Взаємодія похідних ізоіндоло[2,1-а]хіназолін-5-ону із дієнофілами

Размещено на http://www.allbest.ru/

Київський національний університет

імені Тараса Шевченка

УДК 547.759+547.745

Взаємодія похідних ізоіндоло[2,1-а]хіназолін-5-ону із дієнофілами

02.00.03 - органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Самойленко Володимир Павлович

Кипв - 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хiмiп хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка.

Науковий керівник: кандидат хімічних наук, доцент, Войтенко Зоя Всеволодівна, Київський національний університет імені Тараса Шевченка, доцент хімічного факультету.

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор, Юрченко Олександр Григорович, Національний технічний університет України Київський політехнічний інститут, завідувач кафедри органічної хімії та технології органічних речовин;

кандидат хімічних наук, Ковтун Юрій Петрович, Інститут органічної хімії НАН України, старший науковий співробітник.

Провідна установа: Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, відділ хімії біоактивних азотвмісних гетероциклічних сполук.

Захист відбудеться 13 травня 2003 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.001.25 при Київському національному університеті імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 62-а, хімічний факультет, ауд. 518.

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 58.

Автореферат розісланий 12 квітня 2003 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат хімічних наук, доцент Комаров І.В.



Самойленко В.П. Взаємодія похідних ізоіндоло[2,1-а]хіназолін-5-ону із дієнофілами. - Рукопис. хіназолін дієнофіл адукт

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2003.

Дисертацію присвячено взаємодії 6-метил-5,6-дигідроізоіндоло[2,1-a]хіназолін-5-ону із дієнофілами при різних співвідношеннях реагентів та в різних умовах. Знайдено, що в результаті можуть утворюватися адукти різної будови та складу, а саме: адукти Дільса-Альдера, адукти Міхаеля, адукти перегрупування 1:1, змішані адукти Міхаеля та Дільса-Альдера 1:2. Відкрито нове перегрупування 7-азабензонорборненової системи, аналогів якому в хімії гетероциклічних сполук немає. Запропоновано та підтверджено механізми досліджуваних перетворень. Синтезовані речовини є потенційними біологічно-активними сполуками.

Ключові слова: ізоіндолохіназоліни, дієнофіли, реакція Дільса-Альдера, реакція Міхаеля, 7-азабензонорборнени, перегрупування.



Самойленко В.П. Взаимодействие производных изоиндоло[2,1-а]хиназолин-5-она с диенофилами. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко, Киев, 2003.

Диссертация посвящена взаимодействию 6-метил-5,6-дигидроизоиндоло[2,1-a]хиназолин-5-она с диенофилами при разных соотношениях реагентов и в разных условиях. Найдено, что в результате могут образовываться аддукты разного строения и состава, а именно: аддукты Дильса-Альдера, аддукты Михаэля, аддукты перегруппировки 1:1, смешанные аддукты Михаэля и Дильса-Альдера 1:2. Открыта новая перегруппировка 7-азабензонорборненовой системы, аналогов которой в химии гетероциклических соединений нет. Предложены и подтверждены механизмы исследуемых превращений. Синтезированные вещества являются потенциальными биологически-активными соединениями.

Ключевые слова: изоиндолохиназолины, диенофилы, реакция Дильса-Альдера, реакция Михаэля, 7-азабензонорборнены, перегруппировка.



Samoylenko V.P. Reaction of isoindolo[2,1-a]quinazolines with dienophiles. - Manuscript.

Thesis for Ph.D. degree on speciality 02.00.03 - organic chemistry. - Kyiv National Taras Shevchenko University, Kyiv, 2003.

The dissertation is devoted to the investigation of the reaction of the 6-methyl-5,6-dihydroisoindolo[2,1-a]quinazoline-5-one with dienophiles under different conditions and reagent ratio.

