармацевтична академія України, завідувач кафедри аналітичної хімії

доктор фармацевтичних наук, професор ПЕТЮНІН Геннадій Павлович Харківська медична академія післядипломної освіти, завідувач кафедри клінічної біохімії і судово-медичної токсикології

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ), кафедра фармації

Захист відбудеться “ 21” грудня 2001 року о 10⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національній фармацевтичній академії України за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національної фармацевтичної академії України (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий “19” листопада 2001 року.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради ГРИЦЕНКО І.С.



Билов І.Є. “Використання 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів у синтезі нових біологічно активни речовин”. - Рукопис.

Дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія. Національна фармацевтична академія України, Харків, 2001.

Здійснено синтез N-заміщених 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів, їх 2-оксоаналогів та N-заміщених 2-(N-R-іміно)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів. Запропоновано оптимальні умови синтезу 5-іміно-2-арил-3,5-дигідро-4Н[1]бензопірано[3,4-c]піридин-4-онів. Здійснено синтез 2-(1-адамантил)-4,5-дигідро-3Н-[1]бензопірано[3,4-c]піридин-4,5-діонів. Вивчена взаємодія 2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів з ацетоном, запропоновано метод синтезу N-заміщених 9-метил-11-оксо-8-окса-10-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2,4,6-триєн-12-карбоксамідів. Вивчена рециклізація 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів під впливом антранілової кислоти та її похідних. Запропоновано новий метод синтезу 2-(2-оксо-2H-1-бензопіран-3-іл)-3Н-хіназолін-4-онів та 2-(2-оксо-2H-1-бензопіран-3-іл)-4Н-3,1-бензоксазин-4-онів. Структура синтезованих сполук підтверджена даними ІЧ-, УФ-, ЯМР-спектроскопії та мас-спектрометрії. Проведено фармакологічний скринінг протипухлинної, противірусної та протимікробної активності синтезованих сполук. 6-Гексил-7-гідрокси-2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-[N-(м-трифторметил)феніл]карбоксамід, що показав в експерименті in vitro протипухлинну активність запропонований для поглибленого фармакологічного дослідження.

Ключові слова: синтез, 2Н-1-бензопірани, аміди, бензопірано[3,4-c]піридини, 1,3-бензоксазоцини, рециклізація, 3Н-хіназолін-4-они, біологічна активність. карбоксамід антраніловий кислота скринінг



Былов И.Е. “Использование 2-имино-2Н-1-бензопиран-3-карбоксамидов в синтезе новых биологически активных веществ”. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия. Национальная фармацевтическая академия Украины, Харьков, 2001.

Диссертация посвящена поиску новых биологически активных соединений среди 2-имино-2Н-1-бензопиран-3-карбоксамидов и продуктов их превращений.

Cинтез N-замещенных 2-имино-2Н-1-бензопиран-3-карбоксамидов осуществлен конденсацией салициловых альдегидов с N-замещенными цианацетамидами в условиях реакции Кневенагеля. 2-Оксо-2Н-1-бензопиран-3-карбоксамиды получены кислотным гидролизом соответствующих 2-иминосоединений.

Обработкой 2-имино-2Н-1-бензопиран-3-карбоксамидов избытком ароматических аминов и бензгидразидов в уксуснокислой среде получены разнообразные N-замещенные 2-(N-R-имино)-2Н-1-бензопиран-3-карбоксамиды.

Разработан препаративный метод синтеза 5-имино-2-арил-3,5-дигидро-4Н[1]бензопирано[3,4-c]пиридин-4-онов при взаимодействии 2-имино-2Н-1-бензопиран-3-карбоксамидов с ацетофенонами и ацетатом аммония в среде уксусной кислоты. Уксусная кислота в данном случае является не только удачной реакционной средой: она также протонирует исходные 2-имино-2Н-1-бензопираны, что приводит к снижению электронной плотности в положении 4 и облегчает нуклеофильную атаку ацетофенона и образование промежуточного аддукта. Ацетат аммония активизирует кетонную компоненту, а также является “донором” азота пиридинового цикла. При использовании в качестве кетонной компоненты 1-ацетиладамантана синтезированы 2-(1-адамантил)-4,5-дигидро-3Н-[1]бензопирано[3,4-c]пиридин-4,5-дионы, что связано с гидролизом образующихся 5-иминосоединений.

Взаимодействием 2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-карбоксамидов с ацетоном в спиртово-аммиачной среде получены N-замещенные 9-метил-11-оксо-8-окса-10-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2,4,6-триен-12-карбоксамиды. Установлено, что проведение реакции при комнатной температуре дает наилучшие результаты. Сначала ацетон частично реагирует с аммиаком с образованием кетиминов, которые атакуют положение кумарина 4 с образованием аддукта. То есть первичные этапы процесса идентичны взаимодействию 2-иминосоединений с ацетофенонами. Однако, в дальнейшем происходит раскрытие лактонного цикла с переходом интермедиата в другую конформацию с последующим дезаминированием и образованием трициклической мостиковой системы 9-метил-8-окса-10-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2,4,6-триен-11-она.

Изучено взаимодействие 2-имино-2Н-1-бензопиран-3-карбоксамидов с антраниловой кислотой и ее производными. Показано, что в зависимости от условий возможно образование различных продуктов. Так, при проведении реакции 2-имино-2Н-1-бензопиран-3-карбоксамида с антраниловой кислотой, антраниламидом, антранилонитрилом и метилантранилатом в среде уксусной кислоты образуются соответствующие 2-N-замещенные иминокумарины, кипячение которых в уксусной кислоте приводит к различным конечным продуктам. В случае 2-[(N-2-карбоксифенил)имино]-2Н-1-бензопиран-3-карбоксамида реакция протекает с раскрытием иминолактонного цикла с образованием 2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-(N-2-карбоксифенил)карбоксамида. А в случае 2-[(N-2-карбамоилфенил)имино]-2Н-1-бензопиран-3-карбоксамида наблюдается образование 2-(2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил)-3Н-хиназолин-4-она за счет нуклеофильной атаки атома азота амидной группы остатка антраниламида по атому углерода связи С=N. Кипячением 2-[(N-2-карбоксифенил)имино]-2Н-1-бензопиран-3-карбоксамида в среде уксусного ангидрида образуется 2-(2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил)-4Н-3,1-бензоксазин-4-он. Выполнен альтернативный синтез 2-(2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил)-3Н-хиназолин-4-она конденсацией по Кневенагелю 2-цианометил-4(3H)-хиназолин-2-oна с салициловым альдегидом и последующим кислотным гидролизом образовавшегося 2-(2-имино-2H-1-бензопиран-3-ил)-3Н-хиназолин-4-она.

