Синтез та властивості гетерополіядерних платиновмісних фталоціанінових комплексів Al, Co, Zn

СИНТЕЗ ТА ВЛАСТИВОСТІ ГЕТЕРОПОЛІЯДЕРНИХ ПЛАТИНОВМІСНИХ ФТАЛОЦІАНІНОВИХ КОМПЛЕКСІВ Al, Co, Zn

02.00.01- Неорганічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

КИЇВ - 2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті загальної та неорганічної хімії ім. В.І. Вернадського Національної Академії Наук України.

Науковий керівник: академік НАН України, доктор хімічних наук, профессор Волков Сергій Васильович, директор ІЗНХ НАН України

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук Малетін Юрій Андрійович, зав. відділом ІЗНХ НАН України;

доктор хімічних наук, професор Калібабчук Валентина Олександрівна, зав. кафедрою загальної хімії Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця

Провідна установа: Київський національний університет імені Тараса Шевченка, хімічний факультет, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться “21” червня 2001 р. о 10 годині на засіданні Cпеціалізованої вченої ради Д 26.218.01 в Інституті загальної та неорганічної хімії ім. В.І. Вернадського Національної Академії Наук України за адресою: 03680, Київ-142, пр.Паладіна 32/34 (конференц-зал).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту загальної та неорганічної хімії ім. В.І. Вернадського НАН України.

Автореферат розісланий ”18” травня 2001 р.

Вчений секретар Спеціалізованої вченої ради, доктор хімічних наук Е.В. Панов

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. На протязі останніх років фталоціанінові металокомплекси інтенсивно використовують не тільки як пігменти та каталізатори, а й як фотосенсибілізатори для фотодинамічної протипухлинної терапії (ФДТ). Вони мають значні переваги в порівнянні з порфіринами для ФДТ злоякісних новоутворень. Фталоціаніни кремнію, алюмінію та цинку завдяки їх сильному поглинанню (>105 л М-1 см-1) в області 630-700 нм, а також високому виходу триплетних станів з тривалим часом життя знаходять застосування як фотосенсибілізатори. З іншого боку, досить популярними протипухлинними препаратами на сьогоднішній день є цитостатичні комплекси на основі платини. Тому можна припустити, що комбінація фотодинамічної активності різноманітних фотосенсибілізаторів з їх високою здатністю до селективного накопичення в злоякісних утвореннях, і високої протипухлинної активності деяких комплексів платини можуть забезпечити створення нових високоефективних препаратів для терапії злоякісних пухлин. Ця концепція реалізується шляхом синтезу платиновмісних комплексів тетрафенілпорфірину або порфіринів природнього походження, і як виявилося, ці комплекси показали високу протипухлинну активність, яка відображає комбінований ефект фотодинамічної активності порфіринового кільця і цитотоксичності платиновмісних фрагментів. Проте відомості про одержання такого типу сполук на основі фталоціанінів в літературі відсутні. Крім того, в останній час в хіміотерапії раку почав розвиватися новий підхід, що базується на цитотоксичних радикалах, які утворюються в результаті каталітичного окислення екзогенних субстратів, наприклад, аскорбінової кислоти. Фталоціаніни перехідних металів, а саме водорозчинні комплекси кобальту, проявляють високу активність в цьому процесі. Відомості про комбіновані препарати на основі каталітично активних фталоціанінів і цитостатичних платиновмісних фрагментів в літературі відсутні. Тому синтез комбінованих фталоціанінових комплексів перехідних і неперехідних металів з прищепленими платиновмісними фрагментами і дослідження їх фізико-хімічних властивостей є надзвичайно актуальною проблемою.

Зв'язок роботи з науковими програмами. Робота виконана у відповідності з планами науково-дослідних робіт Інституту загальної та неорганічної хімії НАН України: державно-бюджетні теми 202Е (1996-1999р.), “Синтез в розплавлених і неводних середовищах і властивості сполук для потенційно цінних функціональних матеріалів: рідких кристалів, каталізаторів, електро- і термохромів, п'єзоелектриків та ін.”; 220Е (2000-2001р.), “Гетерогенна і гетероядерна координаційна хімія з участю неводних середовищ і розплавів в синтезі нових сполук спеціальної структури кластерної, інтеркаліруваної суперіонної та ін.”

Мета роботи полягала в розробці методів синтезу 2,9(10),16(17),23(24)-тетра-(3-оксипіридинато) фталоціанінів цинку, алюмінію, кобальту, які містять на периферії фталоціанінового кільця азотисту основу і тетракіс-(4,5-дикарбокси) фталоціанінів кобальту, цинку з карбоксильними групами на периферії макроциклу; нових гетероядерних платиновмісних комплексів на їх основі, які потенційно суміщали б в собі фотосенсибілізаційні і/або каталітичні властивості з цитостатичними і при цьому мали б добру розчинність в диметилсульфоксиді, воді або інших розчинниках, які застосовуються в онкотерапії. Для досягнення поставленної мети необхідно було вирішити такі задачі:

синтез гетерополіядерних фталоціанінових комплексів різної структури;

встановлення індивідуальності синтезованих комплексів;

вивчення їх фізико-хімічних властивостей;

дослідження агрегаційної поведінки гетерополіядерних фталоціанінових комплексів в різних розчинниках.

Основою роботи є розробка нових методів синтезу, дослідження особливостей будови, стійкості, хімічних і фізичних властивостей, агрегаційної поведінки одержаних координаційних сполук. Для вивчення складу та властивостей синтезованих комплексів були застосовані методи елементного аналізу, електронної, ІЧ-, ПМР спектроскопії, мас-спектрометрії у варіанті лазерної десорбції.

Наукова новизна досліджень. Розроблені нові методи синтезу та одержані: 2,9(10),16(17),23(24)-тетра-(3-оксипіридинато) фталоціаніни цинку, алюмінію, кобальту і нові гетероядерні платиновмісні комплекси на їх основі, які містять фрагменти PtXCl2, де X=NH3, ДМСО; тетракіс-(4,5-дикарбокси) фталоціаніни кобальту, цинку, їх водорозчинні натрієві і тетрабутиламонійні солі, а також нові гетероядерні платиновмісні комплекси одержані із натрієвих солей тетракіс-(4,5-дикарбокси) фталоціанінів кобальту, цинку і цис-[PtX2(H2O)2](NO3)2, де Х=NH3, ДМСО. Розроблено новий метод синтезу фталоціанінових комплексів при кімнатній температурі, який дозволяє одержувати фталоціаніни з високою чистотою і з високими виходами.

Практичне значення одержаних результатів. Одержані нові гетероядерні комплекси, які можуть бути цікавими для використання в медицині, в якості фотосенсибілізаторів для фотодинамічної терапії та каталізаторів окислення органічних субстратів в каталітичній терапії злоякісних новоутворень. Використовуючи розроблений метод синтезу фталоціанінів при кімнатній температурі можна одержувати цінні фталоціанінові комплекси з електронно-акцепторними і термонестабільними замісниками на периферії макроциклу.

Особистий внесок здобувача. Основний об'єм експериментальної роботи, обробка і аналіз одержаних результатів, формулювання висновків дисертаційної роботи виконані здобувачем. Постановка задачі та обговорення результатів проведені з науковим керівником. ПМР- та мас-спектри були записані в Тогокському університеті (м.Сендай, Японія) при допомозі проф. Н.Кобаяші та к.х.н. В.М.Немикіна.

Апробація роботи. Основні результати роботи доповідались на IV школі молодих вчених країн СНД по хімії порфіринів і споріднених сполук (Іваново, 2000р.) та конференції молодих науковців ІЗНХ НАН України (2000 р.).

Публікації. За результатами роботи опубліковано три статті в наукових журналах та тези доповіді на науковій конференції.

Об'єм та структура роботи. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, експериментальної частини, трьох розділів обговорення результатів, висновків і списку використаних літературних джерел (142 найменування). Дисертація викладена на 116 сторінках друкованого тексту, містить 10 таблиць та 40 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі розкрито актуальність теми, визначено мету дослідження, відображено наукову новизну та практичну цінність одержаних результатів.

У першому розділі приведений огляд літературних даних щодо загальної характеристики відомих традиційних методів синтезу фталоціанінів та їх металокомплексів, а також їх спектроскопічні властивості. В огляді узагальнені дані по фотохімічним і фотофізичним властивостям макроциклічних сполук як порфіринового, так і фталоціанінового ряду комплексів, а також дані по їх застосуванню in vivo та in vitro. Відзначено, що фталоціанінові комплекси р- та d-металів являють собою великий клас макроциклічних сполук, які цікаві, як з точки зору фундаментальних досліджень, так і в прикладному аспекті, одним із яких є застосування фталоціанінових комплексів р- та d-металів в медицині, наприклад як фотосенсибілізаторів для ФДТ (комплекси Zn, Al, Si) і каталізаторів автоокислення органічних субстратів для каталітичної терапії злоякісних новоутворень (комплекси Co, Fe). Описано деякі платиновмісні комплекси на основі порфіринів, які показали високу протипухлинну активність, завдяки комбінованому ефекту фотодинамічної активності порфіринового кільця та цитотоксичності платиновмісних фрагментів.

Відмічено, що дані по синтезу аналогічних платиновмісних гетерополіядерних фталоціанінових комплексів, які потенційно володіли б комбінованими фотодинамічною (комплекси Zn, Al) чи каталітичною (комплекси Co) та цитотоксичною (комплекси, що містять цис- платинові фрагменти) дією в літературних джерелах відсутні.

У другому розділі описуються методики фізико-хімічних досліджень методами ІЧ-, ПМР- та електронної спектроскопій, а також мас-спектрометрії у варіанті лазерної десорбції (MALDI-TOF). Наведено методики синтезу вихідних імідів, диімідів, нітрилів заміщених фталевих кислот, методики синтезу 2,9(10),16(17),23(24)-тетра-(3-оксипіридинато) фталоціанінів цинку, алюмінію, кобальту та їх гетероядерних платиновмісних комплексів. Описано методики синтезу тетракіс-(4,5-дикарбокси) фталоціанінів кобальту, цинку їх натрієвих та тетрабутиламонійних солей, а також синтез нових гетероядерних платиновмісних комплексів на їх основі. Наводиться нова методика синтезу безметальних фталоціанінів та фталоціанінових комплексів при кімнатній температурі.

У третьому розділі приведено результати досліджень по синтезу та спектроскопічним властивостям фталоціанінових комплексів Zn, Al, Co, які на периферії містять азотисту основу - 3-гідроксипіридин, а також синтезу на їх основі платиновмісних комплексів. Наведені дані по дослідженню агрегаційної поведінки всіх цих комплексів в розчині диметилсульфоксиду. Показано, що для всіх комплексів виконується закон Бугера-Ламберта-Бера для Q-смуги в діапазонах концентрацій, які використовуються в онкотерапії. За допомогою фізико-хімічних методів досліджень були встановлені склад та будова одержаних фталоціанінових комплексів.

Синтез та дослідження гетерополіядерних 2,9(10),16(17),23(24)-тетра-(3-оксипіридинато) фталоціанінових комплексів Zn, Al, Co та їх платиновмісних комплексів.

Досить популярними протипухлинними лікарськими засобами, на сьогоднішній день, є комплекси на основі платини(II) із загальною формулою цис-[Pt(am)2X2], де am - аліфатична основа, а Х - групи такі як хлорид чи карбоксилат аніон. Заміщення однієї або двох молекул аліфатичного аміну на азотвмісну ароматичну основу чи молекули сульфоксиду призводить до збільшення терапевтичної активності таких комплексів, особливо для деяких пухлин, які стійкі до дії цис- платини. Інтенсивність флуоресценції комплексів, а відповідно і їх активність знижуються, якщо фрагменти, які містять важкий атом металу, зв'язані з фталоціаніновим кільцем зв'язками C(Pc) - C(Hetaril). Коли ж фрагменти, які містять важкий атом металу, зв'язані з фталоціаніновим макроциклом через алкіл чи гетероатом, інтенсивність флуоресценції практично не змінюється. Тому карбокси-, алкіламіно- чи гетероциклічні аміногрупи, які знаходяться на периферії фталоціанінового кільця є найкращими для утворення гетерополіядерних платиновмісних фталоціанінових комплексів з необхідними властивостями для генерації активних форм кисню як для використання в ФДТ, так і для “темнової” терапії.

Як стартова сполука для одержання таких платиновмісних гетероядерних фталоціанінів був обраний описаний 2,9(10),16(17),23(24)-тетра-(3-оксипіридинато) фталоціанін цинку TРyPcZn, а також нами вперше синтезовані аналогічні комплекси алюмінію та кобальту загальної формули TPyPcM де M=AlCl, AlBr, Co.

Синтез комплексів проводили у розчині висококиплячих розчинників (1,2,4-трихлорбензол, бромнафталін), в атмосфері аргону вихідного 4-(3-оксипіридинато) фталонітрилу і відповідних солей металів (ZnSO4 x 7H2O; AlCl3, AlBr3, CoBr2).

У відповідності до даних елементного аналізу, реакція між TРyPcM та NH4[PtNH3Cl3] відбувається з утворенням гетероядерних комплексів TРyPcM(NH3PtCl2)4. Координація фрагментів цис-PtNH3Cl2 з піридиновмісними замісниками фталоціанінового ліганду для сполук TРyPcM(NH3PtCl2)4 здійснюється через атоми азоту піридина, наявність смуг коливань зв'язку (N-H) в ІЧ спектрах, в області 3400-3375 см-1 може свідчити про те, що друга молекула аміаку не заміщується під час синтезу цього комплексу.

Реакція комплексів TРyPcM з цис-Pt[(ДМСО)2Cl2] у відповідності з даними елементного аналізу відбувається з утворенням гетероядерних комплексів TРyPcM(ДМСОPtCl2)4, при цьому заміщується тільки одна молекула ДМСО. Координація молекули ДМСО з іоном платини здійснюється через атом сірки, як і для багатьох інших комплексів, які містять фрагмент Pt-ДМСО. Дійсно в ІЧ спектрах комплексів TРyPcM(ДМСОPtCl2)4 коливання в області 1160-1130 см-1, які відповідають коливанням зв'язку S-O, зсунуті в сторону більш високих частот у порівнянні з некоординованим ДМСО (1102 см-1). Смуги в області 445-432 см-1 відносяться до коливань зв'язку Pt-S, що підтверджується ПМР спектром для комплексу TРyPcZn(ДМСОPtCl2)4 (рис.2). Сигнал метильних груп ДМСО складається із головного синглета та накладеного на нього дублета, який виникає внаслідок взаємодії ізотопу 195Pt з протонами ДМСО і має вигляд триплета. Константа спін-спінової взаємодії дорівнює 16,5 Гц і є близькою величиною для комплексів, що містять фрагменти Pt-S(O)R1R2, раніше описаних в літературі. Всі сигнали метильних груп координованого ДМСО зсунуті в більш слабке поле (3,13; 3,11; 3,09 м.д.) в порівнянні з такими для некоординованого ДМСО (2,54 м.д.).

Синтезовані комплекси розчинні в ДМСО, ДМФ, піридині. Електронні спектри поглинання складаються із інтенсивних Q- та В- смуг, що є типовим для фталоціанінових комплексів з симетрією D4h (табл.1).

Таблиця 1. Спектральні характеристики комплексів: TРyPcM, TРyPcM(NH3PtCl2)4, TРyPcM(ДМСОPtCl2)4

Як відомо агрегація фталоціанінів призводить до зменшення їх ефективності в ФДТ внаслідок зменшення інтенсивності флуоресценції і зсуву Q- смуги в синю область. Тому нами була досліджена агрегаційна поведінка сполук TРyPcM, TРyPcM(NH3PtCl2)4, TРyPcM(ДМСОPtCl2)4 в ДМСО. Для всіх комплексів виконується закон Бугера-Ламберта-Бера для Q- смуги при концентраціях від 1х10-6 до 5х10-5 моль/л, тобто вони мономерні і можуть бути цікавими як сполуки - генератори активних форм кисню.

У четвертому розділі наводяться результати по синтезу безметальних фталоціанінів та їх металокомплексів при кімнатній температурі в тетрагідрофурані в присутності метилату натрію. Даний метод дозволяє використовувати прекурсори, які містять електронноакцепторні та/чи термонестабільні замісники. Показано, що при оптимально підібраних умовах одержуються безметальні фталоціаніни та фталоціанінові комплекси цинку та міді з високими виходами та високою чистотою.

Синтез безметальних фталоціанінів та їх металокомплексів при кімнатній температурі.

Як відомо, для синтезу фталоціанінів та їх металокомплексів необхідно сплавляти фталевий ангідрид або його похідні з карбамідом при порівняно високих температурах (200-300 0С), чи кип'ятити фталодинітрили або відповідні ізоіндоленіни в С3-С8 спиртах (100-200 0С), чи 2-N,N-диметиламіноетанолі (135 0С). Для зниження температури реакції утворення фталоціанінового кільця необхідно відповідним чином модифікувати вихідний ізоіндоленін.

Проте реакції заміщених фталодинітрилів з 2-N,N-диметиламіноетоксидом літію в 2-N,N-диметиламіноетанолі чи з 1-октанолятом літію в 1-октанолі при кімнатних температурах призводять до утвореняя фталоціанінів з досить помірними виходами. Але навіть в цьому випадку залишаються обмеження, найбільш важливі із яких - наявність в розчині 10-ти кратного надлишку алкоголяту по відношенню до фталодинітрилу. Оскільки алкоголят-аніон є сильним нуклеофілом, то фталодинітрили чи ізоіндоленіни, які містять чутливі до нуклеофільної атаки групи, не можуть бути використані для синтезу відповідних макроциклів.

Шляхом досліджень різноманітних комбінацій основ та розчинників нами виявлено, що при використанні сухого тетрагідрофурану (ТГФ) - як розчинника, і метилату натрію - як сильної основи утворюються безметальні фталоціаніни при кімнатній температурі. Цей метод підходить для синтезу фталоціанінів, які мають електронноакцепторні і/або термонестабільні групи замісників. Більш-того, додавання солей металів, після реакції утворення фталоціаніну, безпосередньо в реакційну масу призводить до утворення металофталоціанінів з виходами від середніх до високих, приблизно 50-90%.

Як показано на рис.1, при конденсації 1,2,4,5-тетраціанобензолу в ТГФ в присутності метилату натрію при 20 0С відбувається утворення відповідного фталоціаніну (Pc(CN)8H2), з часом синтезу - від декількох днів до тижня. Додавання солей металів, таких як ацетат цинку чи хлорид міді (ІІ), після утворення безметальних фталоціанінів, призводить до утворення відповідних металокомплексів:

Рис.1. Схема синтезу фталоціанінів PcH2, PcМ, Pc(CN)8М, де M=Zn, Cu

Конденсація із незаміщеного фталонітрилу відбувається подібним чином без затруднень. Умови реакції і виходи фталоціанінів та фталоціанінових комплексів зведені в табл. 2.

Так як Pc(CN)8H2 містить вісім ціаногруп на периферії макроциклу, то існувала ймовірність утворення фталоціанінових димерів, тримерів чи олігомерів, а також нуклеофільна атака по ціаногрупі. Для перевірки такого припущення, сира

Таблиця 2

Дані по синтезу фталоціанінів при кімнатній температурі в ТГФ

Примітка:

1. Кількість еквівалентів MeONa по відношенню до вихідних фталодинітрилів

2. Друга цифра показує час додавання солі металу в реакційну суміш реакційна суміш була протестована методами MALDI-TOF мас-спектрометрії та гель-проникної хроматографії

При аналізі мас-спектрометричних даних встановлено, що присутнім є лише один макроциклічний продукт, а саме Pc(CN)8H2. Сигнали планарних ди-, три- чи більш висококонденсованих продуктів, а також карбоксивмісних фталоціанінів - відсутні. На рис. 4 малоінтенсивні мас-піки, які спостерігаються при 580, 950, 1100, відповідають фрагментації Pc(CN)8H2, М+ + dithr, М+ + 2 х dithr (де dithr - матриця) відповідно.

Результати гель-проникної хроматографії підтверджують дані мас-спектрометрії. Спостерігається одна синьо-зелена смуга фталоціаніну Pc(CN)8H2, що підтверджує утворення одного макроциклічного продукту за вищенаведеною реакцією.

У п'ятому розділі наведені результати досліджень по синтезу (ресинтезу тетракіс-(4,5-дикарбокси) фталоціаніну кобальту та його натрієвої солі) вперше синтезованого тетракіс-(4,5-дикарбокси) фталоціану цинку, його натрієвої солі, а також гетероядерних платиновмісних комплексів на їх основі. Наведені дані по дослідженню агрегаційної поведінки тетрабутиламонійних солей тетракіс-(4,5-дикарбокси) фталоціанінів кобальту та цинку в водному розчині. Показано, що вони підчиняються закону Бугера-Ламберта-Бера для Q-смуги в діапазонах концентрацій від 1х 10-6 до 1х10-5 моль/л. За допомогою фізико-хімічних методів досліджень встановлені склад та будова одержаних фталоціанінових комплексів.

Синтез та спектроскопічні властивості октакарбоксилатних фталоціанінових комплексів кобальту та цинку.

Водорозчинні комплекси кобальту та заліза з макроциклічними і хелатуючими лігандами, такими як о-фенантролін, корін, є ефективними каталізаторами автоокислення біологічних субстратів, а фталоціанінові комплекси цинку, алюмінію з гідрофільними замісниками на периферії макроциклу показують високу фотодинамічну активність. Як вихідні комплекси нами взяті описані тетракіс_(4,5_дикарбокси) фталоціанін кобальту CoPc(COOH)8 та його натрієва сіль CoPc(COONa)8. Як виявилося, синтезувати тетракіс-(4,5-дикарбокси) фталоціанін цинку ZnPc(COOH)8, за аналогічною методикою, з піромелітового ангідриду та кислоти Льюіса - ZnCl2, з високим виходом не вдалося. Після довготривалої очистки екстракцією домішок в апараті Сокслета киплячим етанолом, а потім ацетоном вихід комплексу складав лише 9%. Нами запропоновано два нові методи синтезу ZnPc(COOH)8. За першим методом він був отриманий взаємодією тетрааміду піромелітової кислоти з ацетатом цинку в присутності карбаміду і каталітичної кількості молібдату амонію. Подальше омилення утвореного аміду 20%-ним водним розчином гідроксиду натрію і переведення солі у вільну кислоту, з очисткою шляхом багатогодинної екстракції домішок гарячим метанолом привело до утворення комплексу з виходом 68%. За другим методом він був отриманий шляхом омилення 2,3,9,10,16,17,23,24-октаціанофталоціаніну цинку ZnPc(CN)8 20%_ним водним розчином гідроксиду натрію з виходом 82%. Склад комплексу був підтверджений C, H, N-аналізом та аналізом на цинк. Натрієва сіль тетракіс-(4,5-дикарбокси) фталоціаніну цинку ZnPc(COONa)8 була одержана аналогічно кобальтовій солі. Склад натрієвих солей був підтверджений C, H, N-аналізом та аналізом на цинк, кобальт та натрій.

Нами синтезовані нові гетероядерні платиновмісні комплекси, які містять октакарбоксифталоціаніни кобальту, цинку і залишки ”цис-платини”. Синтез платиновмісних комплексів проводили із натрієвих солей тетракіс-(4,5-дикарбокси)фталоціанінів кобальту CoPc(COONa)8, цинку ZnPc(COONa)8 і цис-[PtX2(H2O)2](NO3)2, де Х=NH3, ДМСО. Було синтезовано чотири комплекси, які містять октакарбоксифталоціанін кобальту і внутрішньосферно координовані цис-Pt(Х)2-фрагменти для вихідних співвідношень: CoPc(COONa)8: цис-[Pt(NH3)2(H2O)2](NO3)2 - від 1:1 до 1:4, а також два комплекси для співвідношень CoPc(COONa)8: цис-[Pt(ДМСО)2(H2O)2](NO3)2 - 1:1 і 1:4. Аналогічно були синтезовані два комплекси, які містять октакарбоксифталоціанін цинку і внутрішньосферно координовані цис-Pt(Х)2-фрагменти для вихідних співвідношень: ZnPc(COONa)8: цис-[Pt(NH3)2(H2O)2](NO3)2 - 1:1 і 1:4, а також два комплекси для співвідношень ZnPc(COONa)8: цис-[Pt(ДМСО)2(H2O)2](NO3)2 - 1:1 і 1:4. Склад комплексів підтверджений елементним аналізом на Co, Zn, Pt.

На основі ІЧ-спектрів платиновмісних комплексів зроблено висновок, що координація фрагментів цис-(NH3)2Pt з фталоціаніновим кільцем здійснюється через атоми кисню карбоксильних груп з утворенням семичленного металохелату, про що свідчить наявність коливань зв'язку Pt-O в області 360 см-1 для гетерополіядерних фталоціанінових комплексів кобальту та в області 355 см-1 для комплексів цинку, а також наявність коливань зв'язку N-H в області 3350 см-1 для координованих молекул NH3.

Координація фрагментів цис-(ДМСО)2Pt з фталоціаніновим макроциклом також здійснюється через атоми кисню карбоксильних груп з утворенням семичленного металохелату, про це свідчить наявність коливань зв'язку Pt-O в області 380 см-1 в ІЧ спектрах комплексів CoPc(COONa)6[(COO)2Pt(ДМСО)2], CoPc[(COO)2Pt(ДМСО)2]4 та ZnPc(COONa)6[(COO)2Pt(ДМСО)2], ZnPc[(COO)2Pt(ДМСО)2]4. Координація молекул ДМСО у фрагментах цис-(ДМСО)2Pt на прикладі комплексу ZnPc[(COO)2Pt(ДМСО)2]4 (рис.6), здійснюється через атоми сірки. Коливання зв'язку S-O зсунуті в сторону більш високих частот 1130 см-1 та 1120 см-1 в порівнянні з некоординованим ДМСО лігандом (1102 см-1), також про це свідчить смуга в області 450 см-1, що належить коливанню зв'язку Pt-S (рис.2).

Рис.5. Схема синтезу гетероядерних платиновмісних фталоціанінових комплексів Co, Zn

Електронні спектри поглинання вихідних кобальтових та цинкових комплексів, їх натрієвих солей, а також всіх платиновмісних октакарбоксилатних комплексів були записані в 5%-ному розчині NH4OH і складаються із інтенсивних Q- та В- смуг, що є типовим для металофталоціанінів з симетрією D4h.

Високу розчинність у воді показали синтезовані тетрабутиламонійні солі октакарбоксифталоціанінів кобальту PcCo(COONBu4)8 та цинку PcZn(COONBu4)8, склад яких був підтверджений даними елементного аналізу, а також методами ІЧ- та електронної спектроскопії. Досліджено агрегаційну поведінку цих сполук в водних розчинах і показано, що для комплексів PcCo(COONBu4)8 та PcZn(COONBu4)8 виконується закон Бугера-Ламберта-Бера для Q- смуги в інтервалі концентрацій від 1 х 10-6 до 1 х 10-5 моль/л, що підтверджує їх мономерність в даній області концентрацій.

ВИСНОВКИ

1. Розроблені методи синтезу нових, фотодинамічно- та каталітично- активних, фталоціанінових комплексів алюмінію, кобальту та цинку, що містять на периферії макроциклу різні донорні групи та гетерополіядерних комплексів з цитостатичними платиновмісними фрагментами.

2. Cинтезовано 11 сполук 2,9(10),16,(17),23(24)-тетра-(3-оксипіридинато) фталоціанінових комплексів цинку, алюмінію, кобальту, які містять на периферії макроциклу азотвмісний гетероциклічний ліганд, а також вперше синтезовані на їх основі гетерополіядерні фталоціанінові комплекси, що містять цис-платинатні фрагменти.

3. Синтезовано 14 сполук тетракіс-(4,5-дикарбокси) фталоціанінів кобальту та цинку, а також на їх основі синтезовані гетерополіядерні фталоціанінові комплекси, що містять цис-платинатні фрагменти.

4. Розроблено новий метод темплатного синтезу безметальних фталоціанінів та фталоціанінових комплексів цинку та міді шляхом циклотетрамеризації заміщених фталодинітрилів при кімнатній температурі, що дозволяє отримувати сполуки з термонестабільними і електронноакцепторними групами, і забезпечує простоту проведення синтезу та високу чистоту продуктів.

5. З використанням методів ПМР, ЕСП, ІЧ- спектроскопій встановлено, що в гетерополіядерних координаційних сполуках з 3-оксипіридинатним фрагментом 2,9(10),16,(17),23(24)-тетра-(3-оксипіридинато) фталоціанінових комплексів цинку, алюмінію та кобальту зв'язок з фрагментами цис-PtNH3Cl2 та цис-Pt(ДМСО)Cl2 здійснюється через атом азоту, а координація молекули ДМСО здійснюється через атом сірки.

6. Встановлено, що в отриманих гетерополіядерних сполуках, координація тетракіс-(4,5-дикарбокси) фталоціанінових комплексів кобальту та цинку з фрагментами цис-Pt(NH3)2 та цис-Pt(ДМСО)2 здійснюється з утворенням семичленного металохелату, а координація молекули ДМСО здійснюється через атом сірки.

7. Досліджено агрегаційну поведінку 2,9(10),16,(17),23(24)-тетра-(3-оксипіридинато) фталоціанінових комплексів цинку, алюмінію, кобальту та їх гетерополіядерних комплексів з фрагментами цис-PtNH3Cl2 та цис-Pt(ДМСО)Cl2 в диметилсульфоксидних розчинах та тетрабутиламонійних солей тетракіс-(4,5_дикарбокси) фталоціанінів кобальту та цинку в водних розчинах в діапазоні концентрацій від 1х10-6 до 5х10-5 моль/л та встановлено, що в зазначених інтервалах концентрацій в розчинах вивчені сполуки не утворюють асоціатів.

8. Встановлено, що характерні інтенсивні смуги поглинання фталоціанінового хромофору (?>105 лМ_1см-1) в синтезованих гетерополіядерних фталоціанінових комплексах цинку та алюмінію знаходяться в області 680-695 нм, що є їх істотною перевагою в порівнянні з порфіриновими комплексами. Комбінація фотохімічної активності фталоціанінів цинку та алюмінію або каталітичної активності фталоціанінів кобальту з цитостатичною дією платиновмісних фрагментів розкриває можливість їх використання для досліджень в терапії злоякісних новоутворень.

гетерополіядерний фталоціаніновий кобальт цинк

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ ВИКЛАДЕНО У ПУБЛІКАЦІЯХ