Assumption about the activity of 6a and 11 positions of 10-electron aromatic 6-methyl-5,6-dihydroisoindolo[2,1-a]quinazoline-5-one system in the Diels-Alder reaction and Michael addition was confirmed experimentally. Annelation of quinazoline moiety to isoindole system was revealed not to be almost influential on the attack direction of the dienophiles but to cause subsequent unexpected transformation of the first-formed adducts.

Novel rearrangement was discovered: reaction of the 6-methyl-5,6-dihydroisoindolo[2,1-a]quinazoline-5-one with cyclic dienophiles having double bond gave unexpected rearrangement adducts in the reagent ratio 1:1 under conditions of thermodynamic control. Their structure was proved by the X-ray analysis.

A mechanism of the rearrangement was proposed and confirmed. Intermediates of the reaction were isolated under conditions of kinetic control. It was proven for the first time that the formation of the rearrangement adducts goes through intermediate Diels-Alder adducts and goes consecutively: endo-adduct exo-adduct rearrangement adduct.

The products of the reaction of 6-methyl-5,6-dihydroisoindolo[2,1-a]quinazolin-5-one with maleinimides in the ratio 1:2 under conditions of thermodynamic control were adducts 1:2 in exo-configuration. Such novel heterocyclic system is the first example of stable tricyclic 7-azabenzonorbornenes. Their structure was established by the X-ray analysis. A mechanism of their formation was proposed and confirmed experimentally.

The 6-methyl-5,6-dihydroisoindolo[2,1-a]quinazolin-5-one was found to react with dimethyl acetylenecarboxylate in Michael addition manner. The obtained Michael adduct was discovered to have moderate bactericidal activity.

Key words: isoindoloquinazolines, dienophiles, Diels-Alder reaction, Michael addition, 7-azabenzonorbornenes, rearrangement.



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Вивчення хімії ізоіндолу є перспективною галуззю дослідження та є одним із напрямків, які були започатковані та дістали подальшого успішного розвитку на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка. Такий прискіпливий інтерес до хімії ізоіндолу обумовлений відомим феноменом цієї гетероциклічної системи, а саме: ізоіндол та його похідні, незважаючи на ароматичний характер, виділяються своєю високою реакційною здатністю серед інших гетероциклічних систем.

Характерною особливістю похідних ізоіндолу є здатність легко вступати у реакцію [2+4] циклоприєднання. Такі реакції для простих ізоіндолів добре вивчені, в той час як про конденсовані ізоіндоли відомо лише декілька публікацій. Відомо, що в результаті реакції [2+4] циклоприєднання до простих ізоіндолів утворюються похідні 7-азабензонорборненової системи. У випадку заміни простого ізоіндолу на конденсований ізоіндоло[2,1-a]хіназолін-5-он очікується утворення трициклічних 7-азабензонорборненів. Такі сполуки є дуже цікавими як з теоретичної точки зору, - це незвичайні тривимірні структури, які майже неможливо одержати іншими шляхами, так і в практичному аспекті, - це потенційно біологічно активні сполуки, оскільки вони поєднують у своїй будові два біологічно активних фрагменти: ізоіндоло[2,1-a]хіназолін-5-он та 7-азабензонорборнен.

Вищесказане обумовлює вибір напрямку дослідження: вивчення взаємодії похідних ізоіндоло[2,1-а]хіназолін-5-ону із дієнофілами.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка у рамках наукових тем кафедри.

Мета і задачі дослідження. Мета даного дослідження - описати реакційну здатність похідних ізоіндоло[2,1-а]хіназолін-5-ону при взаємодії із дієнофілами. Задачі, які необхідно вирішити для досягнення поставленої мети, полягають в наступному:

- дослідження взаємодії похідних ізоіндоло[2,1-а]хіназолін-5-ону із дієнофілами при співвідношенні реагентів 1:1 та 1:2 в умовах як кінетичного, так і термодинамічного контролю;

- визначення оптимальних умов проведення реакцій з метою виділення індивідуальних продуктів;

- встановлення будови цих продуктів фізико-хімічними та спектральними методами;

- дослідження фізико-хімічних та спектральних властивостей синтезованих речовин.