Структура синтезированных соединений подтверждена с помощью инструментальных методов (ИК-, УФ-, ЯМР-спектроскопии, мас-спектрометрии), а также данными элементного анализа и встречным синтезом.

Проведен фармакологический скрининг противоопухолевой, противовирусной и антимикробной активности синтезированных соединений. Обнаружены вещества с высокой противоопухолевой и антимикробной активностью. Обсуждены закономерности зависимости между химической структурой соединений и их фармакологической активностью.

6-Гексил-7-гидрокси-2-имино-2Н-1-бензопиран-3-[N-(м-трифторметил) фенил]карбоксамид, который проявил значительную противоопухолевую активность, предложен для углубленного фармакологического исследования. На эту субстанцию разработан проект временной фармакопейной статьи.

Ключевые слова: синтез, 2Н-1-бензопираны, амиды, бензопирано[3,4-c]пиридины, 1,3-бензоксазоцины, рециклизация, 3Н-хиназолин-4-оны, биологическая активность.



Bylov I.Е. “The use of 2-imino-2H-1-bezopyran-3-carboxamides in synthesis of the new biologically active substances”. - Manuscript.

The thesis for the Ph.D. in Pharmacy in Speciality 15.00.02 - Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy. - National Academy of Pharmacy, Kharkov, 2001.

The synthesis of N-substituted 2-іmіnо-2Н-1-benzopyran-3-carboxamides, their 2-oxoanalogs and N-substituted 2-(N-R-іmіnо)-2Н-1-benzopyran-3-carboxamides has been carried out. The optimum synthesis's conditions of 5-іmіnо-2-aryl-3,5-dihydro-4Н[1]benzopyranо[3,4-c]pyridin-4-оnes have been worked out. 2-(1-Adamantyl)-4,5-dihydro-3Н-[1]benzopyranо[3,4-c]pyridin-4,5-diоnes have been synthesised. The interaction of 2-oxо-2Н-1-benzopyran-3-carboxamides with acetone has been studied and a method of synthesis of N-substituted 9-methyl-11-оxо-8-оxа-10-azаtricyclo[7.3.1.0^2,7]trideca-2,4,6-trien-12-carboxamides have been suggested. The recyclization of 2-іmіnо-2Н-1-benzopyran-3-carboxamides under action of anthranilic acid its derivatives has been studied. The new methods of synthesis of 2-(2-оxо-2H-1-benzopyran-3-yl)-3Н-quinazolin-4-ones and 2-(2-оxо-2H-1-benzopyran-3-yl)-4Н-3,1-benzoxazin-4-ones have been suggested. ІR-, UV-, NMR- and mass-spectra characteristics of the compounds synthesised have been studied. The pharmacological screening of the antitumour, antiviral and antimicrobial activities of the synthesised compounds has been carried out. 6-Hexyl-7-hydroxy-2-іmіnо-2Н-1-benzopyran-3-[N-(m-trifluoromethyl)phenyl]carboxamide, which showed a antitumour activity has been recommended for the further pharmacological studying.

Key words: synthesis, 2Н-1-benzopyranes, amides, benzopyrano[3,4-c]pyridines, 1,3-benzoxazocines, recyclization, 3Н-quinazolin-4-ones, biological activity.



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. На сьогодні є актуальним пошук нових біологічно активних речовин синтетичного походження. Вдалим об'єктом для цих досліджень є похідні 2Н-1-бензопірану, які завдяки великим можливостям варіації замісників здатні активно взаємодіяти з різноманітними білковими системами та проявляти широкий спектр фармакологічної активності. У медичній практиці знайшли застосування наступні лікарські засоби, які містять похідні 2Н-1-бензопірану: неодікумарин та сінкумар (антикоагулянти), карбокромен (антиангінальний засіб), бероксан, аміфурин та псоберан (фотосенсибілізуючи засоби), віснадин та дімідин (коронарні вазодилятори), ковалан (ангіопротектор) та інш.

Нові потенційні можливості у цьому напрямку мають 2-іміно(оксо)-2H-1-бензопіран-3-карбоксаміди та продукти їх хімічних перетворень, синтезу та дослідженню фізико-хімічних і біологічних властивостей яких присвячена ця робота.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано згідно з планом науково-дослідних робіт Національної фармацевтичної академії України з проблеми МОЗ України (номер державної реєстрації 0198 U 007011).

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є синтез нових біологічно активних речовин на основі перетворень 2-іміно-2H-1-бензопіран-3-карбоксамідів, вивчення будови синтезованих сполук; проведення фармакологічного скринінгу з метою подальшого дослідження фармакологічних властивостей та розробки нових лікарських засобів.

Для досягнення зазначеної мети були поставлені такі задачі:

Здійснити синтез систематичних рядів 2-іміно-2H-1-бензопіран-3-карбоксамідів та їх 2-оксоаналогів та вивчити їх реакційну здатність.

Розробити методи синтезу 5-іміно-2-арил-3,5-дигідро-4Н-[1]бензопірано[3,4-c]піридин-4-онів, 9-метил-11-оксо-8-окса-10-азатрицикло [7.3.1.0^2,7]тридека-2,4,6-триєн-12-карбоксамідів та 2-(N-R-іміно)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів.

Дослідити рециклізації 2-імінокумарин-3-карбоксамідів під впливом антранілової кислоти та її похідних. Здійснити синтез 2-(2-оксо-2H-1-бензопіран-3-іл)-3Н-хіназолін-4-онів.

Довести за допомогою інструментальних методів (ІЧ-, УФ-, ЯМР-спектроскопії, мас-спектрометрії) хімічну будову синтезованих сполук.

Провести фармакологічний скринінг синтезованих речовин на наявність протимікробної, противірусної, протипухлинної активностей. Дослідити закономірності зв'язку структура - активність.

