Флуориметрическое определение примесей в лекарствах и сырье

Применение неводных высококипящих растворителей позволяет ускорять особенно медленные аналитические реакции.

2.2 Разработка флуоресцентных методик

Флуоресценция органических веществ связана с электронным строением молекул и поэтому любые изменения структуры приведут к возникновению и изменению интенсивности и цвета флуоресценции и ее исчезновению. Поэтому при решении задач, связанных со специфическим обнаружением вещества в сложной смеси, наиболее полно реализуются все достоинства флуоресцентного анализа - его чувствительность, специфичность к структуре и простота используемого оборудования.

При определении примеси можно использовать все приемы создания флуоресцентных реакций, которые помогут отличить их от основного вещества. Наиболее перспективными считаются флуоресцентные реакции с использованием комплексообразования.

Ряд соединений (4-окси-6-птеридинкарбоновая, салициловая и антраниловая кислоты, кверцетин, 8-оксихинолин, фенилсалицилат) являются источниками примеси в ряде фармацевтических препаратов, так как используются для синтеза ряда лекарственных средств, либо возникающие при хранении. Используя различия (растворимость, флуоресцентные свойства, реакционная способность) этих соединений от основных веществ, нами разработаны методики определения салициловой кислоты в ацетилсалициловой кислоте, кверцетина в рутине и 4-окси-6- птеридинкарбоновой кислоты в фолиевой кислоте.

2.3 Поиск флуоресцентных реакций на салициловуюкислоту

Фенолы, содержащие в орто-иоложении карбонил и карбоксил, образуют флуоресцирующие продукты с рядом катионов s-, р-, d-элементов.

Сине-голубую флуоресценцию с катионами A1J+, Mg2+, ScJ в среде этилового спирта дают: салициловая кислота, салициловый альдегид, 2,3- диоксибензойная кислота, сульфосалициловая кислота, салицилат Na, салицилат Са, ПАС Na, Бепаск, фенилсалицилат, салициламид, оксафенамид, дихлорсалициламид оксибензола и оксинафталина. Области возбуждения флуоресценции лежат в пределах 330-370 нм, а излучения флуоресценции - 400 - 430 нм. В отличие от оксибензольных производных, оксинафтойные соединения в диметилформамиде с солями скандия образуют голубую флуоресценцию. Это позволяет различать производные бензола и нафталина.

Образование флуоресцирующих комплексных соединений

В среде диметилформамида бенз-, нафт- и пиридин-оксиальдегиды образуют флуоресцирующие комплексы с солями магния и алюминия, а соединения с кетогруппой (2-оксибензофенон, 2-окси-З-ацетибензол и т.д.) взаимодействуют с солями цинка.

В рассмотренных соединениях присутствует структура, содержащая ароматический гидроксил с расположенной в орто-положении к нему группой

R-C=0

где R может быть представлен группировками -OR, -Н, - CH2R. -NHR.

Ортооксибензойная кислота, ее соли и сложные эфиры, где R - Н, NH4, Na , Са2+, Mg2+, СН3-С2Н5-,СбН5 - образуют флуоресцирующие комплексы с солями алюминия и скандия окрашенные в фиолетовый или голубой цвет в среде этилового спирта. Салициламид и его N-производные, где R - Н, С6Н5, СбН4С1, C6H4NH2, образуют с солями магния флуоресцирующие комплексы в присутствии спирто-водно-щелочного раствора.

Соли цинка в среде диметилформамида образуют флуоресцирующие комплексы с соединениями, содержащими кетогруппу, где R1 - орто-оксибензол, a R" - метил, бензил и т.д.

Обоснована гипотеза образования комплексного соединения, в котором катион связан ковалентной связью с кислородом фенольного гидроксила и донорно-акпепторной связью с кислородом карбонильной или карбоксильной группы. Формирование дополнительного шестичленного цикла приводит к увеличению энергии резонанса и сдвигу в видимую область.