Наукова новизна одержаних результатів. Систематично вивчена взаємодія 6-метил-5,6-дигідроізоіндоло[2,1-a]хіназолін-5-ону із дієнофілами при співвідношенні 1:1 в умовах термодинамічного та кінетичного контролю.

Відкрито нове перегрупування, аналогів якому в хімії гетероциклічних сполук немає. Знайдено, що із циклічними дієнофілами в умовах термодинамічного контролю вищезгадана взаємодія відбувається із утворенням нового класу органічних сполук, зокрема: 3-{(E)-1-[2-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)феніл]метиліден}-1-R-2,5-піролідиндіонів. Вперше одержані експериментальні докази, що утворення адуктів перегрупування у цій реакції, проходить через проміжне утворення адуктів Дільса-Альдера та йде послідовно: ендо-адукт екзо-адукт 3-{(E)-1-[2-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)феніл]метиліден}-1-R-2,5-піролідиндіон. Запропоновано механізм цього перегрупування.

Вперше показано, що в умовах кінетичного контролю взаємодія 6-метил-5,6-дигідроізоіндоло[2,1-a]хіназолін-5-ону із малеїнімідами, при співвідношенні 1:1 проходить як реакція Дільса-Альдера та виділено ряд ендо-адуктів Дільса-Альдера в індивідуальному вигляді, які виявилися представниками нової трициклічної 7-азабензонорборненової системи, а саме: 2-метил-20-R-2,10,20-триазагексацикло[9.6.5.0^1,10.0^4,9.0^12,17.0^18,22]докоза-4(9),5,7,12(17),13,15-гексаєн-3,19,21-триони. Також доведено, що реакція Дільса-Альдера має обернений характер, а переважним шляхом проходження ізомеризації ендо-адуктів Дільса-Альдера в екзо-адукти є ретро-реакція Дільса-Альдера.

Знайдено, що взаємодія 6-метил-5,6-дигідроізоіндоло[2,1-a]хіназолін-5-ону із диметиловим естером ацетилендикарбонової кислоти як в умовах кінетичного, так і термодинамічного контролю відбувається як реакція Міхаеля із утворенням нової сполуки (E)-2-(6-метил-5-оксо-5,6-дигідроізоіндоло[2,1-а]хіназолін-11-іл)-2-бутендіоату.

Вперше вивчена взаємодія 6-метил-5,6-дигідроізоіндоло[2,1-a]хіназолін-5-ону із малеїнімідами при співвідношенні 1:2 та показано, що їх взаємодія в умовах термодинамічного контролю проходить із утворенням адуктів складу 1:2, що мають екзо-конфігурацію, та які є представниками 11-(2,5-діоксо-1-R-тетрагідро-1H-3-піроліл)-2-метил-20-R-2,10,20-триазагексацикло[9.6.5.0^1,10.0^4,9.0^12,17.0^18,22]докоза-4(9),5,7,12(17),13,15-гексаєн-3,19,21-трионів - нового класу органічних сполук. Запропоновано новий підхід до синтезу адуктів складу 1:2, реалізація якого дозволила вперше експериментально підтвердити запропоновану раніше схему утворення адуктів складу 1:2.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено препаративний метод одержання нового класу органічних сполук, зокрема: 3-{(E)-1-[2-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)феніл]метиліден}-1-R-2,5-піролідиндіонів.

Запропоновано препаративний шлях до синтезу похідних нової трициклічної 7-азабензонорборненової системи, а саме: 2-метил-20-R-2,10,20-триазагексацикло[9.6.5.0^1,10.0^4,9.0^12,17.0^18,22]докоза-4(9),5,7,12(17),13,15-гексаєн-3,19,21-трионів.