Розробити для речовини, що рекомендована для поглибленого фармакологічного дослідження, методики якісного та кількісного аналізу, які будуть використані в подальшому у підготовці аналітичної нормативної документації.

Об'єкт дослідження - синтетичні похідні 2-іміно(оксо)-2Н-1-бензопіран-3-карбонових кислот.

Предмет дослідження - методи синтезу, фізико-хімічні та біологічні властивості амідів 2-іміно(оксо)-2Н-1-бензопіран-3-карбонових кислот, продуктів їх взаємодії з кетонами, амінами, амідами та гідразидами кислот.

Методи дослідження - синтез сполук з використанням різноманітних хімічних реакцій (ацилювання, конденсації, гетероциклізації, гідролізу, амідування та інш.); доведення структури та індивідуальності синтезованих сполук за допомогою фізико-хімічних методів аналізу (УФ-, ІЧ-спектрофотометрії, спектроскопії ЯМР, мас-спектрометрії); вивчення біологічних властивостей за допомогою стандартних методик.

Наукова новизна. Встановлено, що 2-імінокумарин-3-карбоксаміди здатні взаємодіяти з ацетофенонами за умов основного каталізу з утворенням 5-іміно-[1]бензопіран[3,4-c]піридин-4(3Н,5Н)-онів. Вперше взаємодією 2-імінокумарин-3-карбоксамідів з 1-ацетиладамантаном отримані 2-(1-адамантил)-4,5-дигідро-3Н[1]бензопірано[3,4-c]піридин-4,5-діони.

Вперше досліджено рециклізацію 2-імінокумарин-3-карбоксамідів під впливом антранілової кислоти та антраніламіду і на її основі запропоновано альтернативні шляхи синтезу 2-(2-оксо-2H-1-бензопіран-3-іл)-3Н-хіназолін-4-онів та 2-(2-оксо-2H-1-бензопіран-3-іл)-4Н-3,1-бензоксазин-4-онів.

Знайдено препаративні умови синтезу 9-метил-11-оксо-8-окса-10-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2,4,6-триєн-12-карбоксамідів на основі кумарин-3-карбоксамідів.

У результаті проведених досліджень синтезовано 87 неописаних у літературі сполук, структура та індивідуальність яких підтверджена даними УФ-, ІЧ-, ЯМР- і мас-спектрів, в окремих випадках - альтернативним синтезом.

Вперше одержано дані щодо протимікробної, противірусної та протипухлинної активності синтезованих речовин. Встановлено певні закономірності зв'язку структура - активність у систематичних рядах досліджуваних речовин. Серед них знайдено перспективні БАР зі значним рівнем протипухлинної та протимікробної активності.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені методи синтезу 5_іміно-[1]бензопіран[3,4-c]піридин-4(3Н,5Н)-онів, 2-(1-адамантил)-4,5-дигідро-3Н[1]бензопірано[3,4-c]піридин-4,5-діонів, 9-метил-11-оксо-8-окса-10-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2,4,6-триєн-12-карбоксамідів, 2-(2-оксо-2H-1-бензопіран-3-іл)-3Н-хіназолін-4-онів та 2-(2-оксо-2H-1-бензопіран-3-іл)-4Н-3,1-бензоксазин-4-онів доведено до рівня препаративних методик, що збагачує можливості цілеспрямованого органічного синтезу БАР.

6-Гексил-7-гідрокси-2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-[N-(м-трифторметил) феніл]карбоксамід, що виявив протипухлинну активність, запропоновано для поглибленого фармакологічного дослідження. На зазначену субстанцію розроблено проект тимчасової фармакопейної статті.

Нові методи синтезу та результати вивчення фізико-хімічних і фармакологічних досліджень впроваджено в науково-дослідну роботу кафедри фармацевтичної, органічної та біоорганічної хімії Львівського держаного медичного університету ім. Д. Галицького та кафедри фармацевтичної хімії Національної фармацевтичної академії України.

Особистий внесок здобувача. В наукових працях, опублікованих із співавторами Черних В.П., Коваленком С.М., Білокінь Я.В., Васильєвим М.В., Орленко І.В., Вошко Т.В. та Ситніком К.М. особисто автором виконані:

пошук та аналіз літературних даних щодо хімічних властивостей та біологічної дії похідних 2-іміно(оксо)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів, бензопіран[3,4-c]піридину та 2,6-метано-1,3-бензоксазоцину;

експериментальна синтетична частина роботи, спектральні дослідження в ІЧ- та УФ-діапазонах щодо похідних 2-іміно(оксо)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів, бензопіран[3,4-c]піридину, 2,6-метано-1,3-бензоксазоцину, 2-(2-оксо-2H-1-бензопіран-3-іл)-3Н-хіназолін-4-ону і 2-(2-оксо-2H-1-бензопіран-3-іл)-4Н-3,1-бензоксазин-4-ону;

обробка, аналіз та оформлення результатів синтетичних, фізико-хімічних та біологічних досліджень.

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на: симпозіумі з органічної хімії “Петербургские встречи” (Санкт-Петербург, 1995); науково-практичній конференції “Научные достижения и проблемы производства лекарственных средств” (Харків, 1995); міжнародній науковій конференції “Физика и химия органических люминофоров 95” (Харків, 1995); науково-практичній конференції “Досягнення сучасної фармації - в медичну практику” (Харків, 1996); ІІ міжнародній електронній конференції з синтетичної органічної хімії (2nd Intern. Electron. Conf. Synth. Org. Chem, http://www.mdpi.org/ecsoc-2.htm, 1998); V національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 1999).

Публікації. Матеріали дисертації опубліковані в 6 статтях та 6 тезах доповідей.

Структура дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, чотирьох розділів, загальних висновків, списку літературних джерел, додатків. Загальний обсяг дисертації складає 136 сторінок. Робота ілюстрована 80 схемами, 23 рисунками, 27 таблицями. Перелік використаних літературних джерел містить 178 найменувань.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Синтез амідів 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбонових та 2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-карбонових кислот

Для синтезу амідів 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбонових та 2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-карбонових кислот було використано можливість їх одержання із заміщених амідів ціанооцтової кислоти.

