Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство здравоохранения Украины

Национальный фармацевтический университет

Кафедра фармацевтической химии

Курсовая работа

по фармацевтической химии

на тему: Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

Харьков 2014

1. Номенклатура и структура нестероидных противовоспалительных лекарственных средств

Лекарственный препарат	Химическая структура и название
Paracetamolum - парацетамол	п-ацетаминофенол
Натрия салицилат Natrii salicylas	салицилат натрия
Кислота ацетилсалициловая Acetylsalicylic acid	салициловый эфир уксусной кислоты
Салициламид Salicylamide	амид салициловой кислоты
Мефенаминовая кислота Acidum mefenaminicum	N-(2',3'-диметилфенил)-антраниловая кислота
Нифлумовая кислота Acidum niflumicum	2-(3'-трифторметиланилино)-никотиновая кислота
Феназон Phenazonum	2,3-диметил-1-фенил-3-пиразолин-5-он
Оксифенбутазон Oxyphenbutazonum	4-бутил-1-(4-гидроксифенил)- -2-фенилпиразолидин-3,5-дион
Фенилбутазон Phenylbutazonum	4-бутил-1,2-дифенилпиразолидин-3,5-дион
Пропифеназон Propyphenazonum	1-фенил-2,3-диметил-4-изопропилпиразолин-5-он
Metamizolum natrium (Analginum) Метамизол-натрий (Анальгин)	1-фенил-2,3-диметил-4-метиламино- пиразолон-5-N-метансульфонат натрия
Ацеклофенак Aceclofenacum	2-[[2-[2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]-ацетил]окси]уксусная кислота
Диклофенака натриевая соль Diclofenacum natrium	натрия 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]ацетат
Нимесулид Nimesulidum	N-(4-Hитpo-2-фeнoкcифeнил)-метансульфонамид
Ибупрофен Ibuprofenum	(RS)-2-(4-(2-изобутил)фенилпропионовая кислота
Кетопрофен Ketoprofenum	(2RS)-2-(3-бензоилфенил)пропановая кислота
Индометацин Indometacinum	[1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндол- -3-ил]уксусная кислота
Пироксикам Piroxicamum	4-гидрокси-2-метил-N-пирид-2-ил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид

2. Методы синтеза нестероидных противовоспалительных лекарственных средств

Парацетамол получают одним из следующих способов:

нестероидный противовоспалительный синтез титрование

Схема синтеза натрия салицилата:

Схема синтеза ацетилсалициловой кислоты:

Схема синтеза салициламида:



Схема синтеза мефенамовой кислоты:

Схема синтеза нифлумовой кислоты:

Схема синтеза феназона:



Схема синтеза оксифенбутазона:

Схема синтеза фенилбутазона:

Схема синтеза пропифеназона:

Схема синтеза метамизола-натрия:

Схема синтеза ацеклофенака:

Схема синтеза диклофенака натрия:

Схема синтеза нимесулида:

Схема синтеза ибупрофена:



Схема синтеза кетопрофена:

Схема синтеза индометацина:



Схема синтеза пироксикама:

3. Идентификация нестероидных противовоспалительных лекарственных средств

Подлинность парацетамола подтверждают по ИК-спектру (снятому в вазелиновом масле) в области 4200 - 400 см-¹, полосы поглощения которого должны полностью совпадать с прилагаемым к ФС рисунком спектра.

УФ-спектр 0,0005% раствора парацетамола в метаноле, подкисленном хлористоводородной кислотой, в области 220 - 350 нм имеет максимум поглощения при длине волны 249 нм. Водный раствор имеет максимум поглощения при 243 нм, а раствор в 0,001 моль/л растворе гидроксида натрия - два максимума при 257 и 273 нм.

Цветную реакцию на фенольный гидроксил с раствором хлорида железа (III) используют для испытания подлинности парацетамола, в присутствии которого возникает сине-фиолетовое окрашивание.

При действии раствором дихромата калия и разведенной хлористоводородной кислотой в присутствии парацетамола появляется неизменяющееся фиолетовое окрашивание. Испытание основано на реакциях гидролиза, окисления и образования производных индофенола:

Непрореагировавший п-аминофенол при взаимодействии с хинонимином образует индофенол:

Раствор парацетамола при действии азотной кислотой приобретает желто-бурую окраску. Наличие свободного фенольного гидроксила в молекуле придает растворам парацетамола восстанавливающие свойства. Поэтому при его нагревании с аммиачным раствором нитрата серебра выпадает серый осадок серебра.

Под действием реактива Марки парацетамол приобретает буро-красное окрашивание. Образовавшаяся в результате гидролиза парацетамола соль ароматического амина после добавления нитрита натрия и щелочного раствора в-нафтола образует красного цвета азосоединение за счет наличия в молекуле ароматической аминогруппы:



Парацетамол также образует красного цвета азосоединение с диазореактивом за счет наличия в молекуле фенольного гидроксила:

Парацетамол при кипячении (2 мин.) с разведенной хлористоводородной или серной кислотой вследствие гидролиза выделяет уксусную кислоту, которую можно обнаружить по запаху:

Подлинность натрия салицилата подтверждают с помощью ИК-спектра в области 4000 - 400 см-¹ (в таблетках с бромидом калия), который должен полностью совпадать со спектром, прилагаемым к ФС.

Для испытания подлинности натрия салицилата используют в качестве реактива раствор хлорида железа (III). Окраска и состав образующихся комплексов непостоянны и зависят от соотношения лекарственного вещества и реактива, а также от рН среды. При рН 2 - 3 образуется окрашенный в фиолетовый цвет моносалицилат железа (III), при рН 3 - 8 - красного цвета дисалицилат, а при рН 8 - 10 - желтого цвета трисалицилат:

При добавлении минеральных кислот указанные комплексы разрушаются, окраска исчезает и выпадает белый осадок кислоты салициловой. В присутствии уксусной кислоты окраска сохраняется, под действием ацетата натрия переходит в бурую.

Cалицилат-ионы вступают в реакции и с другими солями тяжелых металлов. Белые осадки образуются при взаимодействии с раствором нитрата серебра. С раствором сульфата меди натрия салицилат образует зеленого цвета салицилат меди:

При нагревании натрия салицилата с концентрированной серной кислотой и метанолом возникает резкий характерный запах метилсалицилата:

Натрия салицилат образует окрашенное в красный цвет соединение (ауриновый краситель) при действии раствором формальдегида в присутствии концентрированной серной кислоты:

Подлинность натрия салицилата устанавливают по иону натрия (окраска бесцветного пламени горелки в желтый цвет) и по выделению кислоты после нейтрализации раствора натриевой соли разведенной азотной кислотой. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и идентифицируют по температуре плавления (156 - 161єС):

Подлинность кислоты ацетилсалициловой подтверждают по ИК-спектру в области 4000 - 400 см-¹ (в дисках с бромидом калия). Он должен полностью совпадать с полосами поглощения прилагаемого к ФС спектра.

УФ-спектр 0,007% раствора кислоты ацетилсалициловой в хлороформе имеет в области 260 - 350 нм максимум поглощения при 278 нм, а УФ-спектр 0,001% раствора в 0,1 моль/л растворе серной кислоты в области 220 - 350 нм - два максимума при 228 и 276 нм и один минимум поглощения при 257 нм.

Для испытания подлинности кислоты ацетилсалициловой используют реакцию гидролиза в кислой или щелочной среде с последующей идентификацией продуктов гидролиза. Кислоту ацетилсалициловую подвергают гидролизу в щелочной среде:

Затем подкисляют разведенной серной кислотой и наблюдают образование белого кристаллического осадка салициловой кислоты:

CH₃COONa + H₂SO₄ > CH₃COOH + Na₂SO₄

К фильтрату, содержащему уксусную кислоту, прибавляют этанол и концентрированную серную кислоту - образуется уксусноэтиловый эфир, имеющий характерный запах:

CH₃COOH + C₂H₅OH > CH₃COOC₂H₅ + H₂O

Салициловую кислоту, содержащуюся в осадке, растворяют в этаноле и идентифицируют с помощью хлорида железа (III) по образованию фиолетового окрашивания:

Кислоту ацетилсалициловую можно подвергнуть и кислотному гидролизу. При добавлении концентрированной серной кислоты и воды ощущается запах уксусной кислоты:

Если затем добавить раствор формальдегида, то появляется розовое окрашивание (цветная реакция на салициловую кислоту):

Кислота ацетилсалициловая при взаимодействии с 2% растворами 4-аминоантипирина и гексацианоферрата (III) калия приобретает желтое окрашивание (хлороформное извлечение).

Салициламид можно идентифицировать с помощью ИК-спектроскопии в области 3600 - 700 см-¹. Подлинность салициламида подтверждают по «амидным полосам поглощения», а также по поглощению в области 3600 - 3200 см-¹, обусловленному наличием гидроксильных и аминогрупп. Рекомендуется устанавливать подлинность салициламида по совпадению полос поглощения ИК-спектров в области 4000 - 400 см-¹ с прилагаемыми к ФС рисунками спектров.

Идентификация салициламида может быть выполнена по характерным параметрам УФ-спектра поглощения (длина волны в максимуме и минимуме светопоглощения) в различных растворителях. Так, у 0,001% водного раствора салициламида максимумы поглощения расположены в области 235 и 300 нм. УФ-спектр 0,0015% раствора салициламида в смеси этанола и 0,01 моль/л раствора хлористоводородной кислоты (1:49) должен в области 220 - 350 нм иметь по два максимума (238 и 300 нм) и минимума (225 и 263 нм) поглощения.

Подлинность салициламида устанавливают также с помощью общей реакции на фенольный гидроксид, действуя раствором хлорида железа (III). Учитывая растворимость, для испытания салициламида берут водное извлечение. Появляется красно-фиолетовое окрашивание.

Наличие фенольного гидроксила в ароматическом ядре молекулы салициламида подтверждают по образованию дибромпроизводного:

Для качественного анализа используют реакцию гидролиза в щелочной или кислой среде. Амидную группу обнаруживают по выделению аммиака (запах, изменение окраски красной лакмусовой бумаги) при кипячении салициламида в 30% растворе гидроксида натрия:

С азотистой кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты салициламид образует розоватое окрашивание. Аналогичные результаты получаются при взаимодействии с раствором формальдегида в серной кислоте (реактив Марки).

Подобно другим фенолам салициламид дает положительную реакцию с 2,6-дихлорхинонхлоримидом, образуя в присутствии аммиака индофенолы, извлекаемые бутанолом, - его слой окрашивается в синий цвет.

Салициламид при взаимодействии с 5% раствором сульфата титана образует осадок желтого цвета. Салициламид дает цветную реакцию с 2% раствором 4-аминоантипирина в присутствии гексацианоферрата (III) калия. Образуется продукт красного цвета, который переходит в хлороформный слой.

Подлинность кислоты мефенаминовой подтверждают следующим образом:

1. ИК-спектр поглощения субстанции сравнивают с ИК-спектром ФСО мефенамовой кислоты.

2. Проводят идентификацию УФ-спектрофотометрическим методом в интервале длин волн 250 - 380 нм.

3. Раствор субстанции в метиленхлориде испытывают в УФ-лучах при л = 365 нм. Наблюдают устойчивую зеленовато-желтую флюоресценцию. После капельного добавления раствора кислоты трихлоруксусной флюоресценция отсутствует.

4. Проводят реакцию окисления препарата раствором калия дихромата в присутствии кислоты серной:



Подлинность кислоты нифлумовой подтверждают следующим образом:

1. ИК-спектр поглощения субстанции сравнивают с ИК-спектром ФСО нифлумовой кислоты.

2. Проводят идентификацию УФ-спектрофотометрическим методом в интервале длин волн 250 - 380 нм.

Для испытания на подлинность производных пиразола используют ИК- и УФ-спектрофотометрию. На основе исследований ИК-спектров разработана схема идентификации производных пиразола по расположению характеристических полос поглощения. Рекомендуется подтверждать подлинность по ИК-спектрам, снятым в виде спрессованных таблеток лекарственных веществ с бромидом калия в области 4000 - 400 см-¹, которые должны полностью совпадать с прилагаемыми к ФС рисунками спектров.

Производные пиразола можно идентифицировать с помощью УФ-спектров. Раствор феназона в 0,1 моль/л серной кислоте имеет максимум поглощения при 230 нм. Водные растворы метамизола-натрия характеризуются максимумами поглощения при 237 и 270 нм, а растворы в этаноле - при 236,5 и 264,5 нм. Раствор пропифеназона в воде имеет максимум поглощения при 240 нм, фенилбутазона в 0,01 моль/л растворе гидроксида натрия - при 263 - 265 нм, а в этаноле - при 240 нм.

Особенно широко для подтверждения подлинности производных пиразола используют реакции окисления. С раствором хлорида железа (III) метамизол-натрий образует продукты окисления, окрашенные в синий цвет. Окраска быстро изменяется под влиянием различных факторов (температура, рН среды и т. д.). Окрашенные продукты образуются и под действием других окислителей. Пропифеназон под действием раствора нитрата серебра приобретает вначале фиолетовое окрашивание, затем выпадает серовато-коричневый осадок серебра. Феназон с этим реактивом положительной реакции не дает. При добавлении 0,1 моль/л раствора йода раствор метамизола-натрия приобретает фиолетовую или красно-фиолетовую окраску, переходящую от избытка реактива в бурую. Добавление к подкисленному серной кислотой 10% водному раствору метамизола-натрия свежеприготовленного раствора хлорной извести приводит к появлению голубого окрашивания, переходящего в зеленое, а затем в желтое.

Фенилбутазон может быть окислен только в более жестких условиях (действием концентрированной серной кислотой в присутствии нитрита натрия). При нагревании появляется оранжевое окрашивание, переходящее в более стойкое вишневое окрашивание, и выделяются пузырьки газа. Феназон в этих условиях приобретает красно-оранжевое, а метамизол-натрий - буро-желтое окрашивание.

Реакции окисления фенилбутазона обусловлены наличием в его молекуле остатка гидразобензола, который окисляется до окрашенных производных азобензола:

При действии раствора дихромата калия в концентрированной серной кислоте феназон и метамизол-натрий приобретают зеленое окрашивание, а фенилбутазон - темно-красное. Идентифицировать производные пиразола можно с помощью цветных реакций, которые они дают с различными реактивами: концентрированной азотной кислотой, смесью концентрированных азотной и серной кислот, с 0,5% раствором ванадата аммония в концентрированной серной кислоте, 1% раствором п-диметиламинобензальдегида в разведенной хлористоводородной кислоте (после погружения в кипящую водяную баню).

Подлинность феназона подтверждают реакцией образования окрашенной в красный цвет комплексной соли - феррифеназона 3C₁₁H₁₂ОN₂•2FeCl₃ и по реакции с йодом, вследствие которой получается осадок 4-йодофеназона:

Для отличия феназона от других производных пиразола рекомендуется реакция образования окрашенного в изумрудно-зеленый цвет нитрозофеназона:

Метамизол-натрий в этих условиях приобретает постепенно исчезающее темно-синее окрашивание.

Можно использовать специфичную для феназона цветную реакцию, основанную на образовании окрашенного соединения с раствором 2-нитроиндандиона, а также реакцию образования пиразолонового азокрасителя феназона с б-нафтиламином:

Индофеноловый краситель образуется при сочетании нитрозоантипирина с б-нафтолом (в кето-форме):

Метамизол-натрий, в отличие от других производных пиразолона-5, дает положительную реакцию на ион натрия, а при нагревании на водяной бане с минеральными кислотами выделяет диоксид серы и формальдегид, которые обнаруживают по запаху:

После охлаждения прибавляют раствор хлорида железа (III); через 2 мин. появляется темно-красное окрашивание.

Если реакцию на метамизол-натрий с минеральными кислотами выполнять в присутствии концентрированной серной и салициловой кислот, то образуется (за счет выделяющегося формальдегида) ауриновый краситель, имеющий интенсивное красное окрашивание:

При окислении метамизола-натрия раствором йодата калия в присутствии хлористоводородной кислоты раствор приобретает малиновое окрашивание. От избытка реактива окраска усиливается, а затем выделяется бурый осадок йода. Происходит это за счет взаимодействия йодата калия с образующимся при гидролизе метамизола-натрия диоксидом серы:

5 SО₂ + 2 КIO₃ > 4 SO₃ + I₂ + K₂SO₄

Раствор феназона в этих условиях остается бесцветным.

Серу в метамизоле-натрия обнаруживают также путем прокаливания в смеси карбонатов натрия и калия в течение 10 мин. Плав охлаждают, растворяют в азотной кислоте и фильтруют. Образовавшиеся сульфат-ионы обнаруживают с помощью раствора хлорида бария.

Фенилбутазон можно идентифицировать реакциями осаждения солями: меди (осадок бледно-голубого цвета); серебра (белого цвета) и т. д. Для выполнения реакции вначале получают натриевую соль фенилбутазона, действуя раствором гидроксида натрия (происходит образование енольной формы):

Затем к натриевой соли добавляют раствор сульфата меди:

Феназон и метамизол-натрий под действием раствора сульфата меди (II) приобретают зеленое окрашивание. Производные пиразола ввиду наличия основных свойств дают характерные реакции с осадительными (общеалкалоидными) реактивами. При нагревании метамизола-натрия с реактивом Миллона (раствор ртути в азотной кислоте) возникает темно-синее окрашивание.

Идентификация оксифенбутазона:

1. К спиртовому раствору субстанции прибавляют спиртовой раствор дихлорхинонхлоримида и раствор натрия карбоната - образуется интенсивное зеленое окрашивание:

2. Кипятят субстанцию со смесью кислоты уксусной ледяной и кислоты хлористоводородной. После охлаждения смесь разбавляют водой и фильтруют. К фильтрату прибавляют раствор натрия нитрита, образуется желтое окрашивание. При дальнейшем добавлении в-нафтола в щелочной среде образуется осадок оранжевого или красно-оранжевого цвета.

Идентификация ацеклофенака:

1. В УФ-спектре метанольного раствора в границах длин волн от 220 до 370 нм должен обнаруживаться максимум поглощения при 275 нм; удельный показатель поглощения должен составлять от 320 до 350.

2. ИК-спектр субстанции должен соответствовать ИК-спектру ФСО ацеклофенака.

3. При прибавлении к раствору ацеклофенака свежеприготовленной смеси растворов калия феррицианида и железа (III) хлорида и последующем подкислении постепенно появляется синее окрашивание и выпадает синий осадок.

Идентификация диклофенака натриевой соли:

1. ИК-спектр поглощения субстанции должен соответствовать ИК-спектру ФСО натрия диклофенака.

2. Методом тонкослойной хроматографии в системе растворителей аммиака раствор концентрированный-метанол-этилацетат (10:10:80). Проявитель - УФ-свет при длине волны 254 нм.

3. При взаимодействии с раствором калия феррицианида и раствором железа (III) хлорида в присутствии кислоты хлористоводородной образуется синий осадок.

4. Наличие катиона натрия подтверждают реакцией с метоксифенилуксусной кислотой. Образуется белый осадок.

5. Раствор натрия диклофенака в 0,1 моль/л натрия гидроксиде в области 240 - 350 нм имеет максимум поглощения при 276 нм и минимум при 249 нм.

6. При добавлении к нейтральному раствору натрия диклофенака по 2 капли растворов солей тяжелых металлов: 2% нитрата серебра, 3% хлорида железа (III), 10% сульфата меди (II) выпадает соответственно белый, желто-коричневый, светло-зеленый осадок.

7. Под действием концентрированной серной кислоты кристаллы натрия диклофенака приобретают малиновое окрашивание (реакцию выполняют на часовом стекле).

8. Окрашенные продукты окисления получаются при действии растворами дихромата калия, нитрита натрия, перманганата калия, йодата калия в серной кислоте:

9. Реактив Марки образует зелено-белое кольцо при наслаивании на раствор натрия диклофенака в концентрированной серной кислоте.

10. Диклофенак-натрий дает характерную реакцию на хлориды в фильтрате (после прокаливания в тигле и растворения содержимого в воде).

11. При добавлении к водному раствору натрия диклофенака разведенной хлористоводородной кислоты выпадает белый осадок 2-[2,6-(дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты, которая частично превращается в индолинон:

Идентификация нимесулида:

1. ИК-спектр поглощения субстанции сравнивают с ИК-спектром ФСО нимесулида.

Идентификация ибупрофена:

1. Температура плавления ибупрофена 75 - 78°С.

2. ИК-спектр поглощения субстанции должен соответствовать ИК-спектру ФСО ибупрофена.

3. Методом тонкослойной хроматографии, используя системы растворителей: хлороформ-ацетон (4:1) - R_f = 0,46; этилацетат - R_f = 0,54; этилацетат-метанол-аммиака раствор концентрированный (80:10:10) - R_f = 0,18.

4. УФ-спектр раствора субстанции в 0,1 моль/л растворе NaOH должен иметь максимумы при л = 258, 264 и 272 нм. Отношение оптической плотности при л_max = 264 нм к оптической плотности при л_max = 258 нм должно быть в пределах от 1,20 до 1,30. Отношение оптической плотности при л_max = 272 нм к оптической плотности при л_max = 258 должно быть в пределах от 1,00 до 1,10.

5. Подлинность ибупрофена подтверждают также методом ВЭЖХ, сравнивая со стандартным образцом.

Идентификация кетопрофена:

1. ИК-спектр поглощения субстанции должен соответствовать ИК-спектру ФСО кетопрофена.

2. Методом тонкослойной хроматографии, используя системы растворителей: хлороформ-ацетон (4:1) - R_f = 0,27; этилацетат - R_f = 0,40; этилацетат-метанол-аммиака раствор концентрированный (80:10:10) - R_f = 0,14.

3. Субстанция дает красное окрашивание с железа (III) хлоридом.

Идентификация индометацина:

1. ИК-спектр поглощения субстанции должен соответствовать ИК-спектру ФСО индометацина.

2. Определяют температуру плавления субстанции (158 - 162°С).

3. УФ-спектр субстанции в смеси 1 моль/л НСl и СН₃ОН (1:9) в области 300 - 350 нм должен иметь л_max = 318 нм.

4. К спиртовому раствору субстанции прибавляют раствор п-диметиламинобензальдегида. После нагревания на водяной бане образуется голубовато-зеленое окрашивание. При дальнейшем охлаждении окрашивание становится серовато-зеленым, а при растворении в спирте - фиолетово-розовым.

Идентификация пироксикама:

1. ИК-спектр поглощения субстанции сравнивают с ИК-спектром ФСО пироксикама.

2. Раствор субстанции в смеси 1 моль/л раствора кислоты хлористоводородной и метанола в пределах от 220 до 420 нм, должен иметь два максимума поглощения.

3. Методом тонкослойной хроматографии в системе растворителей кислота уксусная ледяная-толуол (10:90).

3. Количественное определение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств

Парацетамол количественно определяют по образующемуся при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа продукту кислотного гидролиза - гидрохлориду п-аминофенола, используя нитритометрический метод:

s = 1

Точку эквивалентности устанавливают потенциометрически или с помощью внешнего индикатора - йодкрахмальной бумаги, которая синеет от выделившегося при добавлении избытка титранта йода:

2 KI + 2 NaNO₂ + 4 НСl > I₂ + 2 КСl + 2 Н₂О + 2 NO + 2 NaCl.

Парацетамол, являющийся слабой кислотой, можно количественно определить в неводной среде. Растворителем служит безводный ацетон, титрантом - гидроксид калия в изопропиловом спирте. Точку эквивалентности устанавливают потенциометрическим методом:

s = 1

Способ обратного цериметрического определения парацетамола основан на предварительном кислотном гидролизе и последующем окислении п-аминофенола избытком 0,1 моль/л раствора сульфата церия. Процесс идет по схеме:

s = Ѕ

Точку эквивалентности устанавливают йодометрическим методом, добавляя 10% раствор калия йодида и титруя выделившийся йод 0,1 моль/л раствором тиосульфата натрия (индикатор - крахмал):

2 Ce(SO₄)₂ + 2 KI > I₂ + Се₂(SO₄)₃ + K₂SO₄

Натрия салицилат количественно определяют ацидиметрическим методом. Титруют раствором хлористоводородной кислоты, используя смешанный индикатор (смесь равных количеств метилового оранжевого и метиленового синего). Титрование ведут в присутствии эфира, так как выделяющаяся кислота изменяет рН водного раствора до 2,5 - 3,0. Это приводит к изменению окраски индикатора до наступления точки эквивалентности. Присутствие эфира предотвращает это явление, так как он извлекает выделяющуюся салициловую кислоту:

s = 1

Количественное определение натрия салицилата можно выполнять также броматометрическим методом, так как он является производным фенола:

KBrO₃ + 5 KBr + 6 HCl 3 Br₂ + 6 KCl + 3 H₂O

Избыток стандартного раствора калия бромата устанавливают заместительным йодометрическим титрованием:

Br₂ + 2 KI > I₂ + 2 KBr

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ 2 NaI + Na₂S₄O₆

Параллельно выполняют контрольный опыт.

Индикатор - крахмал - титруют до обесцвечивания раствора от избыточной капли титранта.

s = 1

Определить содержание натрия салицилата можно йодхлориметрическим методом, основанным на йодировании натрия салицилата в орто- и пара-положениях до дийодпроизводного:

Затем прибавляют 10% раствор йодида калия, который взаимодействует с избытком йода монохлорида, и выделившийся йод оттитровывают 0,1 моль/л раствором тиосульфата натрия:

ICl + 2 KI > I₂ + 2 KCl

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ 2 NaI + Na₂S₄O₆

s = Ѕ

Натрия салицилат определяют также методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты (титрант - 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты, индикатор кристаллический фиолетовый).

Кислоту ацетилсалициловую количественно можно определить цериметрическим методом, основанным на окислении сульфатом церия (IV) до образования глутаровой, муравьиной и других алифатических кислот.

Для количественного определения кислоты ацетилсалициловой может быть использована реакция щелочного гидролиза. Для этого берут избыток 0,5 моль/л раствора гидроксида натрия (не содержащего карбонатов) и гидролизуют при нагревании на кипящей водяной бане с обратным холодильником:

Избыток титрованного раствора гидроксида натрия оттитровывают 0,5 моль/л раствором хлористоводородной кислоты:



NaOH + HCl > NaCl + H₂O

s = 1/3

Для определения кислоты ацетилсалициловой рекомендован способ, основанный на ее нейтрализации без предварительного гидролиза:

s = 1

Кислоту ацетилсалициловую растворяют в нейтрализованном и охлажденном до 8 - 10°С этаноле и титруют 0,1 моль/л раствором гидроксида натрия (индикатор - фенолфталеин).

Описан УФ-спектрофотометрический способ определения кислоты ацетилсалициловой, основанный на предварительном ее гидролизе в щелочной среде до салицилата натрия в присутствии пероксида водорода. Последний ускоряет процесс гидролиза, окончание которого наступает через 15 мин. Затем измеряют оптическую плотность раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения (290 нм).

Количественное определение салициламида выполняют методом неводного титрования, используя кислотные свойства, которые придают в безводной среде растворам вещества, имеющие в молекулах фенольные гидроксилы. Растворителем служит диметилформамид, титрантом - метилат натрия.

Салициламид титруют 0,1 моль/л раствором гидроксида натрия в смеси метанола и бензола до ярко-лилового окрашивания (индикатор - ализариновый желтый Р).

Количественное определение проводят, также устанавливая содержание образующегося при щелочном гидролизе аммиака.

Салициламид гидролизуют в колбе Кьельдаля действием 30% раствора гидроксида натрия (щелочной гидролиз амидной группы). Образующийся аммиак количественно отгоняют в приемник, содержащий раствор борной кислоты, а затем оттитровывают 0,1 моль/л раствором хлористоводородной кислоты:

Н₃ВО₃ + Н₂О > Н[В(ОН)₄]

NH₃ + Н[В(ОН)₄] > NH₄[B(OH)₄]

NH₄[B(OH)₄] + HCl > NH₄Cl + Н₃ВО₃ + Н₂О

Параллельно проводят контрольный опыт.

s = 1

Броматометрическое определение салициламида основано на образовании амида 3,5-дибромсалициловой кислоты. Навеску растворяют в воде, прибавляют хлористоводородную кислоту, бромид калия и избыток 0,1 моль/л раствора бромата калия. Выпавший осадок дибромсалициламида не мешает определению избытка бромата калия, поэтому добавляют йодид калия и выделившийся йод оттитровывают 0,1 моль/л раствором тиосульфата натрия:

KBrO₃ + 5 KBr + 6 HCl 3 Br₂ + 6 KCl + 3 H₂O

Br₂ + 2 KI > I₂ + 2 KBr

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ 2 NaI + Na₂S₄O₆

s = 3/2

Кислоту мефенаминовую количественно определяют алкалиметрически - титруют 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида спиртовой раствор препарата (индикатор - феноловый красный):

s = 1

Кислоту нилумовую количественно определяют алкалиметрически - титруют 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида спиртовой раствор препарата с потенциометрической фиксацией конечной точки титрования:

s = 1

Для количественного анализа производных пиразола используют реакции замещения, а также восстановительные, основные или кислотные свойства растворов производных пиразолона.

Йодометрическое определение феназона (обратное титрование) основано на его способности вступать с йодом в реакцию замещения за счет подвижного атома водорода в положении 4:

s = 1

Образующийся осадок 4-йодофеназона может адсорбировать некоторое количество йода. Поэтому осадок растворяют в хлороформе. Добавляют также ацетат натрия, чтобы предотвратить обратную реакцию. Избыток йода оттитровывают раствором тиосульфата натрия:

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ 2 NaI + Na₂S₄O₆

Образование 4-йодофеназона лежит в основе йодхлориметрического определения феназона. Оно может быть выполнено прямым титрованием 0,1 моль/л раствором йодмонохлорида (индикатор - крахмал) в присутствии 1 капли 1% раствора йодида калия или по избытку йодмонохлорида (обратное титрование) в присутствии 10 мл 10% раствора йодида калия:

s = 1

Выделившийся при этом йод титруют 0,1 моль/л раствором тиосульфата натрия (индикатор - крахмал):

ICl + KI > I₂ + KCl

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ 2 NaI + Na₂S₄O₆

Йодхлориметрическое определение, основанное на реакции замещения, можно использовать для определения фенилбутазона, который растворяют при нагревании в 0,1 моль/л растворе гидроксида натрия, нейтрализуют 0,1 моль/л раствором хлористоводородной кислоты и в среде натрия гидрокарбоната титруют 0,1 моль/л раствором йодмонохлорида (индикатор - крахмал):

s = 1

Йодометрическое определение метамизола-натрия выполняют методом прямого титрования йодом в слабокислой водно-спиртовой среде (до окисления серы (IV) в серу (VI)):

s = 1

Конечную точку титрования можно установить по избытку титрованного раствора йода (желтое окрашивание).

Описан способ цериметрического определения фенилбутазона в водно-спиртовой среде в присутствии серной кислоты. В кислой среде при нагревании происходит гидролиз фенилбутазона с образованием гидразобензола, который окисляется сульфатом церия до азобензола. Общая схема этого процесса:

s = Ѕ



Избыток титранта устанавливают йодометрическим методом:

2 Ce(SO₄)₂ + 2 KI > I₂ + Се₂(SO₄)₃ + K₂SO₄

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ 2 NaI + Na₂S₄O₆

Метамизол-натрий можно определить по сульфат-иону, который образуется в результате окисления 3% раствором пероксида водорода. Затем титруют раствором хлорида бария. Известны также методики косвенного комплексонометрического и ацидиметрического определения метамизола-натрия.

Количественное определение пропифеназона выполняют методом неводного титрования, используя в качестве растворителя диоксан. Титрантом служит 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты в ледяной уксусной кислоте (индикатор - кристаллический фиолетовый):

s = 1

Количественное определение фенилбутазона основано на нейтрализации раствора навески в ацетоне 0,1 моль/л раствором гидроксида натрия с применением индикатора фенолфталеина. В этом способе использованы кислотные свойства енольной формы фенилбутазона:



s = 1

Количественное определение оксифенбутазона основано на нейтрализации раствора навески в ацетоне 0,1 моль/л раствором гидроксида натрия с применением индикатора бромтимолового синего. В этом способе использованы кислотные свойства енольной формы оксифенбутазона:

s = 1

Количественное определение пропифеназона в лекарственных формах выполняют методом ВЭЖХ, одновременно подтверждая его подлинность. На хроматограмме испытуемого раствора наблюдается пик с временем удерживания и УФ-абсорбционными характеристиками, аналогичными хроматограмме раствора сравнения пропифеназона. Для количественного определения используют обращеннофазный вариант ВЭЖХ. Неподвижная фаза - октадецилсикагель (5 мкм), подвижная фаза - метанол-вода-0,01 моль/л фосфорная кислота.

Предложены также способы количественного определения методом ИК-спектрофотометрии в области «отпечатков пальцев»: феназона (1140 см-¹), фенилбутазона (1590 см-¹). В качестве растворителей использовали хлороформ или тетрахлорметан. Относительная погрешность определения ±0,5 - 1,0%.

Известны основанные на цветных реакциях фотоколориметрические методики анализа производных пиразола.

Количественное определение ацеклофенака проводят алкалиметрически - титруют 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида в среде метанола с потенциометрическим фиксированием конечной точки титрования:

s = 1

Натрия диклофенак количественно определяют методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты, титруют 0,1 моль/л раствором хлорной кислоты (индикатор - кристаллический фиолетовый). Точку эквивалентности устанавливают потенциометрически:

s = 1



Количественное определение ибупрофена проводят алкалиметрически - титруют метанольный раствор субстанции 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида (индикатор - фенолфталеин):

s = 1

Количественное определение нимесулида проводят алкалиметрически - титруют 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида в смеси ацетона и воды с потенциометрическим фиксированием конечной точки титрования:

s = 1

Количественное определение кетопрофена проводят алкалиметрически - титруют 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида с потенциометрическим фиксированием конечной точки титрования:

s = 1

Количественное определение индометацина проводят алкалиметрически - титруют в среде ацетона в токе азота 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида (индикатор - фенолфталеин):

s = 1

Количественное определение пироксикама проводят ацидиметрически - титруют 0,1 моль/л раствором кислоты хлорной в среде уксусного ангидрида и кислоты уксусной с потенциометрическим фиксированием конечной точки титрования:

s = 1

Параллельно проводят контрольный опыт.

Выводы

Таким образом, мы проанализировали и систематизировали методы синтеза и анализа нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.

Литература

1. Анализ фармацевтических препаратов и лекарственных форм / Н. П. Максютина, Ф. Е. Каган, Л. А. Кириченко и др. - К.: Здоров'я, 1976. - 248 с.

2. Арзамасцев, А. П. Фармакопейный анализ / А. П. Арзамасцев. - М.: Медицина, 1971. - 240 с.

3. Беликов, В. Г. Фармацевтическая химия / В. Г. Беликов. - Пятигорск, 2003. - 714 с.

4. Брутко, Л. И. Руководство по количественному анализу лекарственных препаратов / Л. И. Брутко, С. В. Гриценко. - М.: Медицина, 1978. - 256 с.

5. Лабораторные работы по фармацевтической химии / под ред. В. Г. Беликова. - М.: Высш. шк., 1989. - 375 с.

6. Мелентьева, Г. А. Фармацевтическая химия: в 2 т. / Г. А. Мелентьева. - М.: Медицина, 1976. - Т. 1. - 780 с.; Т. 2. - 827 с.

7. Методы анализа лекарств / Н. П. Максютина, Ф. Е. Каган, Л. А. Кириченко и др. - К.: Здоров'я, 1984. - 224 с.

8. Пономарев, В. Д. Аналитическая химия: в 2 ч. / В. Д. Пономарев. - М.: Высш. шк., 1982. - Т. 1. - 304 с.; Т. 2. - 288 с.

9. Харитонов, Ю. А. Аналитическая химия (аналитика): учеб.: в 2 кн. / Ю. Я. Харитонов. - М.: Высш. шк., 2001. - Кн. 1. - 615 с.; Кн. 2. - 559 с.

10. Пилипенко, А. Т. Аналитическая химия: в 2 ч. / А. Т. Пилипенко, И. В. Пятницкий. - М.: Химия, 1990. - Кн. 1. - 480 с.; Кн. 2. - 460 с.

Размещено на Allbest.ru

...