Розроблено препаративний метод одержання нового класу органічних сполук, а саме: 11-(2,5-діоксо-1-R-тетрагідро-1H-3-піроліл)-2-метил-20-R-2,10,20-триазагексацикло[9.6.5.0^1,10.0^4,9.0^12,17.0^18,22]докоза-4(9),5,7,12(17),13,15 -гексаєн-3,19,21-трионів.

Систематизовано спектральні дані всіх вищезгаданих синтезованих сполук, які дозволяють ідентифікувати продукти взаємодії інших конденсованих гетероциклів, що містять ароматичний ізоіндольний фрагмент, із дієнофілами у разі проходження взаємодії аналогічними шляхами.

Покращено метод синтезу та метилування 11Н-ізоіндоло[2,1-а]хіназолін-5-ону.

Розроблено метод синтезу диметил (E)-2-(6-метил-5-оксо-5,6-дигідроізоіндоло[2,1-а]хіназолін-11-іл)-2-бутендіоату, що виявив помірну бактерицидну активність, яка не була відома раніше для похідних ізоіндолохіназоліну.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто були виконані всі роботи, що стосуються синтезу речовин, визначення їх фізико-хімічних констант та підготовки одержаних речовин для подальших досліджень їх спектральних властивостей та рентгеноструктурного аналізу, а також систематизація та аналіз всіх результатів дослідження. Елементний аналіз, дослідження спектральних властивостей, як то реєстрація спектрів, дослідження синтезованих речовин за допомогою методу рентгеноструктурного аналізу, а також первинна обробка, одержаних в цих дослідженнях даних, автором не виконувалася.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на: міжнародній конференції з органічної хімії “International Memorial I. Postovsky Conference” (1998 р., Єкатеринбург, Росія), XIX Українській конференції з органічної хімії (2001 р., Львів), Третій Всеукраїнській конференції студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії” (2002 р., Київ), міжнародній конференції з хімії “SFC (Sociйtй franзaise de Chimie) Eurochem Toulouse 2002” (2002 р., Тулуза, Франція), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії” (2003 р., Харків).

Публікації. Основні результати дисертаційної роботи опубліковані в 10 роботах, з яких 3 складають статті у вітчизняних та зарубіжних наукових виданнях, 1 - патент України та 6 - тези доповідей на наукових конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, основної частини, експериментальної частини, висновків, списку використаної літератури із 93 найменувань та додатків. Робота викладена на 173 сторінках, містить 21 рисунки, 14 таблиць, 22 додатки (на 23 сторінках).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі обґрунтовано актуальність теми дисертаційної роботи, сформульовано мету і задачі дослідження, визначено наукову новизну та практичне значення одержаних результатів.

У першому розділі розглянуто методи синтезу, фізико-хімічні та хімічні властивості, а також практичне застосування ізоіндоло[2,1-а]хіназолінів на основі попереднього вивчення та наступного критичного аналізу оригінальних робіт. У даному розділі висвітлено питання, що потребують подальшого вивчення. Зокрема, відмічено недостатню вивченість ізоіндоло[2,1-а]хіназолінів із ароматичним ізоіндольним фрагментом, та виразну біологічну активність 11Н-ізоіндоло[2,1-а]хіназолін-5-онів.

У другому розділі представлено основні результати представленої дисертаційної роботи, а саме дослідження взаємодії похідних ізоіндоло[2,1-а]хіназолін-5-ону із дієнофілами.

У першому підрозділі другого розділу розглянуто питання щодо їх синтезу та будови. На основі проведеного літературного пошуку знайдено досить зручний та економічно прийнятний метод синтезу 11Н-ізоіндоло[2,1-а]хіназолін-5-ону 1, який здійснено за схемою 1. Нами було знайдено, що зменшення кількості розчинника на останній стадії синтезу дозволяє підвищити вихід кінцевого продукту на цій стадії майже на 10 %. Ми довели, що в реакції на останній стадії приймає участь й диметилформамід, який беруть як розчинник. Диметилформамід виступає як свого роду акцептор бромоводню та води, які виділяються в результаті процесу гетероциклізації, що дозволяє відразу одержувати сполуку 1 у вигляді основи.

