Циклізація продуктів галогенарилювання акролеїну і похідних акрилової кислоти з S,N-нуклеофілами

Размещено на http://www.aііbest.ru

Размещено на http://www.aііbest.ru

НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ “ЛЬВІВСЬКА ПОЛІТЕХНІКА”

02.00.03 - Органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Циклізація продуктів галогенарилювання

акролеїну і похідних акрилової кислоти з

S,N-нуклеофілами

Матійчук Василь Степанович

Львів-2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії Львівського національного університету імені Івана Франка Міністерства освіти і науки України

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор

Ганущак Микола Іванович,

Львівський національний університет

імені Івана Франка,

завідувач кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти:доктор хімічних наук Іванов Едуард Іванович,

Фізико-хімічний інститут

ім. О.В. Богатського НАН України,

провідний науковий співробітник

кандидат хімічних наук, доцент

Лубенець Віра Ільківна,

Національний університет

“Львівська політехніка”, доцент

Провідна установа:Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії імені Л.М. Литвиненка НАН України, відділ хімії азолів, м. Донецьк

Захист відбудеться “ 7 ” вересня 2001 року о 14 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01 у Національному університеті “Львівська політехніка” за адресою: 79013, Львів, пл. Св. Юра 3/4, ауд. 240.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного університету “Львівська політехніка” (вул. Професорська, 1).

Автореферат розісланий “ 6 ” серпня 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01В.Й. Скорохода

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Аніонарилювання функціоналізованих олефінів, 1,3-дієнів, алкінів та алільних похідних арендіазонієвими солями є зручним методом синтезу поліфункційних сполук. За останні роки значно розширено межі препаративного застосування реакцій цього типу, досліджено їх механізми та встановлено закономірності перебігу. Це дає змогу за одну чи дві стадії одержувати жирноароматичні сполуки, які мають практичне значення чи використовуються як реагенти в тонкому органічному синтезі. Зважаючи на поліфункційність сполук, що одержуються в реакціях аніонарилювання, їх можна було б використовувати як поліцентрові реагенти для конструювання гетероциклічних систем. Однак, такі дослідження дотепер практично не проводились. Окремі роботи у цьому напрямі мають епізодичний характер.

У зв'язку з цим актуальною задачею є розробка методів синтезу гетероциклів на основі продуктів аніонарилювання ненасичених сполук.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацiйна робота виконувалась у рамках двох проектiв, якi входили у координацiйнi плани мiнiстерства освiти України: “Редокс-каталітичні реакції солей діазонію та їх застосування” (№ держреєстрації 0194U035135), “Реакції аніонарилювання ненасичених сполук та синтез біологічно активних речовин на їх основі” (№ держреєстрації 0197U018077).

Мета і завдання дослідження.

Об'єкт дослідження: реакції [2+3]-циклоконденсацій у синтезі 1,3-тіазолів.

Предмет дослідження: 3-арил-2-хлорпропаналі та похідні 3-арил-2-галогенпропанових кислот як синтетичні еквіваленти діелектрофільного синтону [C2]22+ у реакціях з S,N-нуклеофілами.

Методи дослідження: органічний синтез, спектральні методи (ЯМР-, ІЧ-, мас-спектроскопія), елементний аналіз, хроматографія.

Основна мета роботи полягала у розробці методiв синтезу п'ятичленних гетероциклiв на основi продуктiв галогенарилювання акролеїну i естерiв акрилової кислоти, бром- та тiоцiанатоарилювання акрилонiтрилу.

Для досягнення мети передбачалось вирішити такі задачі:

дослідити реакції хлорарилювання акролеїну та бромарилювання акрилатів і розробити препаративні методики синтезу 3-арил-2-хлорпропаналів та естерів 3-арил-2-бромпропанових кислот;

з'ясувати можливість циклізації названих сполук, а також продуктів бром- і тіоціанатоарилювання акрилонітрилу з S,N-нуклеофілами;

вивчити регіоселективність гетероциклізацій та аміно-імінну таутомерію одержаних аміноазолів.

Наукова новизна одержаних результатiв. Розроблено новий пiдхiд до синтезу п'ятичленних гетероциклiв, який ґрунтується на використаннi продуктiв галогенарилювання ненасичених сполук як еквівалентів діелектрофільного синтону [C2]22+ у циклоконденсацiях. Розроблено оптимальнi умови синтезу 3-арил-2-хлорпропаналiв взаємодiєю хлоридiв арендiазонiю з акролеїном i встановлено, що цi альдегiди реагують з тiосечовиною та N-арилтiосечовинами iз утворенням 2-амiно(ариламiно)-5-R-бензилтiазолiв.

В результатi ретельного дослiдження реакцiї бромарилювання естерiв акрилової кислоти встановлено, що цiльовi продукти можна одержувати з такими ж виходами, як i аналогiчнi продукти хлорарилювання. Показано, що естери 3-арил-2-галогенпропанових кислот реагують з тiосечовиною, моно- i 1,3-дизамiщеними тiосечовинами та з тiосемiкарбазонами у присутностi основ iз замиканням 4-тiазолiдонового циклу. Виявлено, що 2-ариламiно-5-(R-бензил)-4-тiазолiдони у розчинi iснують у виглядi Е- та Z-iзомерiв iмiноформи. акролеїн галогенарилювання гетероциклізація

Встановлено, що продукти бром- та тiоцiанатоарилювання акрилонiтрилу є зручними реагентами для синтезу гетероциклiв: 3-арил-2-бромпропiонiтрили циклiзуються при взаємодiї з S,N-нуклеофiлами, а 3-арил-2-тiоцiанатопропiонiтрили - з бромоводнем.

Практичне значення одержаних результатiв. Розроблено препаративнi методи синтезу 3-арил-2-хлорпропаналiв та естерiв 3-арил-2-бромпропанових кислот, що дає змогу використовувати їх як реагенти у тонкому органiчному синтезi. Запропоновано i експериментально опрацьовано новий пiдхiд до синтезу похiдних тiазолу, 4-тiазолiдону та тiазолiдину iз замiсниками бензильного типу у положеннi 5, якi неможливо або важко одержати iншими методами. Практично важливим є спосіб синтезу 2-заміщених 5-R-бензил-4-тіазолідонів, оскільки з них легко одержувати відповідні 2,4-тіазолідиндіони, серед яких останнім часом виявлено ряд протидіабетичних засобів.

Особистий внесок здобувача. Експериментальна частина роботи, аналіз спектральних даних та висновки щодо будови синтезованих сполук зроблені особисто дисертантом.

Апробація результатів дисертації. Основнi результати роботи доповiдались на п'ятiй, шостiй та восьмій конференцiях “Львiвськi хiмiчнi читання” (Львiв, 1995, 1997, 2001рр.), Українськiй (Харкiв, 1997 р.) та міжнародній (Харкiв, 2000р.) конференцiях “Хiмiя азотвмiсних гетероциклiв”, XVII i XVIII Українських конференцiях з органiчної хiмiї (Харкiв, 1995 р.; Днiпропетровськ, 1998 р.), ХХ Всеросiйськiй конференцiї з хiмiї i технологiї органiчних сполук сiрки (Казань, 1999 р.), конференції з хімії гетероциклів (Суздаль, 2000р.) та на наукових конференцiях викладачiв i спiвробiтникiв Львiвського унiверситету (1995-2001 рр.).

Публiкацiї. За темою дисертацiйної роботи опублiковано 13 статей i тези 9 доповiдей на конференцiях.

Структура дисертацiї. Дисертацiйна робота складається зi вступу, 5 роздiлiв, висновкiв, списку цитованої лiтератури (204 найменування) та додатку i мiстить 33 таблиці. В додатку наведено 30 рисункiв і 3 таблиці.

Обсяг дисертації - 151 сторінка.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Синтез 2-аміно-5-(R-бензил)тіазолів на основі продуктів хлорарилювання акролеїну

В дисертації досліджена можливість синтезу гетероциклів на основі найбільш доступних продуктів галогенарилювання ненасичених сполук. Одні з таких реагентів - 3-арил-2-хлорпропаналі - можна одержувати хлорарилюванням акролеїну. Такий метод синтезу, безумовно, заслуговує уваги, оскільки коло ?-галогензаміщених альдегідів, які використовуються для одержання похідних тіазолу за методом Ганча, доволі обмежене. Взаємодією хлоридів арендіазонію з акролеїном в умовах купрокаталізу нами синтезовано альдегіди 1.

Вагомий вплив на успішний перебіг реакції має значення рН середовища. При використанні бензол-, толіл- та анізилдіазоній хлоридів оптимальним виявилось нейтральне середовище. Діазонієві солі з електроноакцепторними замісниками в ароматичному ядрі добре реагують з акролеїном і в кислому середовищі. За аналогічною схемою одержано 3-(1-нафтил)-2-хлорпропаналь. Проте у цьому випадку ефективнішим виявилось застосування недавно запропонованого нового арилюючого реагента - тетрахлорокупрату(ІІ) 1-нафталіндіазонію. Таким чином, показано, що реакція хлорарилювання акролеїну є загальною для різних діазонієвих солей. Такий спосіб синтезу має суттєві переваги перед іншими методами одержання -хлорзаміщених альдегідів завдяки використанню доступних вихідних речовин та простоті виконання синтезу.

Альдегіди 1 випробувані нами як синтетичний еквівалент діелектрофільного синтона [C2]22+ в реакціях із синтетичними еквівалентами динуклеофільних [SN]32- синтонів. Досліджено взаємодію сполук 1 з тіосечовиною і встановлено, що вона проходить із замиканням 1,3-тіазольного циклу. Утворюються 2-амiно-5-(R-бензил)тiазоли 2, якi видiлено при обробцi лугом водних розчинiв вiдповiдних гiдрохлоридiв. Реакція проходить у широкому інтервалі температур у різних розчинниках.

Показана можливість реалізації подібної схеми для синтезу 2-амінотіазолів, що містять у положенні 5 5-R-2-фурилметильні групи. Реакцією сільвану з -бромакролеїном одержано альдегід 3, який циклізується при взаємодії з тіосечовиною, утворюючи сполуку 4.

Дослiджено також взаємодiю альдегiдiв 1 з арилтiосечовинами. Останнi є менш активними у данiй реакцiї, порiвняно з незамiщеною тiосечовиною, проте похiднi тiазолу 5 i в цьому випадку видiлено з високими виходами. Реакцiя проходить селективно: тiазольний цикл замикається за участю бiльш нуклеофiльного атома нітрогену. При цьому утворюються виключно 2-ариламiно-5-арилметилтiазоли 5, iзомерних iмiнопохiдних не виявлено.

Будова сполук 5 пiдтверджується даними ПМР спектроскопiї i зустрiчним синтезом. Зазначимо, що для таких сполук у розчинах характерною є амiно-iмiнна таутомерiя, а імiно-форма може мати Z- чи E-конфiгурацiю. З'ясувалось, що в розчинах сполук 5 у диметилсульфоксиді (ДМСО) переважає Z-іміно-форма.

Ацилтiосечовини 6 реагують з альдегiдами 1 неоднозначно: утворюється кiлька продуктiв, а реакцiйна сумiш при цьому осмолюється. Тому такий спосiб одержання 2-ациламiно-5-(R-бензил)тiазолiв 7 не є препаративним. З iншого боку, серед цих похiдних 2-амiнотiазолiв доцiльно проводити пошук бiологiчно активних сполук. Зважаючи на те, що в результатi проведеного нами дослiдження, -амiнотiазоли iз замiсниками бензильного типу у положеннi 5 стали доступними, ми використали їх для синтезу амiдiв 7 (2 ? 7). В реакцiю вводили хлорангiдриди алiфатичних та ароматичних карбонових кислот, коричної кислоти i її похiдних. В усiх випадках ацилювання проходить швидко i селективно по екзоциклiчному атомi нітрогену. При застосуванні фталевого ангідриду одержали фтальіміди 8. Бензолсульфохлорид реагує з амінотіазолами 2 за участю як екзо-, так і ендоциклічних атомів нітрогену (сполуки 9, 10). При переходi вiд ацилюючих до алкiлюючих реагентiв напрям реакцiї змiнюється. Амiнотiазоли 2 алкiлюються -бромацетофеноном по циклiчному атомi нітрогену з наступним утворенням імідазольного циклу (сполуки 11).

Один з ймовiрних шляхiв синтетичного застосування амiнотiазолiв 2 - одержання дизамiщених тiосечовин на їх основi i подальшi циклiзацiї цих сполук. Ми дослiдили взаємодiю амiнотiазолiв 2 з рiзноманiтними iзотiоцiанатами i з'ясували, що цi сполуки практично не реагують з алiфатичними iзотiоцiанатами. Успiшнiше проходить реакцiя при застосуваннi фенiлiзотiоцiанату. В результатi проведених дослiджень встановлено, що реакцiю найкраще проводити в розплавi при температурi 180-200оС. В таких умовах реакцiя проходить досить швидко, тiосечовини 12 утворюються з виходами, близькими до кiлькiсних, а їхня чистота є досить високою.

Виявлено, що взаємодією тiосечовин 12 з хлороцтовою кислотою та карбонільними сполуками можна синтезувати за одну стадiю 5-R2,R3-iлiден-3-фенiл-2-(5-арилметил-2-тiазоламiно)-4-тiазолiдони 13. Реакцiю проводили при значному надлишковi хлороцтової кислоти i короткотривалому кип'ятiннi.

У зв'язку з успiшним застосуванням продуктiв хлорарилювання акролеїну 1 для синтезу гетероциклiв постає питання про поширення цього пiдходу на iншi -галогенкарбонiльнi сполуки, якi можна одержувати за реакцiєю Меєрвейна. Ми провели такi дослiдження, використовуючи як субстрати кротоновий альдегiд, метилвiнiлкетон, 4-метил-3-бутен-2-он(оксид мезитилену) i бензилiденацетон.

Встановлено, що при взаємодiї хлориду бензолдiазонiю з кротоновим альдегiдом утворюється сумiш альдегiдiв 14-16.

Натомiсть при взаємодiї хлоридiв арендiазонiю з метилвiнiлкетоном продукти хлорарилювання 17 утворюються селективно з непоганими для цiєї реакцiї виходами (> 50 %).

Дещо iнакше проходить взаємодiя бензилiденацетону з арендiазонiєвими солями. Як показали дослiди, продукти хлорарилювання у цiй реакцiї практично не утворюються. При взаємодiї хлориду арендiазонiю з бензальацетоном видiлено -ацетилстильбени у виглядi сумiшi транс- i цис-iзомерiв (18, 19) з переважанням першого.

Таким чином, з вивчених нами реакцiй -ненасичених кетонiв з дiазонiєвими солями препаративне значення може мати хлорарилювання метилвiнiлкетону. Напевно, iншi ненасиченi кетони з термiнальним подвiйним зв'язком теж реагуватимуть селективно. Наявнiсть же метильної групи бiля подвiйного зв'язку спричиняє утворення продуктiв вiнiльного та алiльного арилювання, а фенiльної - похiдних стильбену. Дослiдження взаємодiї 4-арил-3-хлор-2-бутанонiв 17 з тiосечовиною показало їх значно меншу активнiсть, порiвняно з альдегiдами 1, що обумовлено, очевидно, зменшенням рухливостi атома хлору. 2-Амiно-5-R-бензил-4-метилтiазоли утворюються з невисокими виходами у сумiшi з iншими продуктами.

Продукти галогенарилювання акрилатів у синтезі похідних 4-тіазолідону

Бромарилювання ненасичених кислот та естерiв, на вiдмiну вiд хлорарилювання, раніше практично не дослiджувалось. У нашiй роботi алкiл(3-арил-2-бром)пропiонати 20 одержували взаємодiєю арендiазонiй бромiдiв з метиловим, етиловим та бутиловим естерами акрилової кислоти у присутностi каталiзатора CuBr. Цi сполуки синтезовано також купрокаталiтичною реакцiєю акрилатiв з тетрафтороборатами арендiазонiю i бромiдом калiю. Виходи естерів 20, одержаних обидвома методами, спiвмiрнi i становлять 30-60%.

Для порiвняння активностi у реакцiях гетероциклiзацiй -бромзамiщених естерiв 20 з хлорвмiсними аналогами синтезовано продукти хлорарилювання акрилатiв 21.

Зазначимо, що у дослiджуванiй реакцiї крiм звичайних побiчних продуктiв - бромаренiв утворюється невелика кiлькiсть продуктiв, якi мають молекулярну масу бiльшу, нiж адукти 20. Вони були детальнiше дослiдженi при бромарилюваннi етилакрилату 3-трифторметилбензолдiазонiй бромiдом. Встановлено, що крiм сполуки 20 (R = CF3) утворюються теломер 22 i лактон 23. Очевидно, у ходi реакцiї виникає аралкiльний радикал, що мiстить двi молекули мономеру, який може окиснюватись з переносом лiганда (Br), даючи теломер 22, або утворювати лактонний цикл (сполука 23).

Враховуючи, що -галогензамiщенi кислоти та їх естери в реакцiї з тiосечовиною можуть утворювати похiднi псевдотiогiдантоїну, ми дослiдили взаємодiю естерiв 20, 21 з тiосечовиною. Виявилось, що продукти хлорарилювання акрилатiв (21 та iншi сполуки такого типу, описанi ранiше) малоактивнi у такій реакцiї. При кип'ятiннi цих естерiв з тiосечовиною в спиртi у присутностi основ протягом 6 год конверсiя не перевищувала 5%. При додаваннi у реакцiйну сумiш еквiвалентної кiлькостi йодиду калiю утворювались 5-(R1-бензил)-2-iмiно-4-тiазолiдони 24. Хлорзамiщенi естери 21 у таких умовах є занадто слабкими алкiлюючими агентами для тiосечовини. Йодпохiднi (I), що утворюються внаслiдок нуклеофiльного замiщення атома хлору йодом, як i окремо синтезований за реакцiєю йодарилювання естер - 4-MeOC6H4CH2CH(I)СООМе, гладко реагують з тiосечовиною, даючи тiазолiдони 24. Достатньо активними у цiй реакцiї виявились -бромзамiщенi естери 20, якi й застосовувались нами у подальших дослiдженнях.

Промiжнi iзотiуронiєвi солi (II) в ходi реакцiї не видiлялись. Використання рiзних естерiв 20, 21 (метилового, етилового, бутилового) суттєво не впливало на вихiд продукту.

N-Арилтiосечовини, як було встановлено, реагують з алкiл(3-арил-2-бром)пропаноатами з утворенням тiазолiдонового циклу. Реакцiю проводили при кип'ятiннi у спиртi протягом 2-3 годин у присутностi пiридину. В такий спосiб одержано 2-арилiмiно-5-(R-бензил)-4-тiазолiдони 25.

Синтезованi 4-тiазолiдони можуть iснувати у двох таутомерних (iмiно- та амiно-) формах.

Для 2-арилiмiно-4-тiазолiдонiв (25, А) характерна також i син(Е) - анти(Z)-iзомерiя.

Методом ПМР спектроскопії встановлено, що сполуки 25 існують у розчині у вигляді рівноважної суміші E- і Z-ізомерів іміноформи. Однак, для 2-(2-пiридилiмiно)-4-тiазолiдонiв такої iзомеризацiї в ДМСО не спостерiгали, що, ймовiрно, зумовлено невигiдним взаємним розмiщенням атомiв сульфуру та нітрогену пiридинового кiльця для Z-iзомеру.

З метою розширення сфери застосування естерiв 20, 21 для синтезу похiдних тiазолiдону в реакцiї з цими естерами дослiджена N,N-дизамiщена тiосечовина - 1-(3-пропенiл)-3-(4-карбоксифенiл)тiосечовина 26. Такий вибiр обумовлений можливiстю ввести у молекулу тiазолiдону додатково два реакцiйнi центри.

Для з'ясування препаративних можливостей розробленого методу синтезу замiщених тiазолiдонiв у реакцiї з естерами 20, 21 випробуванi тiосемiкарбазид та тiосемiкарбазони альдегiдiв i кетонiв. Тiосемiкарбазид виявив меншу активнiсть у данiй реакцiї порiвняно з тiосечовиною та її похiдними. Крiм того, реакцiя проходить неоднозначно, - при циклiзацiї утворюються iзомернi п'яти- i шестичленнi гетероцикли та побiчнi продукти. При цьому перебiг реакцiї у значнiй мiрi залежить вiд умов її проведення, в першу чергу - вiд природи розчинника. Натомiсть тiосемiкарбазони активно реагують з продуктами бромарилювання акрилатiв (20). Реакцiя йде селективно з утворенням п'ятичленного циклу.

Нами був опрацьований ще один пiдхiд до синтезу похiдних 4-тiазолiдону iз застосуванням двох типiв продуктiв реакцiї Меєрвейна - естерiв 20, 21 та 5-арилфурфуролiв 29. Останнi дiставали арилюванням фурфуролу хлоридами арендiазонiю. З альдегiдiв 29 синтезували тiосемiкарбазони 30, котрi вводили у реакцiю з продуктами бромарилювання акрилатiв. Реакцiя йде з утворенням 5-(R1-бензил)-2-(5-арил-2-фурилiденгiдразоно)-4-тiазолiдонiв 31.

При гiдролiзi сполуки 31 (R = H) одержано 5-бензил-2,4-тiазолiдиндiон, що пiдтверджує вказану на схемi регiонаправленiсть циклiзацiї. Зазначимо, що при гідролізі тіазолідонів 24 також одержували 5-R-бензил-2,4-тiазолiдиндiони, а серед сполук цього класу за останнє десятиріччя розроблено декілька протидіабетичних препаратів.

За подібною схемою з естерами 21 реагують також 4-заміщені тіосемікарбазони. Реакція селективна - утворюються 5-(R1-бензил)-3-(алiл/фенiл)-2-(5арил-2-фурилiденгiдразоно)-4-тiазолiдони 32.

Циклоконденсації продуктів галоген- та тіоціанатоарилювання акрилонітрилу

-Функцiоналiзованi нiтрили у реакцiях гетероциклiзацiй дослiдженi значно менше, нiж -галогенокислоти, що обумовлено, в першу чергу, меншою доступнiстю та обмеженiстю кола таких сполук. Це спонукало нас до розробки методів синтезу гетероциклів на основі продуктів галогенарилювання акрилонітрилу.

Взаємодією солей арендiазонiю з акрилонiтрилом синтезованi 2-бром-3-арилпропiонiтрили 33.

З найвищими виходами нітрили 33 одержували при використанні тетрафтороборатiв арендiазонiю.

Знайдено умови, в яких нiтрили 33 реагують з тiосечовиною iз замиканням тiазолiдинового циклу. В результатi проведених реакцiй було видiлено гiдробромiди 2,4-дiiмiно-5-(R-бензил)тiазолiдинiв 34. Висновок про іміноформу сполук 34 у розчині зроблено на підставі даних ПМР спектроскопії, хоча в більш ранніх роботах сполуки такого типу описували як 2,4-діамінотіазоли.

У реакцiї з нiтрилами 33 випробуваний ще один синтетичний еквiвалент синтону [SN]32- - N-фенiлдитiокарбамат амонiю. Реакцiя проходить гладко i у вибраних умовах не зупиняється на стадiї нуклеофiльного замiщення брому дитiокарбаматною групою, а вiдбувається внутрiшньомолекулярна циклiзацiя промiжної сполуки з утворенням 4-амiно-5-(R-бензил)-3-фенiл-4-тiазолiн-2-тiону 35.

Практично не вивченим у реакцiях циклiзацiй класом -замiщених нiтрилiв є -тiоцiанатонiтрили, що обумовлено їхньою важкодоступністю. Взаємодiєю ж акрилонiтрилу з тетрафтороборатами чи сульфатами арендiазонiю i тiоцiанатом калiю з виходами бiля 50% одержано 3-арил-2-тiоцiанатопропiонiтрили 36.

Один з пiдходiв до одержання гетероциклiв з нiтрилiв чи тiоцiанатiв полягає у приєднаннi галогеноводню до групи CN. Нами встановлено, що нiтрили 36 взаємодiють з бромоводнем iз утворенням тiазольного циклу. Так, при барботуваннi у бензольнi чи ефiрнi розчини сполук 36 бромоводню утворюються гiдробромiди 2-бром-4-амiно-5-(R-бензил)-тiазолiв 37.

Сполуки 37 швидко гідролізують і їх ідентифікували у вигляді моно- чи діацильних похідних.

ВИСНОВКИ

Розроблено пiдхiд до синтезу гетероциклiв на основi доступних продуктiв галогенарилювання ненасичених сполук.

Показано, що реакцiя хлорарилювання акролеїну є загальною для рiзних дiазонiєвих солей, незалежно вiд природи замiсникiв в ароматичному ядрi. Це робить доступним для органiчного синтезу ще один тип -галогензамiщених альдегiдiв - 3-арил-2-хлорпропаналi.

Встановлено, що 3-арил-2-хлорпропаналi реагують без ускладнень з тiосечовиною та N-арилтiосечовинами з утворенням 2-амiно-5-(R-бензил)тiазолiв та 2-ариламiно-5-(R-бензил)тiазолiв вiдповiдно. Реакцiя є зручним методом синтезу важкодоступних 5-замiщених 2-амiнотiазолiв. Показана можливість реалізації подібної схеми для синтезу 2-амінотіазолів, що містять у положенні 5 5-R-2-фурилметильні групи.

Синтезованi 2-амiно-5-(R-бензил)тiазоли селективно ацилюються хлорангiдридами карбонових кислот та фталевим ангiдридом по екзоциклiчному атомi нітрогену. Натомiсть реакцiя з бензолсульфохлоридом йде за участю як екзо-, так i ендоциклiчних атомiв нітрогену. Для 2-амiно-5-(R-бензил)тiазолiв розроблено умови циклiзацiї з -бромацетофеноном та ефективного синтезу тiосечовин взаємодiєю з фенiлiзотiоцiанатом.

Продукти галогенарилювання естерiв акрилової кислоти арендiазонiєвими солями - естери 3-арил-2-галогенпропанових кислот реагують з тiосечовиною, моно- i 1,3-дизамiщеними тiосечовинами та з тiосемiкарбазонами у присутностi основ з утворенням 4-тiазолiдонового циклу. Метод виявився препаративним для синтезу 5-(R1-бензил)замiщених 2-(R2-iмiно)-3-R3-4-тiазолiдонiв i 2-R-iлiденгiдразоно-3-R3-4-тiазолiдонiв.

Досліджено аміно-імінну таутомерію 2-ариламiно-5-(R-бензил)-4-тiазолiдонів і встановлено, що у розчинi вони iснують у виглядi Е- та Z-iзомерiв iмiноформи.

Встановлено, що продукти бром- та тiоцiанатоарилювання акрилонiтрилу циклiзуються при взаємодiї з S,N-нуклеофiлами. В реакцiї 3-арил-2-бромпропiонiтрилiв з тiосечовиною та з N-фенiлдитiокарбаматом амонiю утворюються вiдповiдно 2,4-дiiмiно-5-(R-бензил)тiазолiдини i 4-амiно-5-(R-бензил)-3-фенiл-4-тiазолiн-2-тiони. 3-Арил-2-тiоцiанатопропiонiтрили взаємодiють з бромоводнем, даючи 4-амiно-5-(R-бензил)-2-бромтiазоли.

У результатi проведеної роботи показано, що доступнi продукти галогенарилювання акролеїну, акрилатiв та акрилонiтрилу, а також тiоцiанатоарилювання акрилонiтрилу є зручними реагентами для синтезу похiдних тiазолу, тiазолiдину та 4-тiазолiдону за допомогою S,N-нуклеофiлiв (тiосечовина, тiосемiкарбазони тощо). Сполуки цих типiв, якi одержано у данiй роботi, неможливо або важко синтезувати iншими методами.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Обушак М., Матiйчук В. Бромарилювання етилакрилату та застосування продуктів реакції у синтезі похідних 4-тіазолідону // Вісник Львівського університету. Сер. хім. - 2001. - Вип. 40. - C. 185-192.

Матiйчук В., Василишин Р., Обушак М. Продукти хлорарилювання акролеїну у синтезi похiдних 2-амiнотiазолу // Вiсник Львiвського унiверситету. Сер. хім. - 2000. - Вип. 39. - C. 266-271.

Обушак Н.Д., Матийчук В.С., Турыця В.В., Цялковский В.М. Метод синтеза aмино -5- [(5-метил-2-фурил)метил]тиазола // Химия гетероцикл. соед. - 2000. - № 4 - С. 564-565.

Матiйчук В.С., Василишин Р.Я., Мартяк Р.Л., Остап'юк Ю.В., Обушак М.Д. 3-Арил-2-хлорпропаналі - реагенти для синтезу похідних тіазолу // Вопросы химии и химической технологии. - 2000. - № 1 - C. 60-62.

Обушак Н.Д., Матийчук В.С., Мартяк Р.Л., Ганущак Н.И. Синтез гетероциклов на основе продуктов анионарилирования непредельных соединений. 4. Циклоконденсации 3-арил-2-галоген(тиоцианато)-пропионитрилов // Химия гетероцикл. соед. - 1999. - № 1. - С. 97-100.

Обушак Н.Д., Матийчук В.С., Ганущак Н.И., Бурлак Ю.Э. Синтез гетероциклов на основе продуктов анионарилирования непредельных соединений. 3. 2-Арилимино-5-арилметил-4-тиазолидоны // Химия гетероцикл. соед. - 1998. - № 4. - С. 555-559.

Обушак Н.Д., Матийчук В.С., Ганущак Н.И. Синтез гетероциклов на основе продуктов анионарилирования непредельных соединений. ІІ. Способ получения 2,5-дизамещенных 4-тиазолидонов // Ж. орг. химии. - 1998. - Т. 34, вып. 2. - С. 266-271.

Матiйчук В.С., Мартяк Р.Л., Обушак М.Д., Венгржановський В.А. Взаємодiя естерiв 3-арил-2-бромпропiонових кислот з тiосемiкарбазонами // Вiсник Технологiчного унiверситету Подiлля. - 1998. - № 4. - С. 146-149.

Обушак Н.Д., Матийчук В.С., Ганущак Н.И. Синтез гетероциклов на основе продуктов анионарилирования непредельных соединений. І. 2-Амино-5-арилметил-1,3-тиазолы // Ж. орг. химии. - 1997. - Т. 33, вып. 7. - С. 1081-1083.

Обушак Н.Д., Матийчук В.С., Ганущак Н.И., Мартяк Р.Л. Метод синтеза 4-амино-5-арилметил-2-бромтиазолов // Химия гетероцикл. соед. - 1997. - № 8. - С. 1142-1143.

Матійчук В.С., Обушак М.Д. Новий метод синтезу 5-заміщених 2-іміно-тіазолідонів // Вісник Львів. ун-ту. Сер. хім. - 1997. - Вип. 37. - С. 88-90.

Матiйчук В.С., Мирошнiченко Г.В. Каталiтичне дедiазонiювання тетрафтороборату 1-нафтилдiазонiю у присутностi ненасичених сполук i тiоцiанат-iона // Вiсник Львiв. ун-ту. Сер. хiм. - 1997. - Вип. 37. - С. 91-93.

Обушак М.Д., Матійчук В.С., Мартяк Р.Л., Бурлак Ю.Е. Синтез 2,5-дизаміщених тіазолу та 4-тіазолідону на основі продуктів галогенарилювання акролеїну і акрилатів // Вісник Держ. ун-ту “Львівська політехніка”. - 1997. - № 332. - С. 224-227.

Обушак М., Матiйчук В., Карп'як В. Синтез гетероциклів на основi продуктiв арилювання ненасичених сполук/ / Тези доп. восьмої наукової конф. “Львiвськi хiмiчнi читання-2001”. - Львiв, 2001. - C. 26.

Обушак М.Д., Матiйчук В.С., Василишин Р.Я, Мартяк Р.Л., Остап'юк Ю.В. Синтез 2-аміно-5-(R-бензил)тіазолів та їхні властивості // Тези доп. міжнар. конф. “Хімія азотовмісних гетероциклів”. - Харків, 2000. - C. 111.

Матiйчук В.С., Мартяк Р.Л., Обушак М.Д. Реакції 3-арил-2-бромпропiонiтрилiв з N,S-нуклеофілами // Тези доп. міжнар. конф. “Хімія азотовмісних гетероциклів”. - Харків, 2000. - C. 112.

Матийчук В.С., Обушак Н.Д., Василишин Р.Я., Мартяк Р.Л., Остапюк Ю.В. 2-Амино-5-(R-бензил)тиазолы и их применение в синтезе // Тезисы докл. 1 конф. по химии гетероциклов. - Суздаль, 2000. - C. 279.

Обушак Н.Д., .Матийчук В. С.,Мартяк Р.Л. Использование продуктов галогенарилирования акрилатов и акрилонитрила в синтезе производных тиазола и тиазолидона // Тезисы докл. XX Всероссийской конф. по химии и технол. орган. соед. серы. - Казань, 1999. - С. 200.

Матiйчук В.С., Мартяк Р.Л. Обушак М.Д. Синтез похiдних 4-тiазолiдону на основi продуктiв галогенарилювання акрилатiв // Тези доп. XVIII Укр. конф. з орг. хiмiї. - Днiпропетровськ, 1998. - С. 151.

Обушак М.Д., Матiйчук В.С., Ганущак М.І., Мартяк Р.Л. Продукти анiонарилювання ненасичених сполук у синтезi азотвмiсних гетероциклiв // Тези доп. Української конф. “Хiмiя азотвмiсних гетероциклiв”. - Харкiв, 1997. - С. 72.

Матiйчук В., Обушак М., Мартяк Р., Бурлак Ю. Синтез 2,5-дизамiщених тiазолiдонiв на основi продуктiв галогенарилювання естерiв акрилової кислоти // Тези доп. шостої наукової конф. “Львiвськi хiмiчнi читання-97”. - Львiв, 1997. - С. 55.

Матiйчук В., Обушак М., Ганущак М., Василишин О. Використання продуктiв хлорарилювання акролеїну для синтезу похiдних тiазолу // Тези доп. наук.-практ. конференцiї “Львiвськi хiмiчнi читання”. - Львiв, 1995. - С. 117.

АНОТАЦІЯ

Матійчук В.С. Циклізації продуктів галогенарилювання акролеїну і похідних акрилової кислоти з S,N-нуклеофілами. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Національний університет “Львівська політехніка”, Львів, 2001.

У дисертації розроблено підхід до синтезу п'ятичленних гетероциклiв, який ґрунтується на використаннi продуктiв галогенарилювання ненасичених сполук у циклоконденсацiях.Розроблено оптимальнi умови синтезу 3-арил-2-хлорпропаналiв взаємодiєю хлоридiв арендiазонiю з акролеїном i встановлено, що цi альдегiди реагують з тiосечовиною та N-арилтiосечовинами iз утворенням 2-амiно(ариламiно)-5-R-бензилтiазолiв. Показано, що естери 3-арил-2-галогенпропанових кислот реагують з тiосечовиною, моно- i 1,3-дизамiщеними тiосечовинами та з тiосемiкарбазонами у присутностi основ iз замиканням 4-тiазолiдонового циклу. Виявлено, що 2-ариламiно-5-(R-бензил)-4-тiазолiдони у розчинi iснують у виглядi Е- та Z-iзомерiв iмiноформи. Встановлено, що продукти бром- та тiоцiанатоарилювання акрилонiтрилу є зручними реагентами для синтезу гетероциклiв: 3-арил-2-бромпропiонiтрили циклiзуються при взаємодiї з S,N-нуклеофiлами, а 3-арил-2-тiоцiанатопропiонiтрили - з бромоводнем.

Ключові слова: арилювання, солі діазонію, похідні тіазолу, 4-тіазолідинони, гетероциклізації, таутомерія.

АННОТАЦИЯ

Матийчук В.С. Циклизации продуктов галогенарилирования акролеина и производных акриловой кислоты с S,N-нуклеофилами. - Рукопись.

Диссертация на соискания ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Национальный университет “Львовская политехника”, Львов, 2001.

Диссертация посвящена изучению методов синтеза гетероциклических соединений на основе продуктов галогенарилирования акролеина и производных акриловой кислоты.

Взаимодействием хлоридов арендиазония с акролеином в присутствии СuCі2 синтезированы 3-арил-2-хлорпропанали. Показано, что реакция хлорарилирования акролеина является общей для различных диазониевых солей, независимо от природы заместителей в ароматическом ядре. Эти альдегиды реагируют с тиомочевиной и N-арилтиомочевинами, образуя 2-амино-5-(R-бензил)тиазолы и 2-ариламино-5-(R-бензил)тиазолы соответственно. Реакция является удобным методом синтеза труднодоступних 5-замещенных 2-аминотиазолов, которые можно рассматривать как новый класс доступных реагентов для органического синтеза и комбинаторной химии. Показано, что для этих соединений в растворе устанавливается амино-иминное таутомерное равновесие с преобладанием Z-имино-формы. 2-Амино-5-(R-бензил)тиазолы селективно ацилируются хлорангидридами карбоновых кислот и фталевым ангидридом по экзоциклическом атоме азота, а реакция с бензолсульфохлоридом протекает как по экзо-, так и по эндоциклическим атомам азота. Разработаны условия циклизации 2-амино-5-(R-бензил)тиазолов с -бромацетофеноном и эффективного синтеза тиомочевин взаимодействием с фенилизотиоцианатом. Реакцией полученных тиомочевин с хлоруксусной кислотой и карбонильными соединениями в одну стадию получены 5-R1,R2-илиден-3-фенил-2-(5-арилметил-2-тиазоламино)-4-тиазолидоны. Взаимодейст-вием метилвинилкетона с хлоридами арендиазония в присутствии CuCі2 получены 4-арил-3-хлор-2-бутаноны, которые, однако, оказались менее пригодными для синтеза производных тиазола по сравнении с 3-арил-2-хлорпропаналями.

Продукты галогенарилирования эфиров акриловой кислоты арендиазониевыми солями - эфиры 3-арил-2-галогенпропановых кислот реагируют с тиомочевиной, моно- и 1,3-дизамещенными тиомочевинами, а также с тиосемикарбазонами в присутствии оснований с образованием 4-тиазолидонового цикла. Метод оказался препаративным для синтеза 5-(R1-бензил)замещенных 2-(R2-имино)-3-R3-4-тиазолидонов и 2-R-илиденгидразоно-3-R3-4-тиазолидонов. Изучено амино-иминную таутомерию 2-ариламино-5-(R-бензил)-4-тиазолидонов и установлено, что в растворе они существуют в виде Е- и Z-изомеров иминоформы. В случае 5-(R-бензил)-2-(2-пиридилимино)-4-тиазолидонов подобной изомеризации не происходит, что объяснено стерическим фактором. Показано, что продукты хлорарилирования акрилатов малоактивны в циклизациях с S,N-нуклеофилами. Они вступают в эти реакции только в присутствии иодид-иона. Эфиры 3-арил-2-бромпропановых кислот оказались наиболее удобными реагентами для циклизаций с тиомочевинами и тиосемикарбазонами, в связи с чем подробно исследована реакция бромарилирования акрилатов. Проведенные исследования позволили предложить метод синтеза производных 5-бензил-4-тиазолидона - важного класса гипогликемических препаратов.

Установлено, что продукты бром- и тиоцианатоарилирования акрилонитрила циклизуются при взаимодействии с S,N-нуклеофилами. В реакции 3-арил-2-бромпропионитрилов с тиомочевиной и с N-фенилдитиокарбаматом аммония образуются соответственно 2,4-диимино-5-(R-бензил)тиазолидины и 4-амино-5-(R-бензил)-3-фенил-4-тиазолин-2-тионы. 3-Арил-2-тиоцианатопропионитрилы взаимодействуют с бромоводородом, образуя 4-амино-5-(R-бензил)-2-бромтиазолы.

Таким образом, показано, что доступные продукты галогенарилирования акролеина, акрилатов и акрилонитрила являются удобными реагентами для синтеза производных тиазола, тиазолидина и 4-тиазолидона с помощью S,N-нуклеофилов (тиомочевины, тиосемикарбазоны и другие). Соединения этих типов, полученные в диссертационной работе, невозможно или сложно синтезировать другими методами.

Ключевые слова: арилирование, соли диазония, производные тиазола, 4-тиазолидоны, гетероциклизации, таутомерия.

ABSTRACT

Matiychuk V.S. Cycіizations of haіogenoaryіation products of acroіein and acryіic acid derivatives with S,N-nucіeophiіes. - Manuscript.

Thesis for a candidate of science in chemistry by speciaіity 02.00.03 - organic chemistry. - Іviv Poіytechnic Nationaі University, Іviv, 2001.

The approach to the synthesis of five-membered heterocycіes with the use of haіogenoaryіation products of unsaturated compounds in cycіocondensations is eіaborated. Optimaі conditions for synthesis of 3-aryі-2-chіoropropanaіes by the reaction of arenediazonium chіorides with acroіein are worked out and it is ascertained that this aіdehydes react with thiourea and N-aryіthioureas yieіding 2-amino(aryіamino)-5-R-benzyіthiazoіes. It is shown that esters of 3-aryі-2-haіogenopropanaі acids react with thiourea, mono- and 1,3-disubstituted thioureas and thiosemicarbazones in the presense of bases forming 4-thiazoіidone cycіe. It is found that in іiquid 2-aryіamino-5-(R-benzyі)-4-thiazoіidones exist as E- and Z-isomeres of the iminoform. It is ascertained that products of bromo- and thiocyanatoaryіation of acryіonitriіe are convenient reagents for synthesis of heterocycіes: 3-aryі-2-bromopropionitriіes cycіized with S,N-nucіeophiіes, and 3-aryі-2-thiocyanatopropionitriіes cycіized with bromohydrogen.

Key words: aryіation, diazonium saіts, thiazoіe derivatives, 4-thiazoіidone, heterocycіization, tautomerism.

Размещено на Aііbest.ru

...