Строение продуктов, получаемых в результате взаимодействия перечисленных групп соединений с катионами металлов, было изучено методами ИК- и ЯМР-спектроскопии. Результаты исследования подтвердили образование флуоресцирующих производных по общей схеме комплексообразования: комплекс образует структура, имеющая свободный (подвижный) водород фенольного гидроксила, а в орто-положении к нему радикал с неподеленной электронной парой, способной участвовать в образовании донорно-акцепторной связи. Соответствующие схемы представлены ниже:

Образование флуоресцирующего комплекса предполагает наличие устойчивой электронной группировки между оптическими электронами органической части молекулы и полем иона металла. Наиболее эффективны ионы, уровни которых пусты или полностью заполнены электронами. Это связано с зависимостью возмущения ионного поля от экранирования оптических электронов уровнями самого иона: незаполненные уровни облегчают рассеивание флуоресценции и внутреннее гашение за счет электронных переходов. Так к катионам, которые обычно образуют флуоресцирующие комплексы, относят Са2+, Mg2+, Al3+, Zn2+, Sc,+ и лантаноиды,реже ионы, типичных переходных металлов. [12,69,75,77,78,79,80,83,90,98,104]

В данном исследовании мы руководствовались тем, что многие флуоресцирующие металлорганические соединения являются хелатами металлов. Они часто состоят из одного иона металла, который соединяется с одной или несколькими молекулами хелатообразующего органического соединения и дает жесткую структуру, содержащую несколько систем конденсированных колец, окружающих атом металла. В этом случае атом металла не содержит более низких незаполненных атомных орбиталей и ведёт себя подобно «инертному органическому атому». Таким образом, он является частью общей циклической системы молекулы. Нами исследовалась возможность образования флуоресцирующих комплексов салициловой кислоты со следующими катионами: Al3+, Zn2+, Mg2+

Опыт проводился с использованием 10% спиртовых растворов салициловой кислоты и 1% водных растворов солей каждого из катионов.

При подкислении раствора салициловой кислоты наиболее яркую флуоресценцию наблюдали с катионом А13+, ацетилсалициловая кислота подобной реакции не дала.

2.4 Поиск флуоресцентных реакций на кверцетин

Кверцетин, являясь аглюконом рутина, в результате несовершенства технологических процессов всегда находится в рутине. Государственная фармакопея X издания допускает не более 5% кверцетина в рутине.

Была исследована возможность образования флуоресцирующих хелатов с солями: Al3+, Zn2+, Mg2+.

Нами обнаружено, что кверцетин в отличие от рутина дает флуоресцентную реакцию с солями цинка, что связано с образованием прочного 5-членного кольца с участием 3-оксигрупп. В случае рутина, наличие рамнозы как заместителя в 3 положении из- за стерических причин и отсутствия водорода не позволяет образовывать флуоресцирующее соединений в этом положении. Как установлено нами, рутин не дает с солями цинка окрашенных соединений.

Установлена возможность определения кверцетина в присутствии 1000 кратного количества рутина, а, следовательно, существует возможность отличия флавонов со свободной 3-оксигруппой от флавонов, содержащих в этой группе достаточно объемные заместители или ее отсутствие.

Методика определения

Точную навеску 0,1 г препарата или мелкоизмельченных таблеток растворяют в 10 мл этанола. К 9 мл данного раствора прибавляют 1 мл 2% спиртового раствора хлорида алюминия, перемешивают и флуориметрируют при возбуждении флуоресценции 355 нм и излучении 410 нм относительно стандартного раствора салициловой кислоты. Для чего в ряд пробирок прибавляют по 0,1; 0,3; 0,5;0,8 и 1 мл стандартного спиртового раствора салициловой кислоты с содержанием 100 мкг/мл, по 1 мл 2% спиртового раствора хлорида алюминия, прибавляют этанола до 10 мл, перемешивают и флуориметрируют одновременно с испытуемыми растворами. Расчет содержания салициловой кислоты проводят по калибровочному графику.

Содержание салициловой кислоты в ацетилсалициловой и салициловой кислоты в таблетках представлены в таблице№1.

2.5 Флуориметрическое определение кверцетина в лекарственных формах рутина

Методика определения

Точную навеску 0,1 г. препарата или мелкоизмельченных таблеток переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 70-80 мл ДМФА, энергично встряхивают 1 мин. Затем прибавляют ДМФА до метки (раствор А). К 1 мл раствора А прибавляют 8 мл ДМФА, 1 мл 1 % раствора ацетата цинка в ДМФА, перемешивают и флуориметрируют относительно стандартного раствора кверцетина, для чего в ряд пробирок прибавляют 0,1; 0,3; 0,5; 0,8 и 1 мл стандартного раствора кверцетина в ДМФА с содержанием 100 мкг/мл, по 1 мл 1% раствора ацетата цинка в ДМФА, прибавляют ДМФА до 10 мл, перемешивают и флуориметрируют с максимумом возбуждения при 472 нм и излучении при 522 нм одновременно с испытуемыми растворами.