схема 1.

За описаною в літературі схемою було здійснено синтез 6-метил-5,6-дигідроізоіндоло[2,1-a]хіназолін-5-ону 3 (схема 2).

схема 2,

де Y=MeOSO₃, TsO.

Вихідною сполукою для його одержання є 11Н-ізоіндоло[2,1-а]хіназолін-5-он 1, що має принаймні два нуклеофільні центри, - це атоми оксигену та невузлового нітрогену. Тому, реакції нуклеофільного заміщення до яких відноситься й алкілування можуть, в залежності від умов, йти або по атому нітрогену, або по атому оксигену. Численні приклади О-алкілування подібних сполук та той факт, що хімічний зсув метильної групи у метильованому ізоіндолі 3 має значення біля 3.9 м.ч. у ДМСО-D₆ та 4.01 у CDCl₃, що відповідає області поглинання саме ОСН₃ групи, а не NСН₃, дали підставу сумніватися, що було синтезовано саме N-алкілований продукт. Щоб чітко з'ясувати, який же продукт алкілування утворюється, нами були виміряні спектри ПМР метильованого ізоіндолу 3 у присутності лантаноїдного зміщуючого реагенту Eu(ФОД)₃. Аналіз одержаних даних та додаткове використання методу ядерного ефекту Оверхаузера (ЯЕО) для метильованого ізоіндолу 3 дали можливість однозначно стверджувати, що алкілування йде саме по атому нітрогену, а ізоіндол 3 має відповідно будову із N-метильною групою. Аномальне значення хімічного зсуву метильної групи можна пояснити дезекрануючим впливом магнітно-анізотропних ароматичної ізоіндольної системи та карбонільної групи, причому вплив ароматичної ізоіндольної системи дає більш значний вклад у дезекранування.

Нами було також запропоновано модифіковану методику одержання мезилату 11Н-6-метил-5,6-дигідроізоіндоло[2,1-a]хіназолін-5-ону 2 (Y=MeOSO₃). Замість нагрівання 11Н-ізоіндоло[2,1-а]хіназолін-5-ону 1 у надлишку диметилсульфату ми провели реакцію у толуені. Такий спосіб метилування 11Н-ізоіндоло[2,1-а]хіназолін-5-ону 1 за допомогою диметилсульфату має такі преваги у порівнянні із оригінальною методикою: а) суттєве зменшення кількості диметилсульфату; б) проведення реакції у більш м'яких умовах, що запобігає небажаним побічним процесам та значно збільшує вихід цільового продукту.

У другому підрозділі другого розділу описано дослідження взаємодії 6-метил-5,6-дигідроізоіндоло[2,1-a]хіназолін-5-ону 3 із дієнофілами при співвідношенні реагентів 1:1 в умовах термодинамічного контролю. Було проаналізовано літературні дані щодо реакцій ізоіндолів, які містять ароматичний ізоіндольний фрагмент, із малеїнімідами. Продемонстровано, що в залежності від субстрату можливе проходження як реакцій за Дільсом-Альдером, так і за Міхаелем. Також вказано на принципову можливість розриву С-С та C-N зв'язків в адуктах Дільса-Альдера із утворенням нетрадиційних продуктів реакції. Враховуючи це, було розпочато практичне дослідження взаємодії ізоіндолу 3 із похідними малеїніміду.