Аміди ціанооцтової кислоти 2 отримували ацилюванням різноманітних амінів надлишком етилціаноацетату 1 без додавання розчинників. 2-Іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксаміди 3 отримували конденсацією N-заміщених амідів ціанооцтової кислоти 2 із саліциловими альдегідами за Кньовенагелем. Реакцію проводили у спиртовому середовищі у присутності каталізатору - піперидину. Кислотним гідролізом 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів 3 у спиртово-водному середовищі були отримані відповідні 2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-карбоксаміди 4.

ІЧ-спектри 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів 3 характеризуються наявністю розширених смуг валентних коливань _N-H у межах 3350-3240 см^-1 та 3200-3000 см^-1, інтенсивної смуги валентних коливань _С=О амідної групи в межах 1690-1660 см^-1 та смуги помірної інтенсивності в межах 1610-1585 см^-1 коливань _С=С. В ІЧ-спектрах 2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-N-R-карбоксамдів 4 з'являється інтенсивна смуга валентних коливань _С=О лактону в межах 1730-1695 см^-1, а смуга валентних коливань _С=О амідної групи спостерігається в межах 1680-1650 см^-1.

В електронних спектрах поглинання спостерігаються дві характерні смуги поглинання при 210-270 нм та 290-350 нм.

У спектрах ¹Н ЯМР 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів 3 та їх 2-оксоаналогів 4, які не мають замісників в положеннях 5,6,7,8 спостерігається АВСD-система протонів. У спектрах заміщених по бензольному кільцю сполук з'являються сигнали протонів замісника та змінюється мультиплетність сигналів орто-заміщеного бензолу. Так, у спектрах метоксизаміщених сполук спостерігаються сигнали протонів групи ОСН₃ у вигляді синглету в межах 3,90-3,80 м.д. У спектрах сполук, що містять діетиламіногрупу присутні квадруплети протонів метиленових груп у межах 3,45-3,40 м.д. та триплети протонів метильних груп у межах 1,24-1,18 м.д. Сигнали гідроксигрупи, що міститься в положенні 7, спостерігаються у вигляді уширеного синглету в межах 10,60-10,40 м.д.

Як доводить аналіз даних ¹Н ЯМР-спектрів, найбільш характерними для сполук 3 є дещо розширені сигнали протону -NH- (13,20-10,50 м.д.) та =NH (9,20-8,00 м.д.), а також синглетний сигнал протонів Н-4 піранового ядра (8,80-8,40 м.д.). Сигнали протонів замісників в амідній групі теж чітко відображують їх хімічну будову. Так, аліфатичні замісники (метил, циклогексил та адамантил-1) дають характерні сигнали протонів у сильному полі в межах 3,00-1,00 м.д. Ароматичні замісники дещо ускладнюють аналіз спектрів за рахунок накладання сигналів своїх протонів на сигнали протонів кумаринового ядра. Щодо порівняння ¹Н ЯМР-спектрів кумаринів 4 та їх 2-іміноаналогів 3, то спектри сполук 4 відрізняються відсутністю сигналу протону =NH, а сигнал протону -NH- аміду спостерігається в більш сильному полі, що зумовлено послабленням внутрішньомолекулярного водневого зв'язку. Мас-спектри сполук 3 та 4 характеризуться наявністю піку молекулярного іону змінної інтенсивності.

Використання амідів 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбонових кислот для синтезу 4Н-[1]бензопірано[3,4-с]піридин-4-онів.

У попередніх роботах, виконаних на кафедрі органічної хімії НФАУ, було доведено, що 3-ацетилкумарини в умовах основного каталізу здатні до самоконденсації з отриманням 4-метил-2-(2-оксо-2H-1-бензопіран-3-іл)[1]бензопірано[3,4_c]піридин-5-онів, а похідні кумарин-3-карбонових кислот при взаємодії з кетонами утворюють похідні бензопірано[3,4-c]піридину різного ступеня ароматизації піридинового циклу.

З метою дослідження реакційної здатності 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів 3 нами вивчалась їх конденсація з ацетофенонами. Виходячи з аналізу можливого механізму реакції, було запропоновано проводити конденсацію в середовищі оцтової кислоти у присутності ацетату амонію. Вірогідно, спочатку утворюється аддукт Міхаеля А, який під дією аміаку перетворюється у відповідний єнамін, що надалі за участю карбамідної групи при підвищеній температурі циклізується в 5-іміно-2-арил-3,5-дигідро-4Н-[1]бензопірано[3,4-c]піридин-4-он 5.

Взаємодія кетонів з 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідами перебігає значно активніше, ніж з їх 2-оксоаналогами, що зумовлено більшою реакційною здатністю положення 4. Це пов'язано з тим, що оцтова кислота у даному випадку є не лише вдалим середовищем, в якому добре розчинні реагенти, та з якого легко вилучити продукти реакції. Вона також протонує вихідні 2-іміно-2Н-1-бензопірани, що супроводжується зниженням електронної густини в положенні 4. Це сприяє нуклеофільній атаці метильної групи ацетофенонів та утворенню проміжного аддукту А. Ацетат амонію активує кетонну компоненту, а також є “донором” азоту піридинового циклу. За даними літератури під час реакції можливе також розмикання бензопіранового циклу, однак побічних продуктів з вільною ціаногрупою не було вилучено з реакційного середовища.

Будова синтезованих 5-іміно-2-арил-3,5-дигідро-4Н-[1]бензопірано[3,4-c]піридин-4-онів 5 була доведена за допомогою інструментальних методів аналізу. ІЧ_Спектри речовин 5 характеризуються наявністю смуг помірної інтенсивності валентних коливань _{N_H} іміногрупи та піридону в межах 3400-3200 см^-1, інтенсивних смуг валентних коливань _С=О піридону в межах 1720-1685 см^-1, а також смуги валентних коливань _С=С в межах 1600-1580 см^-1.

Перетворення вихідних амідів 3 у сполуки 5 супроводжується утворенням нової хромофорної системи. В електронних спектрах поглинання спостерігається інтенсивна смуга при 255-280 нм та смуга помірної інтенсивності при 380 нм.

Спектри ¹Н ЯМР сполук 5 характеризуються наявністю сигналів ароматичних протонів у межах 8,80-7,30 м.д. Характеристичним є синглетний сигнал протону Н-1 піридону в межах 8,15-8,00 м.д. Окрім того, присутні уширені сигнали протонів NH піридону та іміногрупи при 8,00 та 7,80 м.д.

Для деяких синтезованих сполук були зареєстровані мас-спектри, що характеризуються наявністю піку молекулярного іону середньої інтенсивності. Щоб довести будову сполук 5 використовували також дані елементного аналізу на вміст азоту, які чітко підтвердили одержання іміносполук.

Взаємодією 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів 3 з 1-ацетиладамантаном із середніми виходами були отримані 2-(1-адамантил)-4,5-дигідро-3Н[1]бензопірано[3,4-c]піридин-4,5-діони 6, що пов'язано із легкістю гідролізу проміжних іміносполук.

Таким чином, взаємодія 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів 3 з кетонами та метиленактивними речовинами є досить різноманітною та відкриває шляхи до синтезу численних похідних бензопірано[3,4-с]піридину.

Синтез трициклічних місткових систем на основі амідів 2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-карбонових кислот.

Існує невелика кількість робіт, присвяченних вивченню перебігу конденсацій 3-заміщених похідних кумарину з кетонами, що призводили до утворення суміші продуктів, де серед інших були й похідні 8-окса-10-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]-тридека-2,4,6-триєн-11-ону. Найчастіше до сумішей входили продукти альтернативної конденсації за бензопірано[3,4-с]піридиновим типом. Тому за мету було поставлено розробити такі умови проведення реакції, за яких конденсація прямувала б тільки до утворення місткових систем. До того ж, на цей час практично відсутні дані (за винятком робіт, присвячених лорталаміну), щодо результатів досліджень біологічної дії зазначених сполук.

Було встановлено, що проведення реакції при кімнатній температурі у спиртовому середовищі з надлишком аміаку або метиламіну дає найкращі результати. На схемі наведено ймовірний механізм перебігу реакційного процесу:

Спочатку ацетон реагує з аміаком (метиламіном) з утворенням кетімінів (єнамінів). Нуклеофільна атака єнаміну за 4-тим електронодефіцитним положенням кумарин-3-карбоксаміду 4 призводить до утворення аддукту А. Тобто первинні етапи процесу схожі з описаною вище взаємодією амідів 3 з ацетофенонами. Однак надалі, за умов кінетично контрольованої реакції, під дією основи відбувається розмикання лактонного циклу. Перехід інтермедіату В до іншої конформації С завершується дезамінуванням та утворенням трициклічної місткової системи 9-метил-8-окса-10-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2,4,6-триєн-11-ону 7.

ІЧ-Спектри речовин 7 характеризуються наявністю уширених смуг помірної інтенсивності валентних коливань N_H аміду в межах 3400-3300 см^-1 та N_H лактаму в межах 3200-3100 см^-1, інтенсивних смуг валентних коливань С=О амідної групи в межах 1690-1670 см^-1 та С=О лактаму в межах 1670-1640 см^-1, а також смуги помірної інтенсивності в межах 1620-1580 см^-1 валентних коливань С=С.

Перетворення вихідних амідів 4 у сполуки 7 супроводжується руйнуванням хромофорної системи кумарину. З цієї причини в електронних спектрах поглинання спостерігається лише малоінтенсивна смуга при 270-280 нм з вираженою електронколивальною структурою.

Спектри ¹Н ЯМР сполук 7 характеризуються наявністю спінової системи АВСD протонів орто-заміщеного бензольного кільця та АМХ-системи протонів -СН₂СН= місткового фрагменту. Окрім того, присутні уширені сигнали протонів -NH- лактаму та амідної групи в межах 12,50-6,50 м.д., а також сигнали протонів замісників в амідній групі.

Реакції амідів 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбонових кислот за участю 2-іміногрупи синтез 2-N-заміщених похідних амідів 2-іміно-2Н-1- бензопіран-3-карбонових кислот.

З метою вивчення впливу замісників в іміногрупі на біологічну активність 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів був отриманий ряд їх 2-N-заміщених похідних 8. Реакцію проводили в середовищі оцтової кислоти з надлишком аміну. Ймовірний механізм реакції представлено схемою:

ІЧ-Спектри 2-(N-R-іміно)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів 8 характеризуються наявністю розширених смуг валентних коливань _N-H та _С-H у межах 3250-2920 см^-1, інтенсивної смуги валентних коливань _С=О амідної групи в межах 1680-1660 см^-1 та інтенсивної смуги в межах 1600-1570 см^-1 коливань _С=С.

В електронних спектрах поглинання спостерігаються дві характерні смуги поглинання при 210-270 нм та 290-350 нм.

У спектрах ¹Н ЯМР сполук 8 сигнали ароматичних протонів бензопіранового ядра та арильних замісників у карбамідній та іміногрупі доволі часто перекриваються. Найбільш характерними для сполук 8 є дещо розширені сигнали протону -NH- (12,50-12,20 м.д.), а також синглетний сигнал протонів Н-4 піранового ядра (9,00-8,30 м.д.).

Зазначена реакція відносно нескладна у виконанні та дозволяє проводити різноманітні варіації замісників в іміногрупі з метою пошуку БАР. Вона є вдалим прикладом синтетичного методу для використання в реакторах комбінаторної хімії.

Рециклізація 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів під впливом похідних антранілової кислоти.

Проведені раніше дослідження показали, що в залежності від умов 2-імінокумарин-3-карбоксаміди здатні взаємодіяти з N-нуклеофілами з утворенням 2-N-заміщених імінокумаринів (реакція А_N-Е по зв'язку С=N), або з розривом імінолактонного кільця та утворенням інтермедіатів лінійної будови (формально - це реакція S_N групи -ОAr на -Nu при іміногрупі). У першому випадку реакція перебігає при температурі 20-30С і, найчастіше, продукт реакції легко вилучити з реакційного середовища. В іншому випадку для проходження реакції потрібна підвищена температура (120-200С) і продукт значно складніше вилучити через його здатність за цих умов зазнавати подальших перетворень.

Продовжуючи ці дослідження, нами вивчено взаємодію 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів з антраніловою кислотою та її похідними. При проведенні реакції карбоксаміду 3.1 з антраніловою кислотою, антраніламідом, антранілонітрилом та метилантранілатом в середовищі оцтової кислоти утворюються відповідні 2-N-заміщені імінокумарини 9-12.

Кип'ятіння цих сполук в оцтовій кислоті призводить до різних кінцевих продуктів. Так, у випадку 2-[(N-2-карбоксифеніл)іміно]-2Н-1-бензопіран-3-карбоксаміду 9 реакція перебігає з розмиканням імінолактонного циклу з утворенням 2_оксо-2Н-1-бензопіран-3-(N-2-карбоксифеніл)карбоксаміду 13. У випадку 2-[(N-2-карбамоїлфеніл)іміно]-2Н-1-бензопіран-3-карбоксаміду 10 спостерігається утворення 2-(2-оксо-2H-1-бензопіран-3-іл)-3Н-хіназолін-4-ону 14. При кип'ятінні в оцтовій кислоті сполук 11 та 12 з карбметокси- та ціаногрупами утворюється 2_оксо-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамід 4.1.

Утворення 2-(2-оксо-2H-1-бензопіран-3-іл)-3Н-хіназолін-4-ону 14 відбувається за рециклізаційним механізмом завдяки нуклеофільній атаці атому азоту амідної групи залишку антраніламіду по атому вуглецю зв'язку С=N 2-[(N-2-карбамоїлфеніл)іміно]-2Н-1-бензопіран-3-карбоксаміду 10.

Згідно із запропонованим механізмом при кип'ятінні сполуки 9 в середовищі оцтової кислоти слід очікувати утворення 2-(2-оксо-2H-1-бензопіран-3-іл)-4Н-3,1-бензоксазин-4-ону 15. Однак, через присутність у використаній оцтовій кислоті слідів води цей напрямок реакції не реалізується. Бензоксазинон 15 вдалось отримати при проведенні реакції в оцтовому ангідриді.

Була також вивчена можливість рециклізації 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксаміду 3.1 під впливом антранілової кислоти та її аміду при кип'ятінні у толуолі. При цьому реакція, ймовірно, перебігає за рециклізаційним сценарієм через стадію утворення відповідних інтермедіатів - амідинів А та В, подальша циклізація яких в обох випадках призводить до 2-(2-оксо-2H-1-бензопіран-3-іл)-3Н-хіназолін-4-ону 14.

Використання як реакційного середовища толуолу виправдано лише у разі антранілової кислоти, оскільки у випадку антраніламіду інтермедіати приймають участь у побічних реакціях та вихід продукту значно нижчий, ніж при проведенні реакції в оцтовій кислоті.

Для підтвердження будови отриманого 2-(2-оксо-2H-1-бензопіран-3-іл)-3Н-хіназолін-4-ону 14 нами був здійснений його альтернативний синтез конденсацією за Кньовенагелем 2-ціанометил-4(3H)-хіназолін-2-oну 16 з саліциловим альдегідом та наступним кислотним гідролізом утвореного 2-(2-іміно-2H-1-бензопіран-3-іл)-3Н-хіназолін-4-ону 17.

ІЧ-Спектри хіназолінону 14 та його 2-іміноаналогу 17 характеризуються смугами коливань _N-H при 3400-3200 см^-1, _C=O при 1710-1680 см^-1 та _C=С при 1600 см^-1. В ІЧ-спектрі бензоксазинону 15 відсутні смуги _N-H, але присутня дуже інтенсивна широка смуга _C=O лактонного та хіназолонового циклів при 1749 см^-1 і характерна смуга _C=C при 1599 см^-1. Спектри ¹Н ЯМР сполук 14 та 15 характеризуються наявністю сигналів протонів АВСD-систем кумаринового і хіназолонового (бензоксазинонового) фрагментів, що перекриваються в межах 8,50-7,00 м.д. Будову отриманих сполук підтверджують також дані їх мас-спектрів.

Таким чином, рециклізація 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксаміду під впливом антранілової кислоти та антраніламіду призводить до 2-(2-оксо-2H-1-бензопіран-3-іл)-3Н-хіназолін-4-ону, що може використовуватись як альтернатива методу його отримання за Кньовенагелем.

Слід зазначити, що рециклізація 2-[(N-2-карбоксифеніл)іміно]-2Н-1-бензопіран-3-карбоксаміду дає можливість синтезу вельми реакційно здатного 2-(2-оксо-2H-1-бензопіран-3-іл)-4Н-3,1-бензоксазин-4-ону, що відкриває нові синтетичні можливості для синтезу різноманітних 2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів, які недоступні при використанні класичних методів.

Наприклад, при взаємодії бензоксазинону 15 з амінами при кип'ятінні в ДМФА утворюється 2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-(N-2-карбамідофеніл) карбоксаміди 18. Гідразингідрат розкриває бензоксазиноновий цикл вже при кімнатній температурі з утворенням 2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-(N-2-карбогідразидофеніл)карбоксаміду 19.

Отже, рециклізація 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів під впливом похідних антранілової кислоти є перспективним методом синтезу нових БАР, що містять фрагмент кумарину.

Пошук біологічно активних речовин серед синтезованих сполук. Вивчення протипухлинної активності синтезованих речовин.

Протиракову дію сполук вивчали в Національному інституті раку США (NCI) на клітинних культурах людських пухлин: лейкeмії (6 різновидів), раку легень (9), товстої кишки (7), нирок (8), яєчників (6), простати (2), молочної залози (8), пухлин ЦНС (6), меланоми (8). Згідно з методикою NCI протираковий ефект оцінювали за цитопатичним впливом тестованої речовини на клітинні культури пухлин.

Сполуки, що вивчаються, виявили значну тропність по відношенню до використаних в експерименті клітинних культур лейкемії, недрібноклітинного раку легенів та пухлин ЦНС, меланоми, раку яєчників та пухлин молочної залози. Однак, найбільш перспективним різновидом пухлин для терапії синтезованими речовинами є пухлини нирок. Активність синтезованих речовин по відношенню до клітинних культур раку товстої кишки та раку простати є досить обмеженою.

За результатами тестів на клітинних культурах злоякісних пухлин людини виявлено, що найбільша протипухлинна активність притаманна 6-гексил-7-гідрокси-2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-[N-(м-трифторметил)феніл]карбоксаміду 3.46 та 7-гідрокси-2-[N-(о-фтор)феніл]-2Н-1-бензопіран-3-[N-(o-фтор)феніл]карбоксаміду 8.19, що в значній мірі пригнічують розвиток більшості з культур та за силою дії дорівнюють препарату порівняння (8-меркаптопурину).

Встановлено також певні закономірності структура-дія в класі синтезованих речовин. Найбільший вплив на рівень активності має природа замісників в положенні 3 2Н-1-бензопірану. Так, наявність в 3 положенні карбамідної групи з арильним або гетарильним залишком призводить до зростання активності порівняно до середньої в зазначеному класі сполук. Важливим є також наявність бензопіранової структури, оскільки тестування протипухлинної активності похідних 2,6-метано-1,3-бензоксазоцину 7 довело, що в разі переходу від амідів 4 до частково насичених місткових систем 7 активність в більшості випадків зникає. У той же час, введення ароматичних замісників в іміногрупу призводить до зростання протипухлинної дії. Вплив замісників у бензольному ядрі 2Н-1-бензопірану також є важливим. Якщо прийняти активність незаміщених сполук 3-8 за середню, то можна констатувати, що наявність гідроксилу в положенні 7, н-гексилу в положенні 6, атому хлору в положенні 6 або метоксигрупи в положенні 8 збільшує активність. Поява метоксигрупи в положенні 6, або діетиламіногрупи в положенні 7 практично не впливає на рівень дії, а наявність конденсованого за положеннями 5-6 бензольного кільця знижує активність.

Таким чином, проведена на сьогодні систематична робота дозволила виявити декілька сполук зі значним рівнем активності, а також провести аналіз взаємозалежності структура - активність в ряду зазначених сполук, що дає можливість проводити конструювання та синтез нових речовин із прогнозованою активністю, які в подальшому можуть бути тестовані на моделях пухлин in vivo, а в перспективі - складати основу нових хіміотерапевтичних засобів.

Скринінг противірусної активності речовин.

Противірусну дію синтезованих сполук по відношенню до вірусу імунодефіциту людини вивчали в Національному інституті раку США в межах програми масового скринінгу нових синтетичних та природних речовин. Активність оцінювали за впливом сполук на цитопатичний ефект ВІЛ-1 по відношенню до клітинних культур людських Т₄-лімфоцитів. Одночасно вивчався цитопатичний ефект самих сполук. Дослідження довело, що тестовані сполуки не виявляють противірусної дії по відношенню до ВІЛ-1.

Також проведено противірусний скринінг деяких із синтезованих речовин по відношенню до вірусу гепатиту С. Дослідження виконані в лабораторіях канадської фармацевтичної фірми BioChem Therapeutic.

Biochem Therapeutic проводить тестування активності сполук по здатності до пригнічення активності хелікази та до блокування внутрішньої рибосомної ділянки входу (IRES) геному вірусу гепатиту С (HCV). По відношенню до IRES сполуки тестувались в концентрації 2 мкМ на клітинах НС₄₀ (час інкубації - 24 години). Пригнічуюча дія сполук по відношенню до хелікази вивчалась в концентрації 5 мг/мл. За результатами тестування 7-діетиламіно-2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-(N-1-нафтил)карбоксамід 3.35 пригнічує активність хелікази НСV на 65% та може бути використаний для подальшого дослідження.

Вивчення антимікробної активності. Туберкулостатичну дію синтезованих сполук вивчали в Національному інституті аллергії та інфекційних хвороб США (контракт № N01-AI-45246) по відношенню до M. tuberculosis H37Rv АТСС 27294. Метод полягає в культивуванні мікобактерій у спеціальному живильному середовищі BACTEC 12В, гальмування росту встановлювали за допомогою радіометричної системи BACTEC 460.

Дослідження довело, що більшість тестованих сполук виявляють помірну протимікробну дію по відношенню до туберкульозної палички. Найбільшу протитуберкульозну активність in vitro показали 6-гексил-7-гідрокси-2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-(N-феніл)карбоксамід 3.24 та 9-метил-11-оксо-8-окса-10-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2,4,6-триєн-12-(N-4'-адамантилтіазол-2-іл) карбоксамід 7.11, мінімальна пригнічуюча концентрація (МПК) яких становить менше 12,5 мкг/мл. Найбільшу специфічність до штаму M. tuberculosis, використаного в експерименті, виявили 2-(N-бензоїлгідразоно)-2Н-1-бензопіран-3-(N-феніл)карбоксаміди 8.11-8.15, що вказує на перспективність пошуку в цьому ряду інших активних речовин.

Вивчення протимікробної дії сполуки 3.24 показало, що її МПК по відношенню до Ps. aeruginosa ATCC 78857, S. aureus ATCC 25923 та E. coli ATCC 25912 знаходиться на рівні 62,5 мкг/мл, але вона не виявила активності по відношенню до B. subtilis ATCC 66337. Тобто, ця речовина є перспективною для подальшого дослідження як сполука з протимікробною активністю.



висновки

Здійснено синтез біологічно активних N-заміщених 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів, 2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів та 2-(N-R-іміно)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів.

Запропоновано метод синтезу не описаних раніше 2-(1-адамантил)-4,5-дигідро-3Н-[1]бензопірано[3,4-c]піридин-4,5-діонів та доведено до рівня препаративної методики умови синтезу 5-іміно-2-арил-3,5-дигідро-4Н[1]бензопірано[3,4-c]піридин-4-онів.

Знайдено оптимальні умови синтезу N-заміщених 9-метил-11-оксо-8-окса-10-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2,4,6-триєн-12-карбоксамідів при взаємодії 2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів з ацетоном.

Досліджено рециклізацію 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамідів під впливом антранілової кислоти та ії похідних. Запропоновано новий метод синтезу 2-(2-оксо-2H-1-бензопіран-3-іл)-3Н-хіназолін-4-онів та 2-(2-оксо-2H-1-бензопіран-3-іл)-4Н-3,1-бензоксазин-4-онів, що має суттєві переваги у порівнянні з існуючими.

Структура та індивідуальність синтезованих сполук доведено за допомогою інструментальних методів (ІЧ-, УФ-, ЯМР-спектроскопії, мас-спектрометрії), тонкошарової хроматографії, елементного аналізу. В окремих випадках було використано альтернативний синтез.

Досліджено протипухлинну, противірусну та протимікробну активності синтезованих сполук. Встановлено, що:

- 6-гексил-7-гідрокси-2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-[N-(м-трифторметил) феніл] карбоксамід та 7-гідрокси-2-[N-(о-фтор)феніл]-2Н-1-бензопіран-3-[N-(o-фтор)феніл]карбоксамід в значній мірі пригнічують in vitro розвиток більшості з клітинних культур ракових пухлин та за силою дії дорівнюють, а для деяких клітинних культур перевищують вдвічі дію 6-меркаптопурину;

- 7-діетиламіно-2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-(N-1-нафтил)карбоксамід пригнічує активність хелікази вірусу гепатиту С на 65%;

- N-заміщені 2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-карбоксаміди, 9-метил-11-оксо-8-окса-10-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2,4,6-триєн-12-(N-4'-адамантилтіазол-2-іл)карбоксамід та 2-(N-бензоїлгідразоно)-2Н-1-бензопіран-3-(N-феніл)карбоксаміди пригнічують розвиток M. tuberculosis H37Rv АТСС 27294 в концентраціях менше 12,5 мкг/мл та можуть бути перспективні як протитуберкульозні засоби.

Встановлені деякі закономірності зв'язку між хімічною структурою синтезованих сполук та їх фармакологічною активністю, що дозволяє в майбутньому здійснювати цілеспрямований синтез речовин зі значним рівнем прогнозованої активності.

6-Гексил-7-гідрокси-2-іміно-2Н-1-бензопіран-3-[N-(м-трифторметил)феніл]карбоксамід, що виявив протипухлинну активність та віднесений до практично нетоксичних сполук, запропонований для поглибленого фармакологічного дослідження. На вказану субстанцію розроблено проект тимчасової фармакопейної статті.



CПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Rearrangements of 2-imino-2H-1-benzopyran-3-carboxamides under action of anthranilic acid as N-nucleophile / Y.V.Bilokin, S.N.Kovalenko, I.E.Bylov, V.P.Chernykh // Heterocyclic Communications - 1998. - Vol. 4, N 3. - P. 257-260.

Билов І.Є., Коваленко С.М., Черних В.П. Синтез і біологічна активність 2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-N-R-карбоксамідів та їх 2-іміноаналогів // Вісник фармації - 1998.- N 2. - С. 10-15.

Синтез і біологічна активність похідних 9-метил-8-окса-10-азатрицикло[7.3.1.0^2,7]тридека-2,4,6-триєн-11-ону та 2-окса-15-азатетрацикло[7.5.3.0^1,10.0^3,8]гептадека-3,5,7-триєн-16-ону / І.Є.Билов, С.М.Коваленко, В.П.Черних, Т.В.Вошко // Фізіологічно активні речовини - 1999.- Т. 27, N 1. - С. 12-15.

Билов І.Є., Коваленко С.М., Черних В.П. Синтез та протипухлинна активність 5-іміно-2-арил-3,5-дигідро-4Н-хромено[3,4-c]піридин-4-онів // Фізіологічно активні речовини - 1999.- Т. 28, N 2. - С. 41-43.

Рециклизация 2-имино-2Н-1-бензопиранов под действием нуклеофильных реагентов. 5. Взаимодействие 2-иминокумарин-3-карбоксамида с антраниловой кислотой и ее производными / С.Н.Коваленко, И.Е.Былов, Я.В.Белоконь, В.П.Черных // Химия гетероцикл. соед. - 2000. - N 9 (399) - C. 1175-1182.

A new pathway to 3-hetaryl-2-oxo-2H-chromenes: on the proposed mechanisms for the reaction of 3-carbamoyl-2-iminochromenes with dinucleophiles / S.M.Kovalenko, I.E.Bylov, K.M.Sytnik, V.P.Chernykh, Y.V.Bilokin // Molecules - 2000. - Vol. 5. - P. 1146-1165.

Синтез ангулярно аннелированных производных кумарина / С.Н.Коваленко, В.П.Черных, Я.В.Белоконь, И.Е.Былов, И.В.Орленко, С.М.Ивков // Симпозиум по органической химии “Петербургские встречи”, (21-24 мая 1995 г., г. Санкт-Петербург). - СПб, 1995. - С. 209.

Антимикробная активность некоторых 3-замещенных кумаринов / И.Е.Былов, М.В.Васильев, С.Н.Коваленко, Н.Е.Шевелева, И.В.Орленко, Я.В.Белоконь // Научные достижения и проблемы производства лекарственных средств: Тез. докл. научн.-практ. конф., (20-22 сент. 1995, г. Харьков). - Х., 1995. - С. 47-48.

New series of bis-coumarin fluorescent dyes / S.N.Kovalenko, Y.V.Belokon, S.A.Rudnev, I.E.Bylov // Физика и химия органических люминофоров 95: Тез. докл. междунар. науч. конф. (9-13 окт. 1995 г., г. Харьков). - Х., 1995. - С. 141.

Взаємодія 2-іміно-2Н-1-бензопіранів з гідразидами карбонових кислот / С.М.Коваленко, Я.В.Білокінь, М.В.Васильев, І.В.Сорокіна, І.Є.Билов, І.В.Орленко // Досягнення сучасної фармації - в медичну практику: Матеріали наук.-практ. конф. присвяченої 75-річчю УкрФА. - Х., 1996. - С. 46-47.

2-Imino-2H-1-benzopyrans as versatile synthons in heterocyclic synthesis: studies on novel rearrangements of 3-substituted 2-imino-2H-1-benzopyrans under action of N-nucleophiles / S.N.Kovalenko, M.V.Vasilyev, I.E.Bylov, K.M.Sytnik, Y.V.Bilokin // Proceed. 2nd Intern. Electron. Conf. Synth. Org. Chem., http://www.mdpi.org /ecsoc-2.htm, September 1-30, 1998, Editors: Lin, S.-K. and Pombo-Villar, E., ISBN 3-906980-01-4 (Published in 1999 by MDPI, Basel, Switzerland).

Билов І.Є., Коваленко С.М., Черних В.П. Пошук нових протипухлинних засобів серед похідних 2Н-1-бензопіран-2-ону // Досягнення сучасної фармації та перспективи ії розвитку у новому тисячолітті: Матеріали V нац. з'їзду фармац. України. - Х.: Вид-во УкрФА, 1999. - С. 410-411.

Размещено на Allbest.ru

...