Синтези нових похідних азолів на основі 2-ациламіно – 3,3 – дихлоракрилонітрилів та їх аналогів

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Синтези нових похідних азолів на основі 2-ациламіно - 3,3 - дихлоракрилонітрилів та їх аналогів

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Азоли відіграють дуже важливу роль як у фундаментальних, так і в прикладних напрямках розвитку органічної хімії. Варто нагадати про виняткове значення похідних азолів для створення барвників, інсектицидів, гербіцидів та фармацевтичних препаратів. Незважаючи на те, що хімія азолів добре розвинена, чимало їх представників одержуються складними способами або взагалі невідомі. Саме тому актуальність дослідження перспективних реагентів, придатних для синтезу нових похідних азолів, не викликає сумніву. До таких реагентів відносяться і 2-ациламіно - 3,3 - дихлоракрилонітрили, циклоконденсації яких досліджені недостатньо, і можна було сподіватися на суттєве розширення сфери їх застосування в азольних синтезах.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Робота виконувалась в рамках наукових тем відділу хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України 1994-2001 рр. (№№ держреєстрації 0195U025793 та 0199U003947), а також підтримана Міжнародним науковим фондом Дж. Сороса (гранти U6К000, U6К200, 1994-1996 рр.) та грантом INTAS (№95-1115, 1998-1999 рр.) під керівництвом проф. Г. Рейнерса (Бельгія).

Мета і завдання дослідження. Основна мета роботи полягала у вивченні таких циклоконденсацій 2-ациламіно - 3,3 - дихлоракрилонітрилів з сірко - та азотовмісними нуклеофілами, які були б придатними для синтезу нових похідних азолів. Для досягнення цієї мети треба було розв'язати три завдання:

1) розробити синтези сірковмісних енамідонітрилів та вияснити можливість їх гетероциклізацій;

2) дослідити нові напрямки циклоконденсацій 2-ациламіно - 3,3 - дихлоракрилонітрилів та споріднених енамідів з амінами;

3) вивчити взаємодію хлоровмісних енамідонітрилів з гідразином та його похідними.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше показано, що цілком доступні енаміди загальної формули Cl2C=C(X) NHCOR, де X=CN, CONH2, COOAlk, P(O) (OAlk) 2, P(O) Ph2 та інші електроноакцепторні групи, за допомогою нескладних підходів перетворюються в нові похідні 1,3 - оксазолу, 1,3 - тіазолу, піразолу та 1,3,4 - оксадіазолу.

Особливо важливими перетвореннями, які досліджені в цій роботі, виявились такі:

1) послідовна взаємодія вказаних вище хлоровмісних енамідів спочатку з тіолами, а потім з карбонатом срібла - загальний спосіб синтезу похідних 5-меркапто - 1,3 - оксазолу, що містять в положенні 4 оксазольного кільця електроноакцепторні групи: CN, CONH2, COOAlk, P(О) (ОAlk) 2, P(О) Ph2 та ін.

2) циклоконденсація a-енамідонітрилів типу ArSC(Cl)=C(CN) NHCOR з гідросульфідом натрію, котра привела до невідомих раніше 2-арил-5-арилтіо-4-тіокарбамоїл - 1,3 - оксазолів;

3) своєрідна взаємодія 2-дихлорацетиламіно - 3,3 - дихлоракрилонітрилу та його фосфорильних аналогів з амінами та водою, яка застосована в синтезі нових альдегідів оксазольного ряду:

енамід гетеро циклізація амін

4) циклізація енамідів типу Cl2C=C(X) NHCOR з гідразингідратом - препаративний синтез 2,4 - дизаміщених 5-гідразино - 1,3 - оксазолів, які використані для отримання похідних 1,3,4 - оксадіазолу за допомогою ацилювання та рециклізації:

5) реакції споріднених енамідонітрилів Cl2C=C(CN) NHSO2Ar та Cl2C=C(CN) N(CH3) SO2Ar з фенілгідразином, які проходять по-різному: перші реагенти перетворюються в ациклічні продукти конденсації з елімінуванням ціанід - та хлорид-аніонів, а другі - циклізуються з утворенням похідних 5-аміно-3-фенілазопіразолу, що доведено за допомогою рентгеноструктурного дослідження.

Таким чином, перспективність широкого застосування 2-ациламіно - 3,3 - дихлоракрилонітрилів та їх аналогів в синтетичному апараті хімії азолів не викликає сумніву.

Практичне значення одержаних результатів полягає в розробці препаративних способів синтезу ряду нових похідних оксазолу, тіазолу, піразолу та 1,3,4 - оксадіазолу, серед яких варто вести пошук різноманітних біорегуляторів.

Особистий внесок автора. Експериментальна частина роботи, аналіз спектральних досліджень та встановлення будови більшості синтезованих сполук зроблені особисто дисертантом. Рентгеноструктурні дослідження двох складних сполук виконані разом з доктором хім. наук О.М. Чернегою (Інститут органічної хімії НАН України).

Апробація роботи. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на двох Українських конференціях «Хімія азотовмісних гетероциклів» (Харків, 1997 р., 2000 р.), XVIII та XIX Українських конференціях з органічної хімії (Дніпропетровськ, 1998 р.; Львів, 2001 р.), І Всеросійській конференції з хімії гетероциклів пам'яті О.М. Коста (Суздаль, 2000 р.) та І Міжнародній конференції «Хімія та біологічна активність азотистих гетероциклів та алкалоїдів» (Москва, 2001 р.).

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 6 статей та тези 9-ти доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, трьох розділів, висновків та списку літературних джерел, що включає 88 найменувань.

У першому розділі викладено детальний огляд літератури, що стосується використання енамідонітрилів у синтезах похідних азотистих гетероциклів. У наступних двох розділах розглянуті власні експериментальні дослідження, присвячені розгляду циклоконденсацій енамідонітрилів та їх аналогів з сірко - та азотовмісними нуклеофілами. Дисертаційна робота викладена на 137 сторінках машинопису і містить 38 таблиць, 19 схем та 14 рисунків.

Основні результати роботи

Основними об'єктами цього дослідження були численні хлоровмісні енамідонітрили та їх аналоги загальної формули Cl2C=C(X) NHCOR, де X=CN(1), COOAlk(2), CONH2 (3), P(О) (ОAlk) 2 (4), P(О) Ph2 (5) та (6). Крім цього вивчались ще два типи сірковмісних енамідонітрилів: Cl2C=C(CN) NHSO2Ar(7) та Cl2C=C(CN) N(Me) SO2 Ar(8). Більшість з цих поліцентрових електрофільних реагентів була синтезована раніше на основі доступних продуктів приєднання амідів кислот до хлоралю. Порівняльне дослідження циклоконденсацій широкого кола споріднених енамідів (1-8) з одними і тими ж нуклеофілами сприяло виявленню їх характерних особливостей, обумовлених природою не тільки N-ацильних залишків, але й різноманітних електроноакцепторних груп в a-положенні дихлоровінільного фрагмента.

1. Синтези нових похідних 5-меркапто - 1,3 - оксазолу

Вже до початку нашої роботи було відомо, що 2-ациламіно - 3,3 - дихлоракрилонітрили (1) та їх аналоги (2-5) легко дають з меркаптанами та тіофенолами відповідні продукти заміщення обох атомів хлору (9), які не циклізуються при застосуванні лугів, алкоголятів лужних металів чи третинних амінів. Однак при нагрівані сірковмісних енамідів (9) з карбонатом срібла легко проходить циклоконденсація, яка приводить до відповідних похідних 5-меркапто - 1,3 - оксазолу (10).

Хоча ця циклізація вперше знайдена японськими дослідниками ще в середині 1970-х років (див. К. Matsumura et al. Chem. Pharm. Bull. - 1976.-Vol.24, N5.-P.948.), сфера її застосування до недавнього часу була вузькою. Нам вдалося її суттєво розширити і ввести в положення 4 оксазольного кільця цілий ряд різноманітних електроноакцепторних груп.

Порівняння ІЧ спектрів енамідів (9) і продуктів їх циклізації (10) показує зникнення інтенсивних смуг в діапазоні 1630-1700 і 3200-3400 см-1, що свідчить про участь в конденсації ациламінних залишків. Елімінування однієї з алкілтіо - або арилтіогруп енамідів (9) за допомогою карбонату срібла узгоджується з даними елементного аналізу і цілком наглядно випливає з розгляду спектрів ЯМР 1Н.

Заміщені 5-меркапто - 1,3 - оксазоли (10) легко окиснюються пероксидом водню в оцтовій кислоті і дають відповідні сульфонільні похідні (11). Характерною їх особливістю є висока рухливість алкіл - чи арилсульфонільних груп у положенні 5, які легко заміщуються при дії арилтіолят-аніонів, що обумовлено впливом сусідньої електроноакцепторної групи біля центра С4 оксазольного кільця.

Для одержання похідних 5-меркапто - 1,3 - оксазолу крім сірковмісних енамідів (9) нами вперше застосовані їх аналоги (13,15) (див. схему 1). Стереоселективність перетворень (1) ® (13) і (1) ® (15) не є високою, і при обробці суміші геометричних ізомерів енамідів (13) карбонатом срібла продукти циклізації (10) отримати не вдалося. Проте при застосуванні надлишку гідросульфіду натрію циклізація (13) ® (16) проходить цілком спрямовано. Наявність в сполуках (16) тіокарбамоїльної групи надійно доведена тим, що вони легко вступають в реакцію Ганча [див. циклоконденсацію (16) ® (18) на схемі 1].

Досить цікавою виявилась і взаємодія енамідонітрилів (15) з гідросульфідом натрію, котра використана для препаративного отримання біс (2-арил-4-ціано - 1,3 - оксазол-5-іл) дисульфідів (19). Каскад перетворень (1) ® (15) ® (19) є зручнішим, чим альтернативний підхід (1) ® (14) ® (19), який запропонований раніше.

Таким чином, більшість розглянутих вище циклізацій енамідонітрилів (1) не є специфічними, оскільки нітрильна група в них не бере участі. Однак деяка специфічність все ж таки прявляється в процесі (1) ® (13) ® (16). Значно характерніші перетворення реагентів (1) розглянуті в розділі 4.

2. Одержання похідних 5-меркапто - 1,3 - тіазолу

Систематичне вивчення циклоконденсації енамідонітрилів (1) та їх аналогів (2-6) з гідросульфідом натрію, яке було проведено до нашої роботи, привело до отримання 2,4 - дизаміщених 5-меркапто - 1,3 - оксазолів (20) або сірковмісних фосфонієвих бетаїнів (22) (див. схему 2). Нами вперше встановлено, що принаймні деякі з них своєрідно взаємодіють з тіофенолами при нагріванні в етанолі або оцтовій кислоті і дають з високими виходами відповідні похідні 5-меркапто - 1,3 - тіазолу (24,25).

В складних перетвореннях (2) ® ® (24) та (6) ® ® (25) важливу роль відіграють, очевидно, прототропні таутомери (21), що здатні розщеплюватись тіофенолами. В подальшому проміжні продукти (23) знову циклізуються з утворенням похідних 5-меркаптотіазолу (24,25). Сфера застосування цієї взаємодії, що супроводжується рециклізацією, поки що не є широкою. Проте спорідненість цього процесу з рециклізацією ацильних похідних 5-гідразино - 1,3 - оксазолів, що розглянута у розділі 4, не викликає сумніву.

3. Зручний підхід до синтезу нових альдегідів оксазольного ряду

Нами встановлено, що 2-дихлорацетиламіно - 3,3 - дихлоракрилонітрил та його фосфорильні аналоги своєрідно взаємодіють з діалкіламінами, піперидином і морфоліном, а також з первинними ароматичними амінами. В результаті, як видно зі схеми 3, утворюються аміналі (28) або азометини (30) оксазольного ряду, які за допомогою кислотного гідролізу перетворюються у відповідні альдегіди (29).

Не всі альдегіди (29) виділені в індивідуальному стані. Проте для подальших перетворень вдалося з успіхом використати не тільки їх індивідуальні представники, але й неочищені зразки, а також споріднені аміналі (28) та основи Шиффа (30). Конденсації всіх цих реагентів з фенілгідразином, тіосемикарбазидом, N-алкілроданінами та ацетооцтовим естером при додаванні сечовини приводять, як видно зі схеми 3, до очікуваних продуктів (31-34). Зрозуміло, що ці конденсації зовсім не вичерпують усіх напрямків застосування альдегідів (29) та їх похідних (28,30) для отримання нових похідних 1,3 - оксазолу. Зауважимо, що утворення сполук (28) з амінальним угрупованням обумовлено високою рухливістю атомів хлору в дихлорометильному залишку проміжних продуктів (26), що пов'язано з впливом заміщеної аміногрупи в положенні 5 оксазольного кільця, який передається через систему спряжених зв'язків на дихлорометильний залишок.

Цілком імовірно, що підхід, представлений на схемі 3, можна використати і для синтезу аналогів альдегідів (29), в яких X=COOAlk, CONHAlk, CONAlk2, P(О) Ph2, SO2Ar та інші електроноакцепторні групи.

4. Отримання похідних 5-гідразино - та 5-фенілазо - 1,3 - оксазолів

Нами встановлено, що конденсація споріднених енамідів (1,2,4,6) з надлишком гідразингідрату є досить загальним способом одержання 2-алкіл(арил) - 5-гідразино-4-X - 1,3 - оксазолів, в яких X=CN, COOAlk, P(О) (ОAlk) 2 та (див. схему 4).

Наявність в продуктах циклізації (35) гідразиногрупи узгоджується з даними ІЧ та ЯМР 1Н спектрів і підтверджено хімічними перетвореннями. Цікаво, що напрямок ацилювання заміщених 5-гідразино - 1,3 - оксазолів (35) суттєво залежить від електронної природи замісників Х в оксазольному кільці [див. продукти ацилювання (39-41) на схемі 4]. Якщо ацилювання сполук (35) відбувається за участю первинної аміногрупи, то утворюються такі сполуки, які здатні до прототропії і до подальшого розщеплення оксазолінового кільця в таутомерах (42) водою, спиртами або оцтовою кислотою. Ациклічні проміжні продукти (43) можуть знову циклізуватись при нагріванні в оцтовій кислоті або етанолі з утворенням нових похідних 1,3,4 - оксадіазолу (44) (див. схему 5).

Будову одного з продуктів рециклізації (40) ® ® (44) надійно встановлено за допомогою рентгеноструктурного дослідження (див. рис. 1).

Цікаво, що споріднені a-енамідонітрили (1,7,8) по-різному взаємодіють з фенілгідразином.

Важливу роль в цих перетвореннях відіграють проміжні продукти (45-47). Заміщені 5-фенілгідразинооксазоли (45) важко виділяти в індивідуальному стані, бо вони легко окиснюються при доступі повітря. Характерною відмінністю споріднених представників сполук (45) і (48) є наявність в УФ спектрах останніх інтенсивної смуги поглинання в діапазоні lmах 357-390 нм, що обумовлено суттєвим подовженням ланцюга спряження у зв'язку з утворенням азогрупи. Разом з цим при заміні в a-енамідонітрилах (1) залишків карбонових кислот на арилсульфонільні групи циклізація з фенілгідразином не відбувається, а утворюються заміщені амідразони (49). Це пов'язано, очевидно, з тим, що реагенти (7) легко утворюють прототропні таутомери (46), які містять не тільки два рухливих атоми хлору, але й легковідхідну ціаногрупу, бо вона знаходиться біля зв'язку C=N. Споріднені реагенти (8) вже не здатні до прототропії і взаємодіють з фенілгідразином зовсім інакше, оскільки дають похідні 5-аміно-3-фенілазопіразолу (50). Будову одного з них надійно встановлено за допомогою рентгеноструктурного дослідження.

Таким чином, систематичне вивчення гетероциклізацій на основі доступних хлоровмісних енамідів (І) привело до розробки препаративних синтезів нових похідних 5-меркапто - 1,3 - оксазолу (ІІ, III), 5-меркапто - 1,3 - тіазолу (IV), 5-аміно-2-форміл - 1,3 - оксазолу (V), 5-гідразино - 1,3 - оксазолу (VI), 5-фенілазо - 1,3 - оксазолу (VII), 5-аміно-3-фенілазопіразолу (VIII), а також деяких заміщених 1,3,4 - оксадіазолів (IX), що представлені на схемі 7. Всі вони містять біофорні групи, і тому серед них варто вести пошук біорегуляторів різної дії.

Висновки

1. Показано, що послідовна обробка енамідів загальної формули Cl2C=C(X) NHCOR спочатку тіолами, а потім карбонатом срібла приводить до похідних 5-меркапто - 1,3 - оксазолу, що містять у положенні 4 цілий ряд електроноакцепторних замісників (X=CN, COOAlk, CONH2, P(О) (ОAlk) 2, P(О) Ph2 та ін.).

2. Знайдено, що взаємодія енамідонітрилів типу ArSC(Cl)=C(CN) NHCOR з

гідросульфідом натрію проходить досить спрямовано і дає невідомі раніше 2-арил-5-арилтіо-4-тіокарбамоїл - 1,3 - оксазоли.

3. Встановлено, що при нагріванні деяких 2,4 - дизаміщених 5-меркапто - 1,3 - оксазолів з тіофенолами відбувається рециклізація і утворюються відповідні 5-арилтіо - 1,3 - тіазоли. Важливу роль при цьому відіграє, очевидно, прототропія в 5-меркапто - 1,3 - оксазольному фрагменті.

4. Вияснено, що 2-дихлорацетиламіно - 3,3 - дихлоракрилонітрил та його фосфорильні аналоги своєрідно взаємодіють з амінами, що застосовано в синтезі нових альдегідів оксазольного ряду:

5. Показано, що 2-ациламіно - 3,3 - дихлоракрилонітрили та подібні енаміди цілком регіоселективно взаємодіють з гідразингідратом і дають заміщені 5-гідразино - 1,3 - оксазоли, які вдалося використати для отримання похідних 1,3,4 - оксадіазолу за схемою:

Будову одного з продуктів нової рециклізації надійно доведено за допомогою рентгеноструктурного дослідження.

6. Встановлено, що споріднені енамідонітрили трьох типів: Cl2C=C(CN) NHCOAr, Cl2C=C(CN) NHSO2Ar і Cl2C=C(CN) N(Me) SO2Ar по-різному реагують з фенілгідразином. Перші з них перетворюються в 2-арил-5-фенілазо-4-ціано - 1,3 - оксазоли, другі - дають ациклічні продукти конденсації з елімінуванням ціанід - та хлорид-аніонів, а треті - циклізуються з утворенням похідних 5-аміно-3-фенілазопіразолу. Різноманітність цих процесів обумовлена особливостями кислотних залишків в енамідонітрилах, а також тим, що лише деякі з енамідних реагентів здатні до прототропії.

7. Систематичне дослідження циклоконденсацій на основі 2-ациламіно - 3,3 - дихлоракрилонітрилів та їх аналогів привело до розробки препаративних синтезів цілого ряду нових похідних 1,3 - оксазолу, 1,3 - тіазолу, піразолу та 1,3,4 - оксадіазолу з біофорними групами, серед яких варто вести пошук біорегуляторів різної дії.

Список публікацій за темою дисертації

1. Броварец В.С., Пильо С.Г., Романенко Е.А., Драч Б.С. Циклизации 2-ациламино - 3,3 - дихлоракрилонитрилов с фенилгидразином // Журн.общ. хим. - 1998.-Т.68, №2.

- С. 347-348.

2. Броварец В.С., Пильо С.Г., Чернега А.Н., Романенко Е.А., Драч Б.С. Взаимодействие N-ацильных и N-сульфонильных производных 2-амино - 3,3 - дихлоракрилонитрила с фенилгидразином // Журн.общ. хим. - 1999.-Т.69, №10. - С. 1646-1651.

3. Пильо С.Г., Броварец В.С., Виноградова Т.К., Чернега А.Н., Драч Б.С. Рециклизация 2-арил-5-гидразино-4-цианооксазолов // Журн.общ. хим. - 2001.-Т.71, №2. - С. 310-315.

4. Броварец В.С., Выджак Р.Н., Пильо С.Г., Зюзь К.В., Драч Б.С. Синтез и превращения 4-фосфорилированных 2-алкил(арил) - 5-гидразинооксазолов // Журн.общ. хим. - 2001.-Т.71, №11. - С. 1822-1824.

5. Броварец В.С., Пильо С.Г., Попович Т.П., Выджак Р.Н., Драч Б.С. Рециклизация продуктов ацилирования 2-арил-5-гидразино-4-диалкоксифосфорилоксазолов // Журн.общ. хим. - 2001.-Т.71. №11. - С. 1930-1931.

6. Выджак Р.Н., Броварец В.С., Пильо С.Г. Синтез и превращения двух типов 4-фосфорилированных альдегидов оксазольного ряда // Журн.общ. хим. - 2002.-Т.72, №2. - С. 226-230.

7. Броварець В.С., Пільо С.Г., Виджак Р.М. Синтез та циклізації енамідонітрилів // Тези доповідей Української конференції «Хімія азотовмісних гетероциклів».

- Харків. - 1997. - С. 159.

8. Драч Б.С., Броварець В.С., Пільо С.Г., Зюзь К.В., Виноградова Т.К. 2-Ациламіно - 3,3 - дихлоракрилонітрили та споріднені реагенти в гетероциклічних синтезах // Тези доповідей XVIII Української конференції з органічної хімії. - Дніпропетровськ. - 1998. - С. 14.

9. Виджак Р.М., Броварець В.С., Виноградова Т.К., Пільо С.Г., Куліш Н.Ю., Харченко О.В. Зручний підхід до синтезу функціональнозаміщених альдегідів оксазольного ряду // Там же. - С. 83.

10. Пільо С.Г., Броварець В.С., Виджак Р.М., Драч Б.С. Гетероциклізації a-функціональнозаміщених b, b-дихлорвініламідів з гідразином та фенілгідразином // Тези Міжнародної конференції «Хімія азотовмісних гетероциклів». - Харків. - 2000. - С. 60.

11. Драч Б.С., Броварець В.С., Виноградова Т.К., Пільо С.Г., Зябрєв В.С., Ренський М.О. Нові рециклізації функціональнозаміщених азолів // Там же. - С. 10.

12. Броварец В.С., Смолий О.Б., Зябрев В.С., Пильо С.Г., Панчишин С.Я., Бабий С.Б., Драч Б.С. Перспективные подходы к синтезу функциональнозамещённых азолов // Тезисы докладов 1 ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста. - Суздаль. - 2000. - С. 113.

13. Пильо С.Г., Броварец В.С., Выджак Р.Н., Зюзь К.В., Драч Б.С. Рециклизация 2-арил-5-гидразино-4-диалкоксифосфорилоксазолов // Там же. - С. 315.

14. Пильо С.Г., Виноградова Т.К., Зюзь К.В., Попович Т.П., Броварец В.С. Синтезы новых производных азолов на основе a-ациламино-b, b-дихлоракрилонитрилов // Тезисы докладов I Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов». - Москва. - 2001.-С. 232.

15. Пільо С.Г., Броварець В.С., Виноградова Т.К., Драч Б.С. Синтези нових похідних 5-меркаптооксазолу на основі a-ациламіно-b, b-дихлоракрилонітрилів та їх аналогів // Тези доповідей XIX Української конференції з органічної хімії.-Львів. - 2001 - С. 457.

Размещено на Allbest.ru