Химия пеницилинов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Современную медицину трудно представить без антибиотиков. Открытие в прошлом веке пенициллина, продуцируемого различными видами плесневого гриба пенициллиума (Penicilliuin chrysogenum, Penicillium notatum и др.) позволило спасти многие тысячи жизней. Со временем были открыты новые виды пенициллина, продуцируемые этими организмами. Один из наиболее активных - бензилпенициллин, имеющий следующее строение:

Другие виды пенициллина отличаются от бензилпенициллина тем, что вместо бензильной группы C6H6CH2-- содержат другие радикалы[1].

Синонимы бензилпенициллина: Angicilline, Capicillin, Cilipen, Conspen, Cosmopen, Cracillin, Crystacillin, Crustapen, Deltapen, Dropcillin, Falapen, Lanacillin, Novopen, Penavlon, Pentallin, Pharmacillin, Pradupen, Rentopcn, Rhinocillin, Solupen, Solvocillin, Supracillina, Veticillin и др.

По химическому строению пенициллин представляет собой кислоту, из него могут быть получены различные соли (натриевая, калиевая и др.). Основой молекулы всех пенициллинов («пенициллиновым ядром») является 6-амино-пеницилановая кислота -- сложное гетероциклическое соединение, состоящее из двух колец; тиазолидинового и - лактамного.

В связи с наличием н молекуле пенициллинов -лактамного кольца их относят к группе - лактамных антибиотиков.

Химическим путем получен ряд полусинтетических пенициллинов -- производных 6-аминопенициллановой кислоты. Эта часть молекулы пенициллина малоактивна, но путем ацилирования и присоединения к ней различных химических групп удалось получить соединения, более стойкие и аффективные в отношении микроорганизмов (стафилококков), устойчивых к действию бензилпенициллина. Препараты группы пенициллина эффективны при инфекциях, вызванных грамположительными бактериями (стрептококками, стафилококками, пневмококками и др.), спирохетами и другими патогенными микроорганизмами. Они оказывают бактерицидное действие на микроорганизмы, находящиеся в фазе роста. Антибактериальный эффект связан со специфической способностью пенициллинов ингибировать биосинтез клеточной стенки микроорганизмов46 Механизм действия бета-лактамных антибиотиков (БЛА) связан с наличием в их химической структуре бета-лактамного кольца. Мишенью БЛА в микробной клетке являются ферменты транс - и карбоксипептидазы (пенициллинсвязывающие белки -- ПСБ), участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов -- пептидогликана. Пептидогликан представляет собой биологический полимер, состоящий из параллельных полисахаридных цепей. Эти цепи сшиваются между собой аминокислотными мостиками, которые образуются под действием ПСБ. В результате пептидогликановый каркас у микробной клетки приобретает жесткость. БЛА связывается с активным центром фермента и подавляет его функцию, в результате этого прекращается рост и наступает гибель микробной клетки. Таким образом, уровень активности каждого конкретного БЛА в отношении отдельных микроорганизмов определяется:

1) их афинностью (сродством) с ПСБ: чем ниже афинность, тем более высокие концентрации антибиотиков требуются для подавления фермента;

2) способностью проникать через внешние структуры микроорганизма. У грамположительных микроорганизмов капсула и пептидогликан не являются существенной преградой для БЛА, а у грамотрицательных микроорганизмов липополисахаридный слой является для них непреодолимой преградой. Единственным путем для диффузии БЛА у грамотрицательных микроорганизмов служат пориновые каналы внешней мембраны, представляющие собой воронкообразные структуры белковой природы, по которым поступают питательные вещества внутрь бактериальной клетки;

3) устойчивостью к действию ферментов бета-лактамазы, которые начинают вырабатывать микробы и гидролизуют антибиотики.

Наблюдаемая резистентность (устойчивость) к БЛА может быть:

1) природной -- у микоплазм отсутствует мишень для действия БЛА -- пептидогликан;

2) приобретенной при:

а) снижении афинности ПСБ к антибиотикам;

б) снижении проницаемости внешних структур микроорганизма;

в) появлении новых бета-лактамаз.

Бензилпенициллин и другие препараты группы пенициллина неэффективны в отношении вирусов (возбудителей гриппа, полиомиелита, оспы и др.), микобактерий туберкулеза, возбудителей амебиаза, риккетсий, грибов, а также большинства патогенных грамотрицательных микроорганизмов.

Но отдельные штаммы микроорганизмов (стафилококки и др.) имеют свойство резистентности, т.е. устойчивости к препаратам группы пенициллина. Низкая активность бензилпенициллина в отношении бактерий кишечной группы, синегнойной палочки и других микроорганизмов также связана в определенной мере с выработкой ими пенициллиназ

Эта резистентность обусловлена способностью устойчивых штаммов микроорганизмов продуцировать специфические ферменты -- бета-лактамазы (пенициллиназы), гидролизующие - лактамное кольцо пенициллинов, что лишает их антибактериальной активности.

В последнее время получены не только антибиотики, устойчивые к действию бета-лактамаз, но также соединения, разрушающие эти ферменты.

Отдельные полусинтетические пенициллины так называемого широкого спектра действия (например, ампициллин) активны в отношении не только грамположительных, но и большинства грамотрицательных микроорганизмов (за исключением Pseudomonas acruginosa).

Длительное время пенициллины были основными антибиотиками, широко применявшимися в медицинской практике. Затем стали использовать также антибиотики других групп (тетрациклины, аминогликозиды и др.). В последние годы получен ряд антибиотиков - производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты (цефалоспоринов и др.), расцениваемых в связи с широким спектром действия и высокой эффективностью как антибиотики новых поколений.

Несмотря на наличие различных групп антибиотиков, а также новых высокоэффективных синтетических антибактериальных препаратов (особенно фторхинолонов), пенициллины продолжают занимать значительное место в терапии разных инфекционных болезней. Основными условиями выбора того или иного антибиотика являются определенная чувствительность к нему возбудителя и отсутствие противопоказаний к его назначению. Но в тоже время, как уже было сказано, бензилпенициллин имеет серьезный недостаток, обусловленный неустойчивостью к ферментам пенициллиназам ( - лактамазам). Комбинации в-лактамных препаратов и ингибиторов в-лактамазы -один из путей устранения этого недостатка. Разработка ингибиторов в-лактамаз (клавуланата, сульбактама, тазобактама, циластатина) является перспективным направлением и позволяет использовать новые в-лактамные агенты под защитой от гидролиза при их одновременном введении[2]. Но такие препараты достаточно дороги и сложны в фармакологическом производстве. Другим способом является модификация антибиотиков химическим путем. Установлено, что при окислении серы (2) до серы (6) в тиазолидиновом кольце бензилпенициллина его молекулы приобретают устойчивость к ферментам - лактамазам а также значительно усиливается его эффект и расширяется спектр действия. Поэтому одной из задач данной работы стал поиск оптимальных условий и подбор реагентов для окисления бензилпенициллина. Сам бензилпенициллин практически нерастворим, но является слабой кислотой и способен образовывать хорошо растворимые соли - натриевую и калиевую, имеющие следующие строение:

А поскольку речь идет о фармакологическом производстве, то реакция

+ClO2

+ ClЇ

должна давать минимальное число побочных продуктов, а конечный продукт должен быть предельно чистым.

В тоже время окислитель должен быть высокоселективным, т.е. окислять исключительно серу тиазолидинового кольца. Наиболее подходящим оказался диоксид хлора ClO2. Диоксид хлора ClO2 при стандартных условиях - желтый газ (т.пл.-600С, т.кип. 100С). Молекулы ClO2 и BrO2 имеют угловое строение: ОСlО = 117.60, l(Cl-O) = 1.47 .

В щелочной среде ClO2 диспропорционирует:

2ClO2 + 2NaOH = NaClO2 + NaClO3 + H2O

пенициллин хлор диоксид грамположительный

Это единственный из оксидов галогенов, который используется в промышленности, например, как отбеливающее вещество. Но существуют определенные сложности, связанные с его получением и использованием. Работать с ClO2 нужно крайне осторожно: он взрывается от внезапного механического воздействия, введения в систему восстановителя (резиновая пробка), при нагревании до 100оС. Диоксид хлора ClO2 очень хорошо растворим в воде но его растворы достаточно неустойчивы (медленно разлагается в течение нескольких дней). Поэтому его используют в виде раствора, полученного непосредственно перед использованием.[3]

Следовательно появляется задача поиска оптимального способа получения диоксида хлора ClO2 высокой степени чистоты. При этом возникает задачи по проверке степени чистоты получаемого диоксида хлора ClO2 и продукта реакции окисления бензилпенициллина.

В итоге в данной работе ставятся задачи:

1. Получение диоксида хлора ClO2.

2. Проверка полученного диоксида хлора ClO2 на чистоту.

3. Проведение реакции окисления бензилпенициллина.

4. Установление механизма реакции.

5. Установление чистоты полученного продукта.

Литература

[1] «Фармакология под» ред. Машкова

[2] http://lib.msmi.minsk.by/cgi-bin/showdoc?file=learn/330268&line=211

[3] News.Battery.Ru - Аккумулятор Новостей. Источник: "Информ-Экология"

Размещено на Allbest.ru