Валидация методик в фармацевтическом анализе

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации

Фармацевтический факультет

Кафедра фармацевтической химии

Курсовая работа

Валидация методик в фармацевтическом анализе

Томск - 2014

• Оглавление
• Введение
• Глава 1. Валидация аналитических методик: термины и определения
• 1.1 Определения понятий валидация и валидация аналитических методик
• 1.2 Виды валидации
• 1.3 Аналитические методики подлежащие валидации
• 1.4 Краткая характеристика расматриваемых испытаний
• 1.5 Нормативные документы валидации аналитических методик
• Глава 2. Проведение валидации аналитических методик
• 2.1 Этапы валидации аналитических методик
• 2.2 Валидационные характеристики и требования
• 2.2.1 Специфичность
• 2.2.2 Предел обнаружения
• 2.2.3 Предел количественного определения
• 2.2.4 Аналитическая область методики
• 2.2.5 Линейность
• 2.2.6 Правильность
• 2.2.7 Презентационность
• 2.2.8 Устойчивость
• 2.3 Представление результатов валидации
• Заключение
• Список литературы

• ВВЕДЕНИЕ
• В системе обеспечения качества фармацевтической продукции важную роль играет аналитический контроль сырья, полупродуктов и продуктов. Аналитические методы начинают применяться на стадии разработки и испытания препаратов, технологий производства и продолжают использоваться при серийном выпуске фармацевтической продукции.
• Для того чтобы аналитическая методика заняла достойное место в системе обеспечения качества, соответствовала своему назначению, то есть гарантировала достоверные и точные результаты анализа, предусмотрена процедура валидации аналитических методик. Необходимость этого мероприятия для всех аналитических методик не вызывает сомнений, так как это один из элементов валидации всего процесса производства лекарств.
• Практика валидационных экспериментов дает понимание сути методики и осознание необходимости строгого соблюдения ее параметров. В результате, при последующей эксплуатации валидированной методики значительно снижается вероятность ошибок. [3, 10]

• 1. ВАЛИДАЦИЯ АНАЛИТИЧЕСКИХ МЕТОДИК: ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ
• 1.1 Определения понятий валидация и валидация аналитических методик
• Впервые слово «validation» появилось в английском письменном языке в конце XVII века и означало получение доказательств или демонстрация того, что какая - либо вещь, заявление или деятельность соответствуют действительности и хорошо проработаны.
• В Англии, например, прообраз валидации поставки материалов был описан в отчете Лондонского аптечного общества (1832) в виде «комитета по вопросам», который собирался каждую пятницу, чтобы подтвердить качество сырья, поставленного на предыдущей неделе. Считается, что валидация фармацевтического процесса была впервые введена в США в середине 70-х годов прошлого века.
• Наиболее широкое определение валидации приведено в стандартах серии ISO9000: «Валидация -- это подтверждение посредством представления объективных доказательств того, что требования, предназначенные для конкретного предполагаемого использования или применения, выполнены». Таким образом, для фармацевтического производства предполагается необходимость получения «документированного подтверждения соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, качества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и/или требованиям нормативной документации». [2]
• Государственная Фармакопея РФ XII издания в общей фармакопейной статье ОФС 42-0113-09 «Валидация аналитических методик» дает следующее определение: «Валидация (validation) - это процесс экспериментального подтверждения того, что аналитическая методика обеспечивает получение необходимой и достоверной информации об объекте анализа и пригодна для практического использования. [5]
• Валидация фармакопейных методов проводится на этапе подготовки нормативных документов на новые лекарственные средства или при последующем их пересмотре. Данное мероприятие является документированной процедурой, дающей высокую степень уверенности в том, что конкретный процесс, метод или система будет последовательно приводить к результатам, отвечающим заранее установленным критериям приемлемости.
• В соответствии с международными требованиями по валидации аналитических методов любая разрабатываемая или модифицируемая аналитическая методика должна оцениваться с точки зрения обоснованности и объективности ее использования.
• Каждое предприятие-производитель само определяет, какая работа по валидации аналитических методик необходима для доказательства, что в его конкретном случае все критические условия (параметры), используемые при контроле лекарственных средств, находятся под контролем. [8]
• 1.2 Виды валидации
• Перспективная валидация проводится центральной заводской лабораторией (ЦЗЛ) и отделом контроля качества (ОКК) на этапе подготовки проекта ФСП на новые лекарственные средства или при пересмотре ФСП, если вводятся новые аналитические методики. Аналитические методики, разработанные ЦЗЛ для проектов ФСП на лекарственные средства, первоначально валидируются в ЦЗЛ. Затем они подвергаются валидационным исследованиям в ОКК для подтверждения и сравнения результатов валидации.
• При валидации каждой аналитической методики в ОКК необходимо повторить основную часть валидационных исследований, используя эксперименты на точность и правильность.
• Сопутствующая валидация проводится в ЦЗЛ и ОКК на этапе подготовки проекта ФСП взамен существующей ФС (ВФС), если ранее валидационные исследования для аналитических методик, включенных в ФС (ВФС), не проводились.
• Все методы при проведении валидационных исследований должны демонстрировать отсутствие влияния других компонентов исследуемого образца на результаты определения анализируемого вещества.
• Ретроспективная валидация проводится в ОКК с использованием метода карт контроля качества. Данный тип валидации аналитических методик используется при условии, что состав лекарственных средств, ведение технологического процесса и методики контроля качества останутся неизменными.
• Ревалидация аналитических методикик (повторная валидация) осуществляется в ряде случаев, когда происходят изменения в синтезе лекарственного вещества, в составе готового лекарственного средства и изменения в самой методике. Ревалидация подразделяется на две категории:
• · ревалидация после известного изменения, которое может повлиять на качество продукции (включая перенос процесса с одного предприятия на другое или с одного участка на другой);
• · периодическая ревалидация, проводимая по графику через определенные промежутки времени.
• Ревалидация проводится в случае следующих изменений:
• а) поставщиков исходного сырья (изменение физических свойств исходного сырья, таких как плотность, вязкость, размер частиц и др., может влиять на механические свойства сырья и, как следствие, неблагоприятно повлиять на процесс или целевой продукт);
• б) материалов первичной упаковки (например, использование полимерных материалов вместо стекла может потребовать внесения изменений в процесс упаковки, использования другого оборудования, проведения изучения стабильности и т. д.);
• в) регламентирующих требований к качеству готового продукта;
• г) объема серии;
• д) состава готового продукта;
• е) критериев оценки процесса;
• ж) в ходе технологического процесса;
• з) оборудования (замена оборудования и его ремонт; перепланировка и/или ремонт производственных помещений и инженерных систем).
• Ревалидация должна производиться также:
• · при появлении отклонений, выявленных при серийном выпуске продукции;
• · при переносе процесса на другое производство или на другой участок;
• · в случае неожиданных изменений, которые могут быть выявлены при проведении самоинспекции.
• Результаты валидации оформляются протоколом о проведении валидации. Протокол валидации оформляется отдельно для каждого вида аналитической методики. [2, 8]
• 1.3 Аналитические методики, подлежащие валидации
• Валидации подвергаются аналитические методы, применяемые для:
• 1. Идентификации лекарственного вещества. Испытания на идентификацию предназначены для подтверждения подлинности анализируемого вещества в образце. Обычно это достигается путем сравнения каких - либо свойств (например, спектральных характеристик, хроматографического поведения, химической реакционной способности и т. д.) испытуемого и стандартного образцов.
• 2. Установления пределов содержания примесей родственных соединений, тяжелых металлов, остаточных органических растворителей. Эти испытания могут быть количественными и предельными. Назначение обоих испытаний -- характеризовать чистоту образца. Для валидации количественных и предельных испытаний необходимы различные валидационные характеристики.
• 3. Количественного определения лекарственного вещества, лекарственного вещества (веществ) в составе лекарственных форм, индивидуальных примесей и суммы примесных продуктов, консервантов.
• При валидации методик количественного определения действующих веществ и других компонентов лекарственного препарата применяют одинаковые валидационные характеристики. Такие же валидационные характеристики могут быть применимы к методике количественного определения, связанной с другим испытанием (например, «Растворение»). [10]
• 1.4 Краткая характеристика рассматриваемых испытаний
• При разработке любой методики, включаемой в ФСП или в другой используемый на предприятии документ, содержащий методы контроля, необходимо:
• 1. Обосновать выбор предлагаемой методики анализа в сравнении с другими возможными подходами, т.е. необходимо привести научное обоснование ее применения или, если методика применяется взамен существующей, привести сравнительные данные.
• 2. Детально описать методику, чтобы должным образом обученный персонал мог ее надежно воспроизвести. Например, должны быть подробно или в виде ссылок описаны используемые реактивы и стандартные образцы, приведены полные формулы для вычисления результатов, определены
• все обозначения.
• 3. Привести данные валидации. Каждая аналитическая характеристика, которая применима к данной методике, должна быть обсуждена и подкреплена экспериментальными данными. Если результаты получены с использованием установленных фармакопейных методов, необходимость представления данных валидации может быть значительно меньшей, однако необходимо подтвердить, что фармакопейная методика подходит для анализа конкретной лекарственной формы. [8]
• 1.5 Нормативные документы валидации аналитических методик
• Международная документальная база по валидации методик хорошо развита. В первую очередь это нормативные документы:
• § статья фармакопеи США «Validation of Compendial Methods»
• § документы Международной Конференции по Гармонизации (ICH)
• § требования международных документов ICH/EMEA: «Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology»
• § требования ВОЗ: «Supplementary Guidelines on Good Manufacturing Practices (GMP): Validation»
• § требования FDA: «Guideline for Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation»; «Reviewer Guidance, Validation of Chromatographic Methods»
• § ГФ XII ОФС 42-0113-09 Валидация аналитических методик
• § требования Российской федерации: «РУКОВОДСТВО по валидации методик анализа лекарственных средств. Под редакцией: Н.В. Юргеля, А.Л. Младенцева, А.В. Бурдейна, М.А. Гетьмана, А.А. Малина.
• Эти документы содержат четкое определение цели валидации методик, объект применения процедуры: «…методы испытаний, используемые для оценки соответствия фармацевтических продуктов определенным техническим требованиям (спецификациям)…».
• Определяется круг методик, которые необходимо валидировать (новые, или измененные, представляемые на утверждение), и какая дополнительная информация должна представляться совместно с методикой при ее утверждении.
• Далее в нормативных документах определяется процедура валидации, и расшифровываются аналитические параметры, по которым производится валидация методик. Для каждого аналитического параметра приводится как минимум один способ определения, оговариваются условия (минимальное количество экспериментов, способ расчета, выражения числового показателя того или иного параметра). При этом не устанавливаются критерии допустимых значений параметров (принцип разумно обоснованного подхода). [10]
• аналитический лекарственный валидация

• 2. ПРОВЕДЕНИЕ ВАЛИДАЦИИ АНАЛИТИЧЕСКИХ МЕТОДИК
• 2.1 Этапы валидации аналитических методик
• Работы по валидации аналитических методик можно разделить на несколько важных этапов:
• 1. Предварительный этап, включающий предварительное тестирование методики, ее доработку и планирование валидационных работ;
• 2. Непосредственное проведение работ по валидации и ее оценка;
• 3. Последующие работы по результатам валидационных работ;
• 4. Отслеживание изменений, требующих проведения повторной валидации.
• На предварительном этапе крайне важна принципиальная проверка пригодности аналитической методики для ее предназначения, т.е. ее способность обеспечить получение требуемых данных с учетом существующих требований.
• Пример 1. Согласно общепризнанным рекомендациям Международной конференции по гармонизации ICH Q3A (R2) и Q3B (R2), методики оценки примесей должны обеспечивать определение продуктов деградации в количестве 0,1 и 0,05% при суточной дозе действующего вещества до 1 г и более 1 г соответственно.
• Пример 2. Для методик оценки эффективности процедуры очистки требуемый предел обнаружения рассчитывается до максимального допустимого предела содержания контаминанта, который зависит от размера серий предыдущего и последующего препаратов, их токсикологического и фармакологического действия и/или факторов безопасности.
• Пример 3. Методики, использующиеся в работах по стабильности, должны обеспечивать возможность выявления изменения содержания действующего вещества на 1% в течение 36 мес. Соответственно ошибка такой методики не должна превышать 0,5%.
• Таким образом, еще до проведения валидации некоторые методики могут быть отклонены (Приложение 2, 3). [1, 6, 9]
• Второй важный аспект оценки методики на предварительном этапе -- возможность ее использования в отделе контроля качества (ОКК) или другом соответствующем подразделении. При проведении этой оценки необходимо оценить возможности ОКК: наличие соответствующего оборудования и квалификации сотрудников, сложность выполнения методики, особые условия, временные затраты и т.д. На этом этапе должны быть разработаны соответствующие протоколы валидации, в которых указываются параметры оценки методики, критерии их приемлемости, полное описание объема эксперимента. [1]
• В ходе валидации проводится также проверка пригодности аналитической системы - это проверка выполнения основных требований, предъявляемых к ней. Система, пригодность которой проверяется, представляет собой совокупность конкретных приборов, реактивов, стандартов и анализируемых образцов. Требования к такой системе обычно конкретизированы в ОФС на соответствующий аналитический метод. Таким образом, проверка пригодности аналитической системы становится процедурой, включаемой в валидируемую методику (Приложение 1, 3). [7, 8, 9]

2.2 Валидационные характеристики и требования

При валидации проводится оценка аналитических методик по конкретным характеристикам с учетом рекомендаций (Таблица 1).

Таблица 1

Характеристики методик, определяемые при валидации

*) может определяться при необходимости;

**) отсутствие специфичности одной аналитической методики может быть компенсировано использованием другой аналитической методики

2.2.1 Специфичность

Специфичность - это способность аналитической методики давать правильный результат определения вещества в присутствии сопутствующих компонентов.

Доказательство специфичности валидируемой методики обычно основывается на рассмотрении полученных с ее использованием данных анализа модельных смесей известного состава (Приложение 3). [7]

Специфичность валидируемой методики может быть доказана также соответствующей статистической обработкой результатов анализов реальных объектов, выполненных с ее использованием и, параллельно, с использованием другой, заведомо специфичной, методики.

Для методик испытаний на подлинность

Валидируемая методика (или совокупность методик) должна обеспечивать достоверную информацию о присутствии данного лекарственного вещества в субстанции или лекарственной форме при наличии в ее составе предусмотренных рецептурой компонентов, что подлежит экспериментальному подтверждению (Приложение 2). [6]

Для методик количественного определения

Для валидируемой методики количественного определения должна быть оценена ее специфичность в отношении определяемого вещества, т. е. должно быть экспериментально подтверждено, что присутствие сопутствующих веществ не влияет непредусмотренным образом на результат анализа (Приложение 1, 2). [6, 9]

Допускается оценка специфичности валидируемой методики как путем анализа модельных смесей известного состава, содержащих определяемое вещество, так и путем сравнения результатов анализов реальных объектов, полученных одновременно с использованием валидируемой и другой, заведомо специфичной методики. Результаты соответствующих экспериментов должны быть статистически обработаны.

При валидации методик, если это целесообразно, могут использоваться образцы лекарственных средств, подвергнутые, с целью накопления в них примесей, воздействию экстремальных условий (света, температуры, влажности) или химически модифицированные любым подходящим способом.

2.2.2 Предел обнаружения

Предел обнаружения - это наименьшее количество (концентрация) определяемого вещества в пробе, которое может быть хотя бы приближенно оценено с использованием валидируемой методики.

Предел обнаружения в случаях (Таблица 1) обычно выражается как концентрация определяемого вещества (в % отн. или долях на миллион- ppm). В зависимости от типа методики (визуальная или инструментальная) используют разные способы определения предела обнаружения:

Для методик с визуальной оценкой результата анализа

Проводят испытания образцов с различными известными количествами (концентрациями) определяемого вещества и устанавливают минимальное значение, при котором результат анализа может быть оценен визуально. Это значение является оценкой предела обнаружения.

Для методик с инструментальной оценкой результата анализа

А. По соотношению сигнал/шум

Устанавливают минимальное количество (концентрацию) определяемого вещества в пробе, при котором величина отношения аналитического сигнала к уровню шумов находится в пределах от 3 до 5. Найденная величина является оценкой предела обнаружения.

Б. По величине стандартного отклонения сигнала и угловому коэффициенту калибровочного графика

Предел обнаружения (ПО) находят по уравнению:

ПО = 3,3 Ч S/b

где: S - стандартное отклонение аналитического сигнала;

b - коэффициент чувствительности, представляющий собой отношение аналитического сигнала к определяемой величине.

При наличии экспериментальных данных в широком диапазоне измеряемой величины S и b могут быть оценены методом наименьших квадратов.

Для линейного калибровочного графика значение S принимают равным стандартному отклонению Sa свободного члена уравнения этого графика. Полученное значение ПО при необходимости может быть подтверждено прямым экспериментом при количествах (концентрациях) определяемого вещества, близких к найденному значению ПО (Приложение 3). [7]

Как правило, если имеются данные о пригодности методики для надежного определения вещества в концентрациях, лежащих как выше, так и ниже нормы его содержания, установленной спецификацией, определять реальный предел обнаружения для такой методики не требуется.

2.2.3 Предел количественного определения

Предел количественного определения - это наименьшее количество (концентрация) вещества в образце, которое может быть количественно оценено с использованием валидируемой методики с требуемой правильностью и внутрилабораторной (промежуточной) прецизионностью.

Предел количественного определения является необходимой валидационной характеристикой методик, используемых для оценки малых количеств (концентраций) веществ в образце и, в частности, для оценки содержания примесей.

В зависимости от типа методики используют следующие способы нахождения предела количественного определения.

Для методик с визуальной оценкой результата анализа

Проводят испытания образцов с различными известными количествами (концентрациями) анализируемого вещества и устанавливают минимальное значение, при котором результат анализа может быть получен визуально с требуемой правильностью и внутрилабораторной (промежуточной) прецизионностью.

Для методик с инструментальной оценкой результата анализа

А. По соотношению сигнал/шум

Устанавливают минимальную концентрацию определяемого вещества в пробе, при которой величина отношения аналитического сигнала к уровню шума ?10.

Б. По величине стандартного отклонения сигнала и угловому коэффициенту калибровочного графика

Предел количественного определения (ПКО) рассчитывают по уравнению:

ПКО = 10 Ч S/b

где: S - стандартное отклонение аналитического сигнала;

b - коэффициент чувствительности, представляющий собой отношение аналитического сигнала к определяемой величине.

При наличии экспериментальных данных в широком диапазоне измеряемой величины S и b могут быть оценены методом наименьших квадратов.

Для линейного калибровочного графика значение S принимают равным стандартному отклонению Sa свободного члена уравнения этого графика. Полученное значение ПКО при необходимости может быть подтверждено прямым экспериментом при количествах (концентрациях) определяемого вещества, близких к найденному значению ПКО (Приложение 3).

Если имеются данные о способности методики надежно определять анализируемое вещество в концентрации выше и ниже установленной в спецификации нормы его содержания, определять реальное значение ПКО для такой методики, как правило, не требуется.

2.2.4 Аналитическая область методики

Аналитическая область методики - это интервал между верхним и нижним значением аналитических характеристик определяемого компонента в объекте анализа (его количества, концентрации, активности и т.п.). В этом интервале получаемые с использованием валидируемой методики результаты должны иметь приемлемый уровень правильности и внутрилабораторной (промежуточной) прецизионности.

К величине аналитической области методик предъявляются следующие требования:

- методики количественного определения должны быть применимы в интервале от 80 до 120% от номинального значения определяемой аналитической характеристики;

- методики оценки однородности дозирования должны быть применимы в интервале от 70 до 130% от номинальной дозы;

- методики количественного определения, используемые при проведении теста «Растворение», обычно должны быть применимы в пределах от 50 до 120% от ожидаемой концентрации действующего вещества в среде растворения;

- методики испытаний на чистоту должны быть применимы в открытом интервале от «Предела количественного определения» или «Предела обнаружения» до 200% отн. от допустимого содержания определяемой примеси.

Аналитическая область методики может быть установлена по диапазону экспериментальных данных, удовлетворяющих линейной модели.

2.2.5 Линейность

Линейность методики - это наличие линейной зависимости аналитического сигнала от концентрации или количества определяемого вещества в анализируемой пробе в пределах аналитической области методики.

При валидации методики ее линейность в аналитической области проверяют экспериментально измерением аналитических сигналов для не менее, чем пяти проб с различными количествами или концентрациями определяемого вещества. Экспериментальные данные обрабатывают методом наименьших квадратов с использованием линейной модели

y = b Ч x + a

где х - количество или концентрация определяемого вещества

y - величина отклика;

b - угловой коэффициент;

a - свободный член, как указано в ОФС «Статистическая обработка результатов химического эксперимента». При математической обработке рассчитывают величину коэффициента корреляции r. В аналитической химии в большинстве случаев используют линейные зависимости, отвечающие условию r 0,99, и только при анализе следовых количеств рассматривают линейные зависимости, для которых r 0,9. Уже при этих, относительно близких к 1, значениях величины r иных подтверждений высокой вероятности линейной связи между переменными x и y не требуется. Необходимо отметить, что доверительные интервалы определяемых при анализе величин лежат в пределах 2% отн. при степени надежности, равной 0,05, лишь тогда, когда r 0,9995 (Приложение 1, 2, 3). [6, 7, 9]

В отдельных случаях возможность линейной аппроксимации экспериментальных данных обеспечивается лишь после их математического преобразования (например, логарифмирования).

Для некоторых методик анализа, в основу которых в принципе не может быть положена линейная зависимость между экспериментальными данными, определение концентрации или количества вещества проводят с использованием нелинейных калибровочных графиков. При этом график зависимости аналитического сигнала от количества или концентрации определяемого вещества может быть аппроксимирован подходящей нелинейной функцией с использованием метода наименьших квадратов, что выполнимо при наличии соответствующего программного обеспечения.

2.2.6 Правильность

Правильность методики характеризуется отклонением среднего результата определений, выполненных с ее использованием, от значения, принимаемого за истинное.

Валидируемая методика признается правильной, если значения, принимаемые за истинные, лежат внутри доверительных интервалов соответствующих средних результатов анализов, полученных экспериментально по данной методике.

С учетом сказанного для оценки правильности методик количественного определения применимы следующие подходы:

а) анализ с использованием валидируемой методики стандартных образцов или модельных смесей с известным содержанием (концентрацией) определяемого вещества (Приложение 2, 3); [6, 9]

б) сравнение результатов, полученных с использованием валидируемой методики и образцовой методики, правильность которой ранее установлена;

в) рассмотрение результатов изучения линейности валидируемой методики: если свободный член в уравнении, приведенном в разделе 5, статистически достоверно не отличается от нуля, то использование такой методики дает результаты, свободные от систематической ошибки.

Для подходов «а» и «б» возможно представление полученных данных в виде уравнения линейной зависимости (регрессии) между экспериментально найденными и истинными величинами. Для этого уравнения проверяются гипотезы о равенстве единице тангенса угла наклона b и о равенстве нулю свободного члена a. Как правило, если эти гипотезы признаются верными при степени надежности, равной 0,05, то использование валидируемой методики дает правильные, т. е. свободные от систематической ошибки, результаты. [4, 10, 11]

2.2.7 Прецизионность

Прецизионность методики характеризуется рассеянием результатов, получаемых с ее использованием, относительно величины среднего результата. Мерой такого рассеяния является величина стандартного отклонения результата отдельного определения, полученная для выборки достаточно большого объема.

Прецизионность оценивается для любой методики количественного определения по результатам не менее 3 определений для каждого из 3 уровней определяемых величин (нижнего, среднего и верхнего), лежащих в пределах аналитической области методики. Во многих случаях оценка прецизионности может быть проведена по результатам обработки экспериментальных данных методом наименьших квадратов, как указано в ОФС «Статистическая обработка результатов химического эксперимента».

Прецизионность должна исследоваться на однородных образцах и может оцениваться в трех вариантах:

- как повторяемость (сходимость);

- как внутрилабораторная (промежуточная) прецизионность;

- как межлабораторная прецизионность (воспроизводимость).

Результаты оценки методики анализа по каждому из вариантов прецизионности обычно характеризуются соответствующим значением величины стандартного отклонения результата отдельного определения с указанием числа степеней свободы.

Обычно при разработке оригинальной методики определяется повторяемость (сходимость) результатов, получаемых с ее использованием. При необходимости включения разработанной методики в нормативную документацию дополнительно определяется ее внутрилабораторная (промежуточная) прецизионность. Межлабораторная прецизионность (воспроизводимость) методики оценивается при предполагаемом ее включении в проект ОФС, ФС или в нормативную документацию на государственные стандартные образцы. [4, 10, 11]

Повторяемость (сходимость)

Повторяемость аналитической методики оценивают по независимым результатам, полученным в одинаковых условиях в одной лаборатории (один

и тот же исполнитель, одно и то же оборудование, один и тот же набор реактивов) в пределах короткого промежутка времени (Приложение 2, 3). [6, 7]

Внутрилабораторная (промежуточная) прецизионность

Внутрилабораторная (промежуточная) прецизионность валидируемой методики оценивается в условиях работы одной лаборатории (разные дни, разные исполнители, разное оборудование и т.д.).

Межлабораторная прецизионность (воспроизводимость)

Межлабораторная прецизионность (воспроизводимость) валидируемой методики оценивается при проведении испытаний в разных лабораториях (Приложение 2). [6]

2.2.8 Устойчивость

Устойчивость валидируемой методики - это способность сохранять найденные для нее в оптимальных (номинальных) условиях характеристики, приведенные в таблице 15.1, при вероятных небольших отклонениях от этих условий проведения анализа.

Устойчивость методики не следует определять по отношению к легко контролируемым условиям проведения анализа. Это резко сокращает необходимость в специальном изучении устойчивости.

Устойчивость должна изучаться только в тех случаях, когда валидируемая методика основана на использовании особо чувствительных к внешним условиям методов анализа, таких как различные виды хроматографии и функционального анализа. При необходимости оценка устойчивости методики проводится на стадии ее разработки. Если вероятна невысокая устойчивость методики, проверка ее пригодности осуществляется в обязательном порядке непосредственно в процессе практического использования. [4, 10, 11]

2.3. Представление результатов валидации

Протокол валидации аналитической методики должен содержать:

- ее полное описание, достаточное для воспроизведения и отражающее все условия, необходимые для выполнения анализа;

- результаты статистической обработки данных, полученных экспериментально при разработке или проверке валидируемой методики;

- иллюстративные материалы, такие как копии хроматограмм, полученных методами ВЭЖХ или ГХ; копии электронных и ИК-спектров; фотографии или рисунки хроматограмм, полученных методами тонкослойной или бумажной хроматографии; рисунки кривых титрования;

- заключение о пригодности валидируемой методики для включения в нормативный документ (ФСП, ФС и т. п.).

Материалы валидации отдельных аналитических методик, включаемых в проект нормативного документа, целесообразно представлять в виде объединенного отчета о валидации. [5]

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сама по себе валидация аналитических методик не приводит к повышению качества ЛС, но ее применение необходимо для получения фармацевтической продукции высокого качества. Результаты валидации могут либо повышать степень гарантии качества, либо указывать на необходимость совершенствования условий производства, так как валидация аналитических методик проводится с целью гарантирования, что выбранная методика будет давать воспроизводимые и достоверные результаты, соответствующие поставленной цели. [8]

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аладышева, Ж.И. Практические аспекты работ по валидации аналитических методик / Ж.И. Аладышева, В.В. Беляев, В.В. Береговых // Фармация. - 2008. - №7. - С. 21-24.

2. Береговых, В.В. Валидация в производстве лекарственных средств / В.В. Береговых, Ж.И. Аладышева, И.А. Самылина // Фармация. - 2008. - №3. - С. 10-12.

3. ГОСТ Р 52249-2004. Правила производства и контроля качества лекарственных средств.

4. ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 1. Основные положения и определения.

5. Государственная фармакопея XII изд., выпуск 2. - М.: Медицина, 2007. - 480 с.

6. Евдокимова, О.В. Разработка и валидация методики количественного определения суммы флавоноидов в траве тысячелистника / О.В. Евдокимова // Вестник ВГУ, серия: Химия. Биология. Фармация. - 2007. - №2. - С. 155-160.

7. Карпенко, Ю.Н. Разработка и валидация методики определения посторонней примеси в субстанции фмида N-аллилантрановой кислоты / Ю.Н. Карпенко, С.М. Басс, Т.И. Ярыгина // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - №1. - С. 46-52.

8. Краснов, Е.А. Стандартизация лекарственных средств: Учебное пособие / Е.А. Краснов, Т.В Кадырова. - Томск: Сибирский Государственный Медицинский Университет, 2008. - 172 с.

9. Фомин, А.Н. Разработка и валидация методики определения артикаина в моче капиллярным электрофорезом («Капель-105») / А.Н. Фомин, Ю.А. Хомов, Ю.А. Джурко // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - №5. - С. 33-39

10. Юргель, Н.В. Руководство для предприятий фармацевтической промышленности. Методические рекомендации / Н.В. Юргель, А.Л. Младенцева, А.В. Бурдейна, и др. - М.: Изд-во «Спорт и Культура - 2000», 2007. - 192 с.

11. Всемирная организация здравоохранения [Электронный ресурс] / Руководство ВОЗ по требованиям GMP-надлежащей практике организации производства.