При нагріванні й співвідношенні реагентів 1:1 були одержані ізомерно-чисті адукти складу 1:1. ПМР-спектри та інші спектральні дані одержаних адуктів не узгоджувалися з будовою жодної із модельних сполук, що могли б утворитися за реакції [2+4] циклоприєднання чи реакції Міхаеля похідного малеїніміду із ізоіндолом 3. Відправною точкою ланцюгу, який дозволив розгадати структуру синтезованих речовин, було припущення, що реакція проходить через проміжне утворення адукту Дільса-Альдера, який згодом перетворюється на більш стійкий кінцевий продукт, в результаті розриву С-С та/або C-N зв'язків у ході реакції. При цьому розглянули усі можливі, але розумні з хімічної точки зору варіанти розриву зв'язків в цьому адукті Дільса-Альдера, які приводять до утворення відповідних адуктів складу 1:1. Порівняння теоретичних спектральних властивостей кожної з розмаїття цих структур із експериментальними даними одержаних сполук виявило тільки одну прийнятну структуру. Було з'ясовано, що кінцеві продукти досліджуваної реакції взагалі не є адуктами Дільса-Альдера чи Міхаеля, а утворюються в результаті невідомого раніше перегрупування.

схема 3



4, 5, а: R=H; б: R=CH₂Ph; в: R=Ph; г: R=1-Nph; д: R=C₆H₄CH₃-р;

е: R=2,5-диметилфеніл; є: R=C₆H₄OCH₃-р; ж: R=C₆H₄NO₂-р.

Ці адукти перегрупування були охарактеризовані як 3-{(E)-1-[2-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназолініл)феніл]метиліден}-1-R-2,5-піролідиндіони загальної формули 5 (схема 3).

Утворення таких неочікуваних продуктів може проходити за двома альтернативними шляхами.

Перший шлях можна уявити собі як низку послідовних реакцій (схема 4):

1) взаємодія вихідних речовин, що проходить за реакцією Міхаеля із утворенням відповідного адукту 6;

2) наступне перегрупування адукту Міхаеля 6, що супроводжується розривом зв'язку С-N із утворенням адукту перегрупування 5.

схема 4.

Утворення адукту Міхаеля 6 на першій стадії реакції цілком ймовірне, але його будова не створює передумов для перегрупування, бо як електронна, так і стерична напруги у молекулі 6 відсутні. Крім того, у випадку утворення адукту перегрупування 5 із адукту Міхаеля 6 повинна була б утворитися суміш (Z)- і (E)-ізомерів сполуки 5, оскільки в молекулі 6 має місце вільне обертання навколо одинарного зв'язку, який зв'язує два гетероциклічних залишки - ізоіндолохіназолоновий та піролідиндіоновий; чого не спостерігається в жодному з випадків. Але найбільш переконливим аргументом проти такого шляху є той факт, що для утворення адуктів 5 необхідно розірвати С(sp²)-N зв'язок, який входить до складу цілісної 10-електронної ізоіндольної ароматичної системи. Отже, на нашу думку, цей шлях є малоймовірним та його слід відкинути з вищенаведених міркувань.

Розглянемо тепер другий шлях, який також можна представити як низку послідовних реакцій (схема 5):

схема 5.

1) взаємодія вихідних речовин, що проходить за реакцією [2+4] циклоприєднання із утворенням адукту(ів) Дільса-Альдера (7 ендо- та/або 8 екзо-);

2) наступне перегрупування адукту(ів) 7 та/або 8 із розривом С-С та C-N зв'язків у результаті чого утворюється молекула адукту перегрупування 5.

Можливість реалізації першої стадії не викликає ніяких заперечень, більш того - за теоретичними передумовами вона є найбільш очікуваною. Несподіванкою є проходження саме другої стадії, тому розглянемо її детально.

Стереохімічний аналіз молекули 7 або 8 показав, що це повинна бути досить напружена циклічна система. Проведені нами квантово-хімічні розрахунки це підтвердили. Отже, однією із складових рушійної сили перегрупування є фактор напруги трициклічної системи 7 та/або 8, що веде, як за теоретичними розрахунками, так й на практиці до розриву зв'язків С(11)-N(10) та С(1)-С(18).

Розгляд другої стадії реакції за схемою 5 з точки зору хімічної термодинаміки виявив, що ще однією із складових рушійної сили перегрупування є фактор термодинамічної вигідності цього процесу.

Таким чином, на нашу думку, перегрупування відбувається як узгоджений процес із одночасним або майже одночасним руйнуванням одних та утворенням інших зв'язків та його можна зобразити схемою 6.

схема 6.

Перерозподіл електронної густини має відбуватися, ймовірно, так як зображено на схемі 6 (проти годинникової стрілки), а не навпаки, оскільки в представленому на схемі 6 випадку 1,2-зсув атому гідрогену відбувається як нуклеофільний зсув, який є найбільш вигідний та найпоширеніший.

Зі схеми 6 можна легко побачити, що ригідність вихідної трициклічної 7-азабензонорборненової системи 7 та/або 8 забезпечує (Е)-взаємне розташування олефінового протону Н_с та СН₂ (СН_аН_b) групи піролідинового кільця. Як вже згадувалося раніше на практиці дійсно були одержані тільки (Е)-ізомери 5, а утворення в реакційній суміші (Z)-ізомерів не спостерігалося.

Експериментально було показано, що досліджуване одержання адуктів 5 є термодинамічно контрольованим процесом, а синтезовані адукти 5 - відповідно продуктами термодинамічного контролю. Також було виявлено, що реакція має універсальний характер тобто її можна проводити при широкій варіації умов та радикалів R.

Чистота адуктів 5 доведена методами ТШХ (у декількох системах) та хромато-мас-спектроскопії для адукту 5в (R=Ph). Будову цих сполук встановлено на основі даних елементного аналізу, який підтверджує, що одержані продукти є адуктами складу 1:1, ІЧ, УФ, ПМР, ¹³С-ЯМР та мас-спектрів, а для двох адуктів перегрупування 5б та 5д (R=CH₂Ph та C₆H₄CH₃-р) методом РСА.

Були зроблені спроби з'ясувати границі застосування реакції ізоіндолу 3 із різними дієнофілами.

Експериментально було знайдено, що із стерично неутрудненими циклічними дієнофілами, наприклад, 1,4-нафтохіноном 9 реакція відбувається аналогічно - із утворенням адуктів перегрупування 10 (схема 7).

схема 7.

Із дієнофілами, які мають подвійний зв'язок та містять конформаційно рухливі групи та/або групи, що здатні створювати значні стеричні перешкоди реакція в умовах як термодинамічного так і кінетичного контролю зовсім не відбувається.

Однак, при тестуванні різних нециклічних дієнофілів на предмет взаємодії із ізоіндолом 3 було знайдено одне виключення. Виявилось, що один із стандартних дієнофілів, а саме: диметиловий естер ацетилендикарбонової кислоти 11 реагує із ізоіндолом 3 за реакцією Міхаеля, а синтезована сполука була охарактеризована як диметил (E)-2-(6-метил-5-оксо-5,6-дигідроізоіндоло[2,1-а]хіназолін-11-іл)-2-бутендіоат формули 12 (схема 8).

схема 8.

Чистоту та будову цієї сполуки встановлено на основі методу ТШХ, даних елементного аналізу, ІЧ, УФ, ПМР, ¹³С-ЯМР та мас-спектрів.

Цей експеримент свідчить про те, що досліджуваний ізоіндол 3 також здатний реагувати із дієнофілами за реакцією Міхаеля.

Слід окремо відзначити, що описану вище реакцію за схемою 8 можна запропонувати як якісну реакцію на 6-метил-5,6-дигідроізоіндоло[2,1-a]хіназолін-5-он 3, оскільки взаємодія між ним та диметиловим естером ацетилендикарбонової кислоти 11 відбувається миттєво навіть без нагрівання та веде до утворення стійкої, забарвленої у чорно-червоний колір речовини 12.

У третьому підрозділі другого розділу описано дослідження взаємодії 6-метил-5,6-дигідроізоіндоло[2,1-a]хіназолін-5-ону 3 із малеїнімідами при співвідношенні реагентів 1:1 в умовах кінетичного контролю. Перед цим ми постулювали, що адукти перегрупування 5 утворюються перегрупуванням 7 ендо- та/або 8 екзо-адукту Дільса-Альдера, який є інтермедіатом в цьому процесі (схема 6). Якщо б вдалося виділити цей адукт Дільса-Альдера, або, принаймні, довести його існування в ході реакції, - це було б однозначним та переконливим доказом істинності запропонованої схеми.

Для цього ми спробували провести реакцію ізоіндолу 3 із малеїнімідами в умовах кінетичного контролю. Застосований прийом дав позитивний результат - із реакційної суміші були виділені ізомерно-чисті адукти складу 1:1 із високим виходом, індивідуальність яких підтверджено методом ТШХ. Використання спектральних та інших фізико-хімічних методів аналізу дало можливість охарактеризувати одержані сполуки як ендо-адукти Дільса-Альдера 2-метил-20-R-2,10,20-триазагексацикло[9.6.5.0^1,10.0^4,9.0^12,17.0^18,22]докоза-4(9),5,7,12(17),13,15-гексаєн-3,19,21-триони формули 7 (схема 9).

схема 9

7, а: R=Ph; б: R=1-Nph; в: R=2,5-диметилфеніл; г: R=C₆H₄OCH₃-p.

Доказом, що саме ендо-адукти Дільса-Альдера 7 є інтермедіатами на шляху до адуктів перегрупування 5 є той факт, що їх нагрівання в умовах, коли йде реакція перегрупування, дає очікувані адукти перегрупування 5 із високим виходом.

Із літератури відомий факт, що ендо-адукти Дільса-Альдера є продуктами кінетичного контролю, а екзо-адукти - термодинамічного. Тому логічним було б припустити, що досліджувана реакція не є виключенням, тобто процес перегрупування за схемою 5 протікає ще й через проміжне утворення екзо-адукту Дільса-Альдера 8.

Цей факт було доведено за допомогою спеціального експерименту, який полягав в реєстрації ПМР-спектру ендо-адукту Дільса-Альдера 7г (R=C₆H₄OCH₃-p) у СDCl₃ при поступовому нагріванні через певний температурний інтервал.

При цьому спочатку спостерігалася поява нових сигналів, що належали до екзо-адукту Дільса-Альдера 8г, а інтенсивність сигналів ендо-адукту 7г відповідно зменшувалася, а коли екзо-адукт Дільса-Альдера накопився в достатній кількості спостерігалася поява сигналів адукту перегрупування 5є (R=C₆H₄OCH₃-p). А при подальшому нагріванні всі сигнали адуктів Дільса-Альдера ендо- та екзо- зникають, та в ПМР-спектрі можна спостерігати сигнали, що належать адукту перегрупування 5є.

Проаналізувавши одержані дані ПМР-спектроскопії щодо еволюції реакції перегрупування, можна зробити висновок про те, що реакція перегрупування йде послідовно: ендо-адукт екзо-адукт адукт перегрупування, й безпосередньо перегрупування відбувається виходячи саме з екзо-адукту Дільса-Альдера 8 (схема 10).

схема 10.



Цікавим було б визначити за яким механізмом йде перетворення ендо-адуктів Дільса-Альдера 7 в екзо-адукти 8 у випадку досліджуваної реакції через ретро-реакцію Дільса-Альдера або шляхом внутрішньомолекулярного перегрупування.

З'ясувати це на якісному рівні дозволила особливість взаємодії між ізоіндолом 3 та диметиловим естером ацетилендикарбонової кислоти 11. Як зазначалося раніше, реакція між цими субстратами є характеристичною. Отже, якщо у ході перетворень ендо-адукт Дільса-Альдера 7 розпадається на ізоіндол 3 та відповідний малеїнімід, то ізоіндол 3 можна буде легко “зловити” у вигляді адукту Міхаеля 12.

схема 11.

За таких міркувань експериментально було показано, що принаймні основний шлях, за яким відбувається перетворення ендо-адуктів Дