Молекулярні механізми біологічної дії синтетичних поверхнево-активних речовин

Зазначені зміни в розподіленні амінокислотного пулу свідчать про серйозні метаболічні порушення, які викликаються досліджуваними детергентами. Ці порушення можуть стосуватися процесів протеосинтезу, біоенергетичного забезпечення обміну речовин, синтезу біологічно активних сполук та ін.

Зниження вмісту амінокислот у плазмі може бути результатом зміни проникності біомембран тканин, підсилення процесів утилізації амінокислот як енергетичних джерел. Підвищення вмісту цистеїнової кислоти можна розглядати як захисно-пристосувальну реакцію на ушкоджуючу дію перекисів, гідроперекисів, вільних радикалів, що є продуктами процесів ПОЛ, яке інтенсифікується під впливом досліджуваних детергентів. Підвищення вмісту аланіну, однієї з транспортних форм аміаку, є свідоцтвом підсилення катаболічних перетворень амінокислот у тканинах. Разом з тим зменшення рівня сечовини в плазмі може свідчити про порушення детоксикаційної функції печінки й реабсорбційних властивостей ниркових канальців.

Результати дослідження впливу ПАР на мембрани й мембранні процеси дозволили зробити висновок про мембранотоксичний характер дії синтетичних детергентів.

Дослідження стану біоенергетичних й інших окислювально-відновних процесів давало змогу надалі схарактеризувати структурно-метаболічні зміни у тварин під впливом різних класів поверхнево-активних речовин. Видлення СО₂ дослджували у тварин, токсикованих представниками рзних груп ПАР (1/100 ДЛ₅₀), на 20, 40 й 60 добу експерименту. Динамка видлення СО₂ тваринами, що знаходилися під впливом неоногенних ПАР - азотовмісних імідазолінів та неонолів, характеризувалася збльшенням показника порвняно з контролем у середньому на 8% та 28% вдповдно на 20 добу, та на 22% й 48% - на 40 добу. Видлення СО₂ на 60 добу тваринами, що одержували неоногенні ПАР, знижувалося порвняно з контрольними тваринами на 38% при введенні азотовмісних мдазолнів й на 42% в середньому при введенні неонолів. Динамка видлення СО₂ тваринами під впливом аноногенних фосфоровмсних ПАР дещо вдрзнялася вд динамки показника у тварин, що одержували неоногенні ПАР. Псля незначного збльшення видлення СО₂ (+12%) на 20 добу експерименту спостергали поступове зниження показника на 40 та 60 добу експерименту вдповдно на 24% та 47% у тварин, яким вводили фосфоровмісні ПАР.

Характер змни активност ферментв енергетичного обмну на 30 добу затравки 1/10 та 1/100 ДЛ₅₀ у кров тварин, що знаходилися під впливом різних детергентів, був подбним і полягав у дозозалежному зниженн активност вдносно показникв контрольно групи. Це стосувалося таких ферментв, як лактатдегдрогеназа, малатдегдрогеназа, креатинфосфокназа, -гдроксибутиратдегдрогеназа. Бльш суттвим було зниження активност ферментв енергетичного обмну у тварин, під впливом неоногенних ПАР. Активнсть ферменту дихального ланцюгу - цитохромоксидази головного мозку - була нижчою в експериментальних тварин порвняно з контролем.

Результати гстохмчного дослдження органв також показують зниження активност ферментв енергетичного обмну, зокрема активност лактат-, сукцинат-, малатдегідрогеназ, глюкозо-6-фосфатдегдрогенази, -глцерофосфатдегдрогенази, НАДН-дегдрогенази головного мозку, печнки, нирок і надниркових залоз. Одержані результати свідчили, що порушення біоенергетичних та інших окислювально-відновних процесів у клітинах під впливом досліджуваних ПАР посідає досить важливе місце в ефектах детергентів. Одним з найсуттєвіших наслідків цих порушень є зниження рівня АТФ у тканинах. У цілому, порушення біоенергетичних процесів під впливом синтетичних детергентів можуть бути віднесені до “вторинних” несприятливих ефектів ПАР, тобто ефектів, що зумовлені зміною активності ферментів, змінами пулу ключових метаболітів внаслідок токсичного стресу, гіпоксії, окислювального стресу, індукованих досліджуваними речовинами.

СТАН СИСТЕМИ БІОТРАНСФОРМАЦІЇ КСЕНОБІОТИКІВ ЗА УМОВ НАДХОДЖЕННЯ ДО ОРГАНІЗМУ СИНТЕТИЧНИХ ПАР. Ураховуючи ксенобіотичний характер досліджуваних поверхнево-активних речовин, вивчали стан системи біотрансформації ксенобіотиків за умов впливу різних груп ПАР. Результати експериментв демонстрували пдсилення процесв мкросомального окиснення в печнц тварин, що знаходилися під впливом як оногенних, так неоногенних ПАР. Про це говорило збльшення споживання кисню мкросомами, зростання швидкост окиснення НАДФН₂, збльшення в експериментальних тварин вмсту мкросомальних цитохромв Р-450 (табл.5), пдвищення О-деметилазно активност мкросом.

Таблиця 5. Зміни вмісту мкросомальних цитохромв блих щурв під впливом ПАР (1/100 ДЛ₅₀, М+m, нмоль/мг блка)

Примтка : *-р0,05; **-р0,01; n = 7 - 10 450 та НАДН-цитохром b₅

Крім того, всі досліджувані групи тварин, що знаходилися під впливом як іоногенних, так і неіоногенних ПАР, демонстрували підвищену в середньому на 40% порівняно з контролем НАДФН- та НАДН-цитохром С-редуктазну активність, що впливало на активність двох електроннотранспортних (НАДФН-цитохром Р-мікросомальних ланцюгів. Урахування часових характеристик динаміки зміни показників дозволило зробити висновок про індукований ксенобіотиками досліджуваного класу біосинтез мікросомальних ферментів монооксигеназної системи. Детергенти можна віднести до індукторів мікросомальних монооксигеназ широкого спектру дії; вони здатні прискорювати біотрансформацію численних ксенобіотиків, збільшуючи вміст й активність цитохрому Р-450, а також активуючи НАДФН-цитохром Р-450 редуктазу. Підсилення цитохром-редуктазної активності мікросомальної фракції печінки експериментальних тварин внаслідок індукуючої дії детергентів приводить до “напруження” системи біотрансформації ксенобіотиків і посилення генерації активних форм кисню, перекисного окиснення ліпідів.

Представники всіх класів досліджуваних ПАР приводили до зниження рівня глутатіону порівняно з контролем. Цим змінам відповідали зміни в активності ферментів, що пов'язані з метаболізмом глутатіону - глутатіон-пероксидази й глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Таким чином, іоногенні й неіоногенні ПАР призводять до підсилення процесів мікросомального окиснення в печінці експериментальних тварин за рахунок індукованого ксенобіотиками біосинтезу мікросомальних ферментів монооксигеназної системи.

Окрема серія екпериментів була присвячена дослідженню продуктів біотрансформації ПАР. Серед продуктів біотрансформації в сечі токсикованих тварин було знайдено аліловий, кротоновий, масляний, оцтовий і пропіоновий альдегіди, сірчаний ефір, димер формальдегіду, етилацетат, метилкетон, діоксан, діацетоновий, ізопропіловий, ізоаліловий, етиловий та метиловий спирти. Продукти метаболізму детергентів, що виявлені в досліджуваних групах тварин, здатні чинити широкий спектр дії на різні органи, системи та функції організму. Їхня дія, насамперед, пов'язана з мембраноушкоджуючими ефектами.

ЗМІНИ ГОРМОНАЛЬНОЇ РЕГУЛЯЦІЇ ТА НЕЙРОТРАНСМІТЕРНИХ ПРОЦЕСІВ У ТВАРИН ПІД ВПЛИВОМ СИНТЕТИЧНИХ ДЕТЕРГЕНТІВ. Гомеостаз органзму пдтримуться завдяки багатьом процесам, що координуються регуляторними системами, провідною з яких система нейрогуморально регуляц. У вдповдь на вплив хмчних агентв органзм моблзу сво захисно-пристосувальн механзми у вигляд неспецифчно адаптац. Розвиток адаптацйних механзмв у значнй мр зумовлений функцональним станом нейроендокринно системи, що залучаться в процес взамод ксеноботика й органзму. У розвитку стресорних механізмів велику роль виграють симпато-адреналова й кортикостероїдна системи. Нейрохімічні медіаторні системи головного мозку виграють провідну роль у механізмах інтегративної діяльності головного мозку, у регуляторному забезпеченні метаболічних процесів (Г.А.Бабийчук, М.И.Шифман, 1989).

При дослдженн стану гормонально регуляц встановлено вплив детергентв-ксеноботикв на гпоталамо-гпофзарний, тиреодний комплекс, стан периферійних ендокринних залоз. Свдченням впливу дослджуваних речовин на гпоталамо-гпофзарний комплекс був бльший порвняно з контролем вмст АКТГ, ФСГ і менший рвень ТТГ і лютеотропного гормону в кров експериментальних тварин. Дослджуван речовини суттво пригнчували стан тиреодного комплексу, пдшлунково залози, що пдтверджувалося нижчими рвнями тироксину, кальцитонну, нсулну у тварин експериментальних груп (табл.6). У тварин експериментальних груп за умов надходження синтетичних детергентів суттєво підвищеною була активність вісі аденогіпофіз-кора наднирників, про що свідчило збільшення вмісту як АКТГ, так і кортизолу. Визначення високих рівнів цих гормонів на 30-ту добу надходження ксенобіотиків свідчить про розвиток стресової патології у тварин експериментальних груп, на що вказує також дискоординація метаболічних процесів, зокрема вуглеводного обміну, енергозабезпечення клітин. Аналз виявлених змін гормонального дзеркала говорив скорше про неспецифчний характер реакц органзму на вплив ксеноботикв. Характер змін свідчить про розвиток токсичного стресу у тварин при систематичному надходженні до організму синтетичних детергентів.

Встановлено вплив фосфоровмісних сполук на вмст простагландинв та лейкотрінв у сироватці експериментальних тварин. Характер впливу не був однотипним. Вмст простагландинв ПГЕ₂, простациклну 6-кето ПГF₁ й лейкотріну В₄ у тварин експериментальної групи перевищував рівень контрольної групи, вмст ПГЕ₁, ПГЕ₂, лейкотріну С₄- був меншим. Змни в систем метаболтв арахдоново кислоти ще раз пдкреслили мембранотропний характер д поверхнево-активних речовин, можлив ефекти активац фосфолпаз клтинних мембран.

У цлому через вплив на рзн ланки ендокринно регуляц дослджуван синтетичн детергенти впливають на рзномантн функц органзму. Зміни в ендокринній регуляції мали захисно-пристосувальний характер у відповідь на дію ксенобіотиків і свідчили про поступове напруження й виснаження захисно-пристосувальних механізмів.

Таблиця 6. Вплив фосфоровмісних ПАР (1/100 ДЛ₅₀) на гормональний статус блих щурв

Примітка: * - р < 0,05;** - р < 0,05; n = 8 - 10

У ход експериментв визначено стимуляцю поверхнево-активними речовинами процесв синтезу катехоламнв у головному мозку. Характер змн богенних моноамнв у печнц експериментальних тварин свдчив про можливу стимуляцю перетворення попередникв у норадреналн у тварин під впливом фосфоровмісних сполук і про пригнчення метаболзму катехоламнв азотовмісними сполуками. У ході експериментів встановлено зростання вмісту попередника індоламінів - триптофану - й серотоніну в головному мозку й печінці експериментальних тварин порівняно з контролем. Це пояснювали збльшенням проникност гематоенцефалчного барру, мембран нейронв, гепатоцитв для триптофану й стимуляцю синтезу серотонну в головному мозку й печнц тварин, що знаходилися під впливом поверхнево-активних речовин рзних класв.

Реалзаця внутршньоклтинних ефектв багатьох ендогенних, а також екзогенних бологчно активних речовин, як взамодють з мембранними рецепторами клтин, здйснються за участю систем вторинних посередникв, до яких належить і система циклчних нуклеотидв (С.Е.Северин, 1981).

Дослджуван речовини приводили до зниження активност аденлатциклази в неокортекс тварин і до зниження вмсту цАМФ (рис.3). Протилежна картина була характерною для системи гуанлатциклаза- цГМФ. Представники азотовмісних ПАР та неоноли приводили до збльшення активност гуанлатциклази й вмсту цГМФ, тод як фосфоровмісн детергенти не викликали достоврних змн порвняно з контролем вищезазначених показникв. Активність циклізуючих ферментів добре корелювала з функціональним станом рецепторів, контролюючих трансдукторні системи.

Активнсть фосфодестерази, катаболзуючо циклчн нуклеотиди, у тварин, яким вводили фосфоро- та азотовмісні ПАР, була меншою порвняно з контрольними тваринами. Неоноли не викликали достоврних змн активност ферменту.

Отже, у механзм бологчно д поверхнево-активних речовин суттвою ланкою вплив на регуляторн системи органзму, зокрема на систему нейроендокринно регуляції.

Дослджуван детергенти впливали на продукцю бологчно-активних речовин - гормонв, медіаторів, їх рецепцію та системи післярецепторної реалізації сигналів. Враховуючи хімічну будову дослджуваних речовин, несхожсть з будовою попередникв та самих бологчно активних речовин - гормонв, медаторв, беручи до уваги мембранотропний характер д детергентв, передбачали, що вплив на систему регуляц повязаний, насамперед, з впливом на мембранн системи ендокринних залоз, нейронв, ендокринних тканин та клтин.

Підтвердженням висновків щодо механізму біологічної дії досліджуваних поверхнево-активних речовин, одержаних у біохімічних експериментах, були результати дослідження ультраструктури органів теплокровних тварин. Установлено, що вплив ксеноботикв полягав не тльки в метаболчних зсувах, а й характеризувався структурними змнами в органах теплокровних тварин. При електронно-мкроскопчному аналз субмкроскопчно органзац клтин печнки, нирок, наднирникв і селезнки встановлено, що ПАР приводили до розвитку дистрофчних змн органел, ступнь виразност яких не була однаковою для рзних органв. Найбльш глибок змни були характерними для клтин печнки й нирок. У них дистрофчн змни, що розвивалися в ход адаптацйно-компенсаторних процесв, поступово переростали в деструктивн. В основ деструктивних порушень полягали, певно, змни структури, насамперед мтохондрй, що супроводжувалися частковим лзисом крист і зовншнх мембран. Внаслдок цього порушувалися боенергетичн процеси, що, у свою чергу, приводило до порушення репаративних процесв у клтинах. Результати електронно-мікроскопічного аналізу субмікроскопічної організації клітин внутрішніх органів, що свідчили про дистрофічні зміни органел у тварин, яким вводили ПАР, були підтверджені дослідженнями активності органоспецифічних ферментів. Зокрема, у тварин більшості досліджуваних груп визначалося зменшення порівняно з контролем активності холінестерази сироватки, що було свідоцтвом ураження печінки. Активність аланінової, насамперед, й аспарагінової трансаміназ, активність -глутамілтранспептидази в сироватці досліджуваних тварин суттєво перевищувала показники контрольної групи.

Таким чином, одержані результати добре узгоджувалися з положенням про дисгомеостатичний характер впливу ксенобіотиків на організм. Ключовими процесами молекулярної дії синтезованих ПАР в організмі телокровних тварин є прямий й опосереднений через ПОЛ дисфункціональний вплив на біологічні мембрани. Активними у відношенні до біологічних мембран були не тільки нативні поверхнево-активні речовини, а й продукти їхньої біотрансформації.

Результати експериментів свідчили про розвиток у тварин під впливом ПАР токсичного та окислювального стресів, які характеризувалися явищами компенсаторного, пристосувального характеру, а при тривалому або інтенсивному впливі й патологічного характеру.

Несприятливий ефект детергентів-ксенобіотиків реалізується за участю таких механізмів, як посилення генерації активних форм кисню, активація ПОЛ, розвиток окислювального стресу, порушення стабільності й функціональної активності мембран клітин.

Одним з механізмів дії детергентів є розвиток гіпоксії, яка сприяє додатковій активації ПОЛ, наслідком чого є вільнорадикальне пошкодження клітин, тканин, органів. Порушення стабільності мембран еритроцитів може супроводжуватися вихідом у сироватку крові потужніх прооксидантів, які активують ПОЛ, а також розвиток імунних реакцій та запалення, що характеризується підсиленням генерації активних форм кисню.

Усе це дозволяє розглядати несприятливий вплив поверхнево-активних речовин на організм як вільнорадикальну патологію.

Важливим ланцюгом механізму біологічної дії є дисрегуляторні ефекти детергентів. Через вплив на нейроендокринну систему регуляції, функціонування нейротрансмітерних систем детергенти приводять до негативних наслдкв з боку рзномантних систем органзму. Мембранна дисфункця, порушення боенергетики й боокиснення, пошкодження онних насосв - це одн з суттвих ланок і причин регуляторно дискоординац спровокованих ПАР тварин.

На рисунку 4 наведено узагальнену схему механізмів біологічної дії поверхнево-активних речовин в організмі теплокровних тварин.

Підтвердженням можливості екстраполяції на людину одержаних в анімальних експериментах даних щодо механізмів біологічної дії поверхнево-активних речовин були результати вивчення стану окислювально-антиоксидантного гомеостазу робітників, зайнятих на виробництві детергентів.

Аналіз результатів досліджень і застосована методологія досліджень дозволили зробити висновок, що регулярне надходження до організму синтетичних детергентів стимулюють процеси вільнорадикального перекисного окиснення ліпідів і приводять до виникнення обмінних порушень.

Інтенсивність біохемілюмінесценції сечі робітників основних професійних груп у середньому перевищувала показники контрольних груп на 25%, інтенсивність фосфоресценції сечі, зумовленої наявністю в розчинах триптофану, також була збільшеною. Інтенсивність фосфоресценції збільшувалась у робітників експериментальних груп зі збільшенням віку й стажу роботи на підприємстві. Результати досліджень показали зниження електронегативності ядер клітин букального епітелію в робітників основних професійних груп. Визначене зниження даного показника знаходилося в щільному кореляційному зв'язку й із стажем роботи на даному виробництві.

Дослідження інтенсивності біохемілюмінесценції, фосфоресценції біологічних рідин (зокрема сечі), визначення електронегативності ядер букальних клітин дали можливість реєструвати первинні процеси, що відбуваються на моле кулярному рівні під впливом різних чинників, в тому числі детергентів, дозволяли

з великою надійністю й точністю характеризувати розвиток вільнорадикальної патології.

Дані щодо механізму біологічної дії синтетичних поверхнево-активних речовин були використані при складанні математичної моделі прогнозу біологічної активності детергентів на підставі їхніх фізико-хімічних властивостей.

Для прогнозування параметрів короткочасних та тривалих біологічних ефектів поверхнево-активних речовин використовували такі показники, як молекулярна маса, питома вага, розчинність в органічних розчинниках і воді, температура спалаху, динамічна в'язкість, коефіцієнт розподілу метанол/вода, гідроксильне й кислотне число, функціональність, еквівалентна маса розгалудженої частини молекули, масові частки у відсотках ОН-груп, стартової речовини, окислу етилену й пропілену. Ці параметри характеризували гідрофобні та гідрофільні властивості, силу енергетичних внутрішньомолекулярних і міжмолекулярних зв'язків, швидкість біотрансформації, донорно-акцепторні взаємодії. Серед дескрипторів було виділено показники, що дозволяли з достатньою точністю прогнозувати величину ДЛ₅₀ і знайти аналітичний вираз, що визначав біологічну активність як функцію інформативних параметрів.

Лінійний регресійний аналіз і зворотнє перетворення від чинника до параметрів дозволили одержати рівняння, що найбільшою мірою пов'язувало ДЛ₅₀ з певними фізико-хімічними показниками поверхнево-активних речовин:

ln (S ДЛ₅₀) = K _оас + K_i (М_оп - М_ое) + К₂ Т_c + К₃ + К₄ А + К₅ ,

де S - розчинність; М_оп - масова вага окислу пропілену; М_ое - масова вага окислу етилену; Т_с - температура спалаху; - в'язкість; А - кислотне число; - функціональність; К_і - коефіцієнти пропорційності ( коефіцієнти в рівнянні мали такі значення: К_0ас = - 7,32; К₁ = 0,13; К₂ = -0,025; К₃ = -3,210^-5; К₄ = 13,94; К₅ = 0,015). Після перетворення формула набувала такого вигляду:

- 7,32 ДЛ₅₀ = S exp [ 0,13(М_оп - М_ое) + (-0,025Т_с) + (-3,210^-5) +

+ 13,94 А + 0,015]

Аналогічна модель використовувалася для прогнозу параметрів, що характеризували тривалий вплив поверхнево-активних речовин. Як відгук використовували експериментально встановлену максимальну недіючу дозу (МНД). Для досліджуваних груп речовин виявилося, що МНД = 10^-3 ДЛ₅₀ і може описуватися тією ж формулою зі зміненим значенням К_0ас , що для К_оch = -0,007.

Аналіз проведених досліджень дозволяє стверджувати, що біологічна активність детергентів, в основному, залежить від співвідношення гідрофобних радикалів та гідрофільних груп, енергії вуглець-водневих зв'язків (яка тісно пов'язана зі швидкістю біологічного окиснення) й сили міжмолекулярних взаємодій. Інші дескриптори фізико-хімічних параметрів ПАР незначно впливають на загальну біологічну активність. Запропонована модель пояснює основний мембранотропний механізм біологічної дії, загальний для всіх груп детергентів, дозволяє спрогнозувати показники біологічної активності на етапах одержання нових хімічних сполук даного класу.

Таким чином, результати проведених комплексних досліджень дозволили визначити основні молекулярні механізми біологічної дії детергентів-ксенобіотиків в організмі теплокровних тварин і людини, зазначити особливості дії синтетичних поверхнево-активних речовин, реалізовані через мембранотропні ефекти, посилення вільнорадикальних процесів, розвиток окислювального стресу; результати дали змогу скласти прогноз потенційної небезпеки для населення синтетичних поверхнево-активних речовин, розробити математичну модель прогнозу гострої та хронічної біологічної активності детергентів за умов їх короткочасного і тривалого надходження до організму.

ВИСНОВКИ

В основі біологічної дії синтетичних детергентів різних класів та груп лежать мембранотропні ефекти, які реалізуються за участю таких механізмів, як порушення стабільності й функціональної активності мембран, посилення генерації вільних радикалів, у тому числі активних форм кисню, активації перекисного окиснення ліпідів, розвитку окислювального стресу.

Для біологічної дії поверхнево-активних ксенобіотиків в організмі теплокровних тварин характерними є первинні (безпосередні) ефекти, які проявляються в зміні складу мембран, порушенні процесів трансмембранного транспорту, зміні властивостей рецепторів клітин, мембранозв'язаних ферментів і реалізуються завдяки притаманним детергентам солюбілізаційним, конформаційним, денатураційним ефектам по відношенню до ліпідів і білків біологічних мембран, й вторинні (опосереднені) ефекти, які пов'язані зі зміною активності ферментів, пулу ключових метаболітів внаслідок токсичного стресу, комбінованої - гемічної та тканинної - гіпоксії, розвитку окислювального стресу, іонного дисбалансу й полягають у порушенні біоенергетики клітини, систем антиоксидантного й антиперекисного захисту, процесів біотрансформації ксенобіотиків, регуляторних процесів.

Провідною ланкою в механізмі біологічної дії поверхнево-активних речовин (іоногенних та неіоногенних) є стимуляція перекисного окиснення ліпідів продуктами біотрансформації детергентів, вільними радикалами й перекисами, що утворюються при стимуляції мікросомального та мітохондріального окиснення. Підсилення ПОЛ, початкове зростання й наступне зниження ефективності ферментативних і неферментативних антиоксидантних механізмів лежать в основі окислювального стресу.

З мембранотропними ефектами синтетичних поверхнево-активних речовин пов'язані пригнічення біоенергетичних процесів, порушення механізмів трансмембранного переносу, процесів біотрансформації ксенобіотиків.

Наслідком мембранотропної дії поверхнево-активних речовин є зміни у системі нейроендокринної регуляції, порушення нейротрансмітерних процесів. Синтетичні детергенти стимулюють синтез катехоламінів та індоламінів у головному мозку, впливають на синтез катехоламінів (фосфоровмісні детергенти стимулюють, а азотовмісні імідазоліни пригнічують синтез катехоламінів) і стимулюють синтез індоламінів у печінці теплокровних тварин, змінюють афінність і кількість мембранних (моноамінергічних) і цитозольних (стероїдних) рецепторів головного мозку.

Синтетичні поверхнево-активні речовини чинять вплив на системи післярецепторної реалізації ефектів сигнальних молекул: призводять до активації гуанілатциклази та фосфодіестерази циклічних нуклеотидів, пригнічення аденілатциклази, зниження вмісту цАМФ і підвищення вмісту цГМФ у головному мозку.

Поверхнево-активні речовини впливають на гіпоталамо-гіпофізарний комплекс (стимулюють синтез АКТГ, ФСГ, пригнічують синтез ТТГ), суттєво пригнічують тиреоїдний комплекс (знижують синтез Т₄, підсилюють його перетворення в Т₃), продукцію гормонів підшлункової залози (інсуліну та глюкагону), стимулюють утворення ейкозаноїдів.

Проявом мембранотоксичної дії синтетичних ПАР при їх екзогенному надходженні до організму є ультраструктурні зміни, які полягають у розвитку в органах (у більшій мірі в печінці та нирках) дистрофічних процесів, що поступово переростають у деструктивні. В основі деструктивних порушень клітин полягають, насамперед, зміни структури мітохондрій, що приводить до порушення біоенергетичних і, внаслідок цього, репаративних процесів.

У діагностиці вільнорадикальної патології, викликаної синтетичними ПАР, можуть використовуватися визначення вмісту продуктів перекисного окиснення ліпідів у крові, характеристика фосфоліпідного складу мембран, стан рецепторів і мембранозв'язаних ферментів формених елементів крові, зокрема еритроцитів, активність ферментів антиоксидантної системи (церулоплазміну, супероксиддисмутази, каталази, пероксидази, глутатіонредуктази, глутатіонпероксидази), вміст біогенних елементів у біологічних рідинах. Обґрунтованим у діагностиці вільнорадикальної патології є використання інтегральних біофізичних методів: біохемілюмінесценції, фосфоресценції біологічних рідин, дослідження електронегативності ядер клітин букального епітелію.

10. Ступень біологічної активності детергентів залежить від їхніх фізико-хімічних характеристик, зокрема від співвідношення гідрофобних радикалів та гідрофільних груп, енергії вуглець-водневих зв'язків (яка тісно пов'язана зі швидкістю біологічного окиснення), сили міжмолекулярних взаємодій. Розроблена математична модель дає можливість прогнозувати параметри біологічної активності нових поверхнево-активних речовин на підставі їхніх фізико-хімічних властивостей, відбиває основний механізм біологічної дії детергентів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Програми профілактичних, діагностичних і лікувальних заходів щодо патологічних станів, викликаних синтетичними детергентами, повинні враховувати мембранотоксичний характер дії поверхнево-активних речовин, пов'язаний насамперед з інтенсифікацією вільнорадикальних процесів в організмі.

2. Діагностичними критеріями вільнорадикальної патології, пов'язаної з надходженням до організму синтетичних поверхнево-активних речовин, поряд з визначенням специфічних метаболітів детергентів у біологічних рідинах (крові, сечі) є вміст продуктів перекисного окиснення ліпідів у крові, характеристика фосфоліпідного складу мембран, стан рецепторів і мембранозв'язаних ферментів формених елементів крові, зокрема еритроцитів, активність оксидоредуктаз, в тому числі ферментів антиоксидантної системи (церулоплазміну, супероксиддисмутази, каталази, пероксидази, глутатіонредуктази, глутатіонпероксидази), вміст біогенних елементів у біологічних рідинах.

3. Для оцінки стану здоров'я населення, що контактує з поверхнево-активними речовинами, рекомендовано використання інтегральних біофізичних методів: визначення біохемілюмінесценції і фосфоресценції біологічних рідин, визначення електронегативності ядер клітин букального епітелію.

4. Для прогнозування біологічної активності поверхнево-активних речовин на етапі їхньої розробки рекомендовано використання математичної моделі, яка базується на врахуванні фізико-хімічних параметрів сполук, що синтезуються.

СПИСОК ОСНОВНИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Биологическая активность детергентов-производных нонилбензолов в связи с проблемой охраны водных объектов / Жуков В.И., Стеценко С.А., Пивень В.И., Мясоедов В.В., Попова Л.Д., Зайцева О.В. - Белгород: Белвитамины, 2000. - 237 с.

2. Детергенты - модуляторы радиомиметических эффектов / Жуков В.И., Мясоедов В.В., Козин Ю.И., Пивень В.И., Телегин В.А., Зовский В.Н. - Белгород:ИКС, 2000. - 376 с

3. Медико-биологические аспекты проблемы охраны водных объектов от загрязнения поверхностно-активными веществами / Жуков В.И., Кратенко Р.И., Резуненко Ю.К., Зайцева О.В., Мясоедов В.В., Телегин В.А., Попова Л.Д., Зовский В.Н., Козин Ю.И., Мещерякова О.П. / Под ред. В.И.Жукова. - Харьков: Изд-во “Торнадо”, 2000. - 394 с.

4. Эколого-гигиеническая характеристика азотсодержащих поверхностно-активных веществ как загрязнителей водоемов /Жуков В.И., Мясоедов В.В., Стеценко С.А., Козин Ю.И., Пивень В.И., Кратенко Р.И., Зовский В.Н.,Зайцева О.В. /Под ред. Жукова В.И.-Харьков:Изд-во “Торнадо”, 2000. - 180 с.

5. М'ясоєдов В.В. Механізм біологічної дії синтезованих детергентів // Медицина сьогодні і завтра. - 2000. - №2. - С.6-11.

6. М'ясоєдов В.В. Перекисне окислення ліпідів у механізмі біологічної дії синтезованих поверхнево-активних речовин // Експ. та клін. медицина. - 1999. - №4. - С.10-13.

7. М'ясоєдов В.В. Фосфоліпідний склад біологічних мембран клітин щурів, токсикованих синтезованими поверхнево-активними речовинами // Укр.мед.альманах. - 2000. - Т.3. - №1. - С.128-131.

8. М'ясоєдов В.В. Стан систем антирадикального і антиперекисного захисту у щурів, токсикованих синтезованими поверхнево-активними речовинами // Експ. та клін. медицина. - 2000. - №1. - С.13-16.

9. М'ясоєдов В.В. Стан системи гормональної регуляції у щурів, токсикованих синтезованими фосфорвмісними поверхнево-активними речовинами // Одеський мед. журнал. - 2000. - №2 (58). - С.29-30.

10. М'ясоєдов В.В. Структурно-метаболічні порушення біоенергетичних процесів у тварин, токсикованих синтезованими поверхнево-активними речовинами // Медицина сьогодні і завтра. - 1999. - №3-4. - С.9-13.

11. М'ясоєдов В.В. Активність мембранозв'язаних ферментів у щурів, токсикованих синтезованими поверхнево-активними речовинами // Буковинський мед. вісник. - 2000. - Т.4, №2. - С.191-194.

12. М'ясоєдов В.В. Глюкокортикоїдні рецептори II типу неокортекса щурів, токсикованих поверхнево-активними речовинами // Укр. мед. альманах. - 2000. - Т.3, №2. - С.115-116.

13. М'ясоєдов В.В. Стан біоенергетичних і окисно-відновних процесів у щурів, токсикованих поверхнево-активними речовинами // Експ. і клін. медицина. - 2000. - №2. - С.29-32.

14. М'ясоєдов В.В. Вміст біогенних елементів в органах та тканинах щурів, токсикованих синтезованими поверхнево-активними речовинами // Буковинський мед. вісник. - 2000. - Т.4, №3. - С.206-212.

15. М'ясоєдов В.В. Стан системи біогенних моноамінів у щурів, токсикованих синтезованими фосфор- та азотвмісними поверхнево-активними речовинами // Медичні перспективи. - 2000. - Т.V, №2. - С.7-10.

16. М'ясоєдов В.В. Синтезовані поверхнево-активні речовини як мембранотоксини // Гигиена населенных мест. - Киев:2000. - Вып.37. - С.198-203.

17. М'ясоєдов В.В. Стан Д2-дофамінових рецепторів нейронів неокортексу щурів, токсикованих поверхнево-активними речовинами // Медичні перспективи. - 2000. - Т.V, №3. - С.7-9.

18. М'ясоєдов В.В. Центральні катехоламінергічні медіаторні системи тварин, токсикованих синтезованими поверхнево-активними речовинами // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. - Запоріжжя: ЗДМУ. - 2000. - Вип.VI. - С.119-127.

19. Мясоедов В.В. Интегральные биофизические методы в оценке состояния здоровья населения // Медицина сьогодні і завтра. - 2000. - №3. - С.16-19.

20. М'ясоєдов В.В. Стан С1- і С2-серотонінових рецепторів неокортексу щурів, токсикованих синтезованими поверхнево-активними речовинами // Одеський мед. журнал. - 2000. -№5 (61). - С.15-17.

21. М'ясоєдов В.В. Вплив синтезованих поверхнево-активних речовин на амінокислотний пул організму теплокровних тварин // Медичні перспективи. - 2000. - Т.V, №4. - С.7-10.

22. М'ясоєдов В.В. Стан адренорецепторів нейронів неокортексу щурів, токсикованих поверхнево-активними речовинами // Експер. і клін. медицина. - 2000. - №4. - С.13-16.

23. М'ясоєдов В.В. Циклічні нуклеотиди та ферменти їх метаболізму в неокортексі щурів, токсикованих синтезованими поверхнево-активними речовинами // Медицина сьогодні і завтра. - 2001. - №1. - С.13-15.

24. Жуков В.І., Зайцева О.В., М'ясоєдов В.В. Математичне прогнозування біологічної активності поверхнево-активних речовин на підставі фізико-хімічних констант // Експер. і клін. медицина. - 2000. - №3. - С.7-10.

25. Стеценко С.О., М'ясоєдов В.В. Стан системи мікросомального окислення у щурів, токсикованих поверхнево-активними речовинами // Медицина сьогодні і завтра. - 2000. - №1. - С.17-19.

26. Жуков В.І., М'ясоєдов В.В. Параметри токсичності перспективних груп синтезованих поверхнево-активних речовин / Эпидемиология, экология и гигиена: Сб.мат. итоговой регион. научно-практ. конф. / Харьковская областная санэпидстанция; Редкол. М.В.Кривоносов (главный ред.) и др. - Харьков, 1999. - Вып.2. - С.172-174.

27. Мясоедов В.В., Кратенко Р.И. Поверхностно-активные вещества как ксенобиотики: медико-биологический аспект // Международный медицинский журнал. - 1999. - №4. - С.124-127.

Размещено на Allbest.ru