Расчет содержания кверцетина проводят по калибровочному графику.

Содержание кверцетина в рутине и рутина в таблетках представлены в таблице№ 1.



2.6 Флуориметрическое определение 2-амино-4-окси-6- птеридинкарбоновой кислоты в лекарственных формах фолиевой кислоты

Методика определения 0,1 г (точная навеска) препарата или мелкоизмельченных таблеток переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 70-80 мл хлороформа и встряхивают 2 мин. Затем прибавляют хлороформа до метки. К 1 мл данного раствора прибавляют 8 мл ДМФА, 1 мл 0,1% раствора ацетата цинка в ДМФА, перемешивают и флуориметрируют при возбуждении флуоресценции 370 нм и излучении 420 нм относительно стандартного раствора 2-амино-4-окси-б-птеридинкарбоновой кислоты. Для чего в ряд пробирок прибавляют 0,1; 0,3; 0,5; 0,8 и 1 мл стандартного раствора 2-амино-4-окси-6-птеридинкарбоновой кислоты в ДМФА с содержанием 20 мкг/мл, по 1 мл 0,1%) раствора ацетата цинка в ДМФА, прибавляют ДМФА до 10 мл, перемешивают и флуориметрируют при 380/420 нм одновременно с испытуемыми растворами.

Расчет содержания 2-амино-4-окси-6-птеридинкарбоновой кислоты в фолиевой кислоте и в ее таблетках представлены в таблице№1.



Глава 3. Применение разработанных методик

3.1 Определение лекарственных средств в жидких средах организма человека

Успехи современной терапии в значительной степени связывают не только с созданием новых и эффективных лекарственных средств, но и оптимизацией существующих и разработкой принципиально новых лекарственных форм.

Попав в организм, лекарственное средство всасывается в кровь, распределяется в органах и тканях и со временем выделяется. Действие лекарственного средства можно соотнести с его концентрацией или концентрацией его метаболитов в крови. Выбор аналитического метода должен учитывать вероятную концентрацию данного лекарственного средства или его метаболита в полученном объеме жидких сред организма через требуемый промежуток времени после введения терапевтической дозы. Природа метаболических продуктов должна учитываться, особенно в связи со специфичностью метода обнаружения, т. е. при изучении действия лекарственных веществ ведущая роль отводится химико-аналитическому обеспечению эксперимента.

В качестве основного аналитического метода в нашей работе выбран флуоресцентный метод, который обладает рядом преимуществ при проведении биофармацевтического анализа, включая селективность и высокую чувствительность.

С целью выявления безопасности и эффективности назначения изучаемых лекарственных средств, учитывая исключительную актуальность тематики и принимая во внимание перспективность разработанных нами флуоресцентных реакций, а на их основе флуориметрическое определение в лекарственных формах, нами проведены исследования на модельных смесях, направленные на изучение возможности использовании их в анализе данных средств в биожидкостях человека.

Стандартные дозы лекарственных средств могут приводить к самой разной их концентрации в плазме крови у различных больных, а некоторые лекарства могут вызывать тяжелые отрицательные реакции вследствие высоких уровней их концентрации. Поэтому важно провести анализ количества лекарств в жидких средах организма при лечении отдельных больных.

Производные салициловой кислоты до сих пор остаются весьма важными фармакологическими препаратами, широко используемыми для лечения и профилактики различных заболеваний соединительной ткани.

3.2 Определение салициловой кислоты в модельных смесях

К 1 мл плазмы донорской крови или 0,1 мл мочи прибавляли 6 мл дистиллированной воды, 1 мл 1 н раствора серной кислоты, 10 мл диэтилового эфира и встряхивали 1 мин. Затем центрифугировали 2 мин. при 5000 об/мин. Эфирный слой переносили на выпарительную чашку. Экстракцию повторяют. Эфирный слой упаривают досуха на водяной бане. К сухому остатку прибавляют 9 мл этилового спирта, 1 мл 2% спиртового раствора хлорида алюминия, перемешивают и флуориметрируют относительно стандартного раствора салициловой кислоты. Для чего в ряд пробирок прибавляют по 0,1; 0,3; 0,5; 0,7; 0,9 и 1 мл стандартного спиртового раствора салициловой кислоты с содержанием 100 мкг/мл, по 1 мл 2% спиртового раствора хлорида алюминия, соответственно 8,9; 8,7; 8,5; 8,3; 8,1 и 8 мл этилового спирта, перемешивают и флуориметрируют одновременно с испытуемыми растворами. Расчет содержания салициловой кислоты проводят по калибровочному графику (рис№1).

Известно, что уровень салицилатов, равный 300-400 мкг/мл плазмы крови является эффективным для проявления антиревматической активности препарата этой группы.

Полученные данные по накоплению и выведению салицилатов из организма больного дают возможность рассмотреть вопросы кинетики, играющей значительную роль в изучении количественных закономерностей прохождения веществ через организм. Это позволяет теоретически обосновать дозы и ритм их назначения.

3.3 Определение кверцетина в лекарственном растительном сырье

Аналитическую пробу сырья Лабазника обнаженного (Filipendula ulmaria) измельчают до размера частиц, проходящих сквозь сито с отверстиями диаметром 1 мм. Около 1,0 г (точная навеска) измельченного сырья помещают в колбу со шлифом вместимостью 250 мл, прибавляют 100 мл 70%-го этилового спирта и взвешивают с погрешностью + 0,01 г. Колбу присоединяют к обратному водяному холодильнику, нагревают на кипящей водяной бане в течение 45 минут, периодически встряхивая для смывания частиц сырья со стенок. Колбу с содержимым искусственно охлаждают, взвешивают и при необходимости доводят до первоначальной массы 70%-м этиловым спиртом. Извлечение фильтруют через бумажный складчатый фильтр, отбрасывая первые 10 мл фильтрата.

К 1 мл фильтрата прибавляют 8 мл ДМФА, 1 мл 1 % раствора ацетата цинка в ДМФА, перемешивают и флуориметрируют относительно стандартного раствора кверцетина, для чего в ряд пробирок прибавляют 0,1; 0,3; 0,5; 0,8 и 1 мл стандартного раствора кверцетина в ДМФА с содержанием 100 мкг/мл, по 1 мл 1% раствора ацетата цинка в ДМФА, прибавляют ДМФА до 10 мл, перемешивают и флуориметрируют с максимумом возбуждения при 472 нм и излучении при 522 нм одновременно с испытуемыми растворами.

Расчет содержания кверцетина проводят по калибровочному графику

1. Разработана методика идентификации салициловой кислоты по образованию флуоресцирующего комплекса с солями алюминия

2. Разработана методика идентификации кверцетина по образованию флуоресцирующего комплекса с солями цинка

3. Разработана методика идентификации 6-птеридинкарбоновой кислоты по образованию флуоресцирующего комплекса с солями цинка

4. Разработана методика количественного определения примеси салициловой кислоты в лекарственных формах ацетилсалициловой кислоты

5. Разработана методика количественного определения примеси кверцетина в лекарственных формах рутина

6. Разработана методика количественного определения примеси 2- амино-4-окси-6-птеридинкарбоновой кислоты в лекарственных формах фолиевой кислоты

7. Разработана методика количественного определения кверцетина в лекарственном растительном сырье

8. Разработана методика количественного определения салицилатов в биологических жидкостях



Литература

1. Алексковский В.В. Бардин Н.В. Физико-химические методы анализа - Л.: Химия, 1971.-424 с.

2. Арзамасцев А.П. Фармакопейный анализ - М.: Медицина, 1971, - 240с.

3. Ахрем А.А., Кузнецова А.И. "Тонкослойная хроматография", М.: Наука, 1964, С. 46.

4. Бабилев В.Ф. Применение люминесценции в фармацевтическом анализе. - Кишинев: "Штиинца", 1977. - 120 с.

5. Бабилев Ф.В. Применение Люминесценции в фармацевтическом анализе. - Кишинев: "Штница", 1977. - 120 с.

6. Бабко А.К. и др. Физико - химические методы анализа - М.: Высшая школа, 1968, 335 с.

7. Бабко А.К., Дубовенко Л.И., Луковская Н.М. Хеми-люминесцентный анализ. - Киев: Октябрь, 1966. - С.25-27.

8. Байерман К. Определение следовых количеств органических веществ. - М.: Мир, 1987. - С.66-68, 284-285.

9. Барковский В.Ф., Городенцева Т.Б., Топорова Н.Б. Основы физико- химических методов анализа. - М-: Высшая школа, 1983. - С. 60-66.

10. Божевольнов Е.А. Люминесцентный анализ неорганических веществ - М.: Химия, 1966. - 416 с.

11. Болотовский Б.М. Свечение Вавилова - Черенкова. -М.: Наука, 1964. - С.73-75.

12. Будко Е.В. Флуоресценцтный анализ лекарственных соединений, содержащих фенольныый гидроксил: Дис....д - ра.фармац.наук. - Курск, 2001.- 321 с.

13. Булатов М.И., Калинкин И.П. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа. - 5-е изд., перераб. - Л.: Химия, 1986.- 432 с.

14. Вавилов С.И. Микроструктура света. - М: Академия наук СССР, 1950. -С. 166-179.

15. Голиков С.Н. и др. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В.Саноцкий, Л.А.Тиунов - Л.: Медицина, 1986. - 280 с.

16. Головина А.П., Левшин Л.В. Химический люминесцентный анализ неорганических веществ. - М * Химия 1978 -245 с.

17. Государственная фармакопея СССР / МЗ СССР. - 10-е ИЗД., доп. - М.: Медицина, 1968.

18. Государственная фармакопея СССР / МЗ СССР. - 1 1-е ИЗД., доп. - М.: Медицина, 1987. - Вып.1.: Общие методы анализа - 333 с.

19. Государственная фармакопея СССР / МЗ СССР. - 11-е ИЗД., доп. - М.: Медицина, 1988. - Вып.2.: Общие методы анализа - 398 с.

20. Григорьев О.А., Иванов В.М., Хабаров А.А., Махоткина Т.М. Флуоресцентный метод в спектро-химическом анализе органических веществ// Материалы 6-ой Всесоюз. конф. по аналитической химии органических веществ. - М 1991 -С.55.

21. Давиденко Т.Д. Определение подлинности лекарственных веществ с использованием флуоресценции.// Современные проблемы фармации: Тез. респуб. науч. конф. - Алма -Ата. 1989. - С.28-30.

22. Дементьева Н.Н. Использование ВЭЖХ в фармацевтическом анализе // Фармация. - 1979. - N2. - С.60 - 68.

23. Джексон Р.А. Введение в изучение механизма органических реакций - М.: Химия, 1978. - 191 с.

24. Инструментальные методы анализа функциональных групп органических соединений / Под ред. С. Сиггиа. - М.: Мир, 1974. - 464 с.

25. Кемертелидзе Э.П., Георгиевский В.Г. Физико-химические методы анализа некоторых биологически активных веществ растительного происхождения. - Минциереба. - 976. - 222с.

26. Кери Ф., Сандберг Р. Углубленный курс органической химии. В 2-х кн. - М.: Химия, 1981. - Кн.1.: Структура и механизмы - 1981. -520 с.

27. Кери Ф., Сандберг Р. Углубленный курс органической химии. В 2-х кн. - М.: Химия, 1981. - Кн.2.: Реакции и синтезы - 1981. - 456 с.

28. Коренман И.М. Методы количественного химического анализа. - М.: Химия, 1978. - С.68.

29. Коренман И.М. Методы определения органических соединений. - М.: Химия, 1975. - С.221 -223.

30. Коренман И.М. Фотометрический анализ: методы определения органических соединений. - М.: Химия, 1975. - 360 с.

31. Коренман Я.И. Экстракция фенолов. - Горький: Волго-Вятское книжное изд-во, 1973. - 216 с.

32. Коростелев П.П. Лабораторная техника химического анализа. - М.: Химия, 1981,- С.141.

33. Кулешова М.И., Гусева Л.Н., Сивицкая O.K. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. - М.: Медицина, 1989. -С. 18-71, 178- 181.

34. Курцева Т.В. Способ определения парацетамола // Изобр. и Рац. в медицине - М., 1987, - с.58 - 59.

35. Кутасевич я.ф. Биохемилюминесцентный метод.// Вестник дерматологии и венерологии. - 1990. - №3. - С.42-46.

36. Кюри Д. Люминесценция кристаллов. - М.: Иностранная литература, 1961. -С.33-38.

37. Лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам: в 2 ч. / Под ред. О.Михеш - М.: Мир, 1982. - Т.П. - 1982. - 783 с.

38. Лакин К.Н., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. М.: Медицина, 1981.- 342 с.

39. Лакович Д. Основы флуоресцентной спектроскопии - М.: Мир, 1986. - 496

40. Лобанов В.И., Бабилев Ф.В. Применение люминесценции в фармацевтическом анализе.//Фармация. - 1977. - №5. -С. 12.

41. Люминесцентный анализ / Под ред. М.А.Константиновой - Шлезенгер М.: Химия, 1961. - 348 с.

42. Мазор Л.Методы органического анализа - М.: Мир, 1986. - 584с.

43. Марч Дж. Органическая химия: реакции, механизмы и структура: в 5 Т. - М.: Мир, 1987. - Т.2 - 1987. - 356 с.

44. Матье Ж, Панико Р. Курс теоретических основ органической химии. - М.: Мир, 1975. - С.541.

45. Машковский М.Д. Лекарственные средства : В 2 т. - Харьков: Торсинг, 1998. - Т.1. - 1998 - 560 с. - Т.2. - 1998. - 592 с.

46. Михайлов В.Г. Люминесцентный анализ в медицине. Ташкент: МЗ УзССР, 1963. - С.35-47.

47. Мищенко Г.Л., Вацуро К.Н. Синтетические методы органической химии - М.: Химия, 1982. -440 с.

48. Могош Г. Острые отравления. Диагноз, лечение. - Бухарест: Мед. Изд., 1984. - 579 с.

49. Муравьева Д.А. Фармакогнозия - М.: Медицина, 1978. - 654 с.

50. Нейланд О.Я. Органическая химия - М.: Высш.шк., 1990. - 751 с.

51. Новиков Д.А. Теоретическое обоснование и оптимизация

флуориметрического определения в фармацевтичсеском и биофармацевтическом анализе: Дис....д - ра.фармац.наук. - Пермь, 1998. - 308

52. Новиков 0.0., Новиков Д.А., Хабаров А.А., Татаринова М.В. Применение плоского оптического зеркала в целях оптимизации флуориметрических измерений./Достижениесовременной фармацевтической науки и практики на рубеже XXI века: Тез. науч. трудов, конф. поев. 30-летию фармац фак КГМУ. - Курск. 1997. - С. 100-101.

53. Новиков Д.А., Григорьева Т.М., Григорьев О.А., Новиков 0.0. Использование метода флуоресцентного и биохе-милюминесцентного анализа в рациональной фармакотера-пии. // Человек и лекарство: Материалы IV Российского национального конгресса. - М. 1997. - С.334.

54. Новиков Д.А., Новиков 0.0., Хабаров А.А. Дополнительный детектор для

флуориметрии. // Актуальные вопросы медицины и фармации: Тез. науч. конф. - Курск. 1996. - С. 130.

55. Новиков Д.А., Новиков 0.0., Хабаров А.А. Способ дополнительного детектирования в флуоресцентном анализе. // Актуальные проблемы медицины и фармации: Тез. науч. конф. - Курск. 1997. - С. 183.

56. Новиков Д.А., Новиков 0.0., Хабаров А.А., Татаренкова В.М. Оптимизация флуориметрических измерений. // Актуальные вопросы медицины и фармации: Тез. науч. конф. - Курск. 1996. - С. 129.

57. Новиков Д.А., Хабаров А.А. Бесстандартный метод определения в

флуоресцентном анализе. / Методические рекомендации. - Курский госмедуниверситет. - 1997. - 9 с.

58. Новиков Д.А., Хабаров А.А. Способ преодоления порога концентрационного тушения в фармацевтическом анализе./ Методические рекомендации. - Курский госмедуниверситет. -1997.- 10 с.

59. Нурмухаметов Р.Н. Поглощение и люминесценция ароматических соединений - М.: Химия, 1971, - 458 с.

60. Оверлингас В.Ю., Григорьев О.А., Иванов В.М. Флуориметрическое

определение некоторых лекарственных веществ на основе окислительно-восстановительных реакций // Мат. Всерос. науч.- прак. конференции молодых ученых, посвященной 70-летию декрета о национализации аптек. -Куйбышев, 1988. - С. 131-132.

61. Основные методы исследования лекарственных средств: фармацевтических препаратов, лекарственного растительного сырья и лекарственных форм. - Женева: ВОЗ. -1999. -127 с.

62. Паринов В.Я., Кименис А.А., Кожухов А.Н. Сочетание флуориметрических и хроматографических методов в решении фармакокинетических и биофармацевтических задач. // Повыш. качества лекарственной помощи амбул. и стац. больным на основе ускорения науч.-техн. прогресса: Тез. 4-го Всесоюзного Съезда фармацевтов. - Казань. 1986. - С.345-346.

63. Паркер С. Флуоресценция растворов. - М.: Мир, 1972. -5 Юс.

64. Пинкас М.А. Фотометрическое определение фенола и бензола при совместном присутствии с производными 4-аминоантипирина / М.А.Пинкас, Р.М.Лозан, В.М.Ропот; Кишин.фарм.ин - т. - Кишинев, 1985. - 13с. - Библиограф.: с.13. - Деп. во ВИНИТИ 12.12.85 N 8582 - В.

65. Плэмбек Дж. Электрохимические методы анализа. - М.: Мир, 1985. - 486

66. Прингсхейм П., Фогель М. Люминесценция жидких и твердых тел и ее

практические применения. - М.: Иностранная литература, 1948. - С. 16- 30, 183-190.

67. Риль Н. Люминесценция. - М.: ОГИЗ ГОСТЕХИЗДАТ, 1946. - С.57-68.

68. Роберте Дж., Касерно М.Основы органической химии: В 2 т. - М.: Мир, 1978. - Т.1. - 1978. - 357 с. - Т.2. - 1978. - 403 с.

69. Сайке П. Механизмы реакций в органической химии - М.: Химия, 1971. - 280 с.

70. Салицилаты. Современные представления о фармакодинамике и клиническое применение. / М.А. Ясиновский, А.Ф.Лещинский, З.С. Баркаган. Н.А.Остапчук // - М.: Медицина, 1975, - 321 с.

71. Сапегина Л.П., Брутко Л.Н., Российская Г.И. Флуориметрический анализ лекарственных препаратов // Фармация. - 1982. - N 5. - С.59 - 61.

72. Свердлова О.В. Электронные спектры в органической химии - Л.: Химия,1985,- 248 с.

73. Свойства органических соединений. Справочник. / Под ред. А.А.Потехина. - Л.: Химия, 1984. - 520 с.

74. Селезнев Е.Ф. Криков В.И. Терапевтические концентрации лекарственных веществ и их активных метаболитов в плазме крови // Фармация. - 1986. - N 2. - С. 83 - 87.

75. Сиггиа С. Ханна Дж. Количественный органический анализ по функциональным группам - М.: Химия, 1983. - 671 с.

76. Соколов В.А., Горбань А.Н. Люминесценция и адсорбция. - М.: Наука,

1969. - С.7-12.

77. Способ количественного определения пара-аминасалицилата натрия. А.с. 717631 СССР. // А.А.Хабаров, Л.И.Поваляева (СССР). - № 2605437/23- 4; Заявлено 18.04.78; Опубл. 25.02.80. Бюл. № 7.

78. Способ количественного определения салициламида. А.с. 754312 СССР. // А.А.Хабаров, Л.И.Поваляева, С.И.Вайс-тух, Ю.И.Алексеенко, А.А.Бочков (СССР). - № 2593571/23-4; Заявлено 27.03.78; Опубл. 07.08.80. Бюл. № 29.

79. Способ количественного определения фенилсалицилата. А.с. 717631 СССР. // А.А.Хабаров, Л.И.Поваляева С.И.Вайстух(СССР). - № 2919177/18-25; Заявлено 10.0480; Опубл. 07.03.82. Бюл. № 9.

80. Способ комплексного определения оксафенамида. А.с. 635413 СССР. // А.А.Хабаров, Л.И. Поваляева (СССР).- № 2437131/23-4; Заявлено 28.12.76; Опубл. 30.11.78. Бюл. № 44.

81. Способ определения салицилового альдегда: А.С. N 1509690 СССР, G 01 N 21 / 64 / Хабаров А.А., Будко Е.В. - Курский гос. мед. ин - т.; N 4327356 /28 - 04 Заявл. 16.11.87; 0публ.23.09.89.; Бюл.Ю5 - с.8

82. Физико - химические методы анализа./ Под редакцией В.Б.Алесковского. -Л.: Химия, 1988. - С.23-36.

83. Хабаров А.А. и др. Использование реакций комплексообразования во флуориметрическом анализе /А.А.Хабаров, И.Ф.Оверлингиене, Л.А.Котова, Е.В.Будко // Материалы Всерос. научно - практ.конф. молодых ученых , поев. 70-лет. декрета о национализации аптек - Куйбышев, 1988. - С. 149 - 150.

84. Хабаров А.А. Идентификация некоторых фармацевтических препаратов флуоресцентным методом. // Материалы 2-го Всесоюзного съезда фармацевтов. - Саратов. 1989. - С. 156-157.

85. Хабаров А.А. Использование структурных особенностей некоторых фармацевтических препаратов для идентификации флуоресцентным методом. // Материалы II съезда фармацевтов Каз.ССР. - Чикмент, 1981, - С.313-314.

86. Хабаров А.А. Разработка определения лекарственных средств с

использованием образования флуоресцирующих комплексов. // Тез. науч. конф. посвященной 50-летию НИИ Фармации,- М. 1994. - С.234.

87. Хабаров А.А. Теоретическое обоснование и использование реакций комплексообразования в флуоресценцтном анализе лекарственных средств: Дис....д - ра.фармац.наук. - Курск, 1992. - 321 с.

88. Хабаров А.А., Будко Е.В. Оптические характеристики салицилового альдегида и его комплексов с солями некоторых металлов.; Курский мед. ин - т. - Курск, 1988. - 5с. - Библиогр.: с.5 Деп.в НПО"Союзмединформ" 17013.

89. Хабаров А.А., Григорьев О.А., Иванов В.М. Разработка флуориметрических методик определения лекарственных средств в лекарственных формах и биожидкостях. // Резервы совершенствования лекарственного обеспечения населения РСФСР: Тез. науч-прак. конф. и пленума Всероссийского научного общества фармацевтов. - Владимир. 1991" - С.98-99.

90. Холодов Л.Е. Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. - М.: Медицина, 1985. - 463 с.

91. Чекрышкина Л.А. Исследование реакций парацетамола с фторборатом - N- нитрофенилдиазония. // Фармация. - 1974. - N5. - С.81 - 82.

92. Шаршунова М.и др. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии: В 2 ч. / М.Шаршунова, В.Шварц, Ч.Мухалец - М.: Мир, 1980.- 235 с

93. Шляпинтох В.Я., Карпухин О.Н., Постников Л.М. и др. Хемилюминесценцентные методы исследования медленных химических процессов. - М.: Наука, 1966. - С.38-40.

94. Шрайнер Р., Фьюзон Р., Кертин Д., Моррилл Т. Идентификация органических соединений. - М.: Мир, 1983. - 704 с.

95. Эшворт М.Р.Ф. Титриметрические методы анализа органических соединений / перевод с англ. Д.А.Крешкова - М.: Химия, 1968, - 554 с.

96. Юденфренд С. Флуоресцентный анализ в биологии и медицине. - М.: Мир, 1965.-484 с.

97. Юинг Г. Инструментальные методы химического анализа - М.: Мир, 1989.- 608 с.

98. Aaron J.J., Ndiaye S.A., Fidanza J. Photochemical analysis studies. IV. Photochemical- fluorimetric determination of primaquine adsorbed on silicagel chromatopaltes.// Analysis -1982. -V.10, N9. -P.433-441.

99. Aaron J.J., Ward J.L., Winefordner J.D. Comparative analytical study of sibstituted quinolines by a fluorimetric and a phosphorimetric method.// Analysis. - 1982. - V.10, N2. - P 98-101.

100. Adams S., Miller S.H. The determination of salicylic acid and benzoic acid in pharmaceutical formulations by spectro fluorimetry.// J.Pharm, Pharmac. - 1978. -№30. - P.81-83.

101. Babich H. Davis D.L. Phenol: a review of environmental and human risks // Regul.Toxicol, and Pharmacol. - 1981. - vol 1, N 1. - P.90 - 109.

102. Backer R.S. Theory and Interpretation of Fluorescence and Phosphorescence.//Wiley-Interscience. - New York. - 1969. -644p.

103. Badea M.G., Brand L. Time-resolved fluorescence measurements.// Methods Enzymol. - 1979. - V.61, P.378.

104. Baeyens W., De Moerloose P. Fluorescence properties of domperidone and its determination in pharmaceutical preparations.// Anal.chim.acta. - 1979. - V.I 10, № 2. - P.261-270.

105. Bailey D.N. Colorimetry of serum acetaminophen // Clin. Chem. - 1983. v.28, Nl.-p.187 - 190.

Ballesteros E. Gallego M. Valcarcel M. Gas Chromatographic determination of phenol compounds with automatic continuous extraction and derivatization // J.Chromatogr. - 1990. - v518, N1. - p.59 - 67.

Размещено на Allbest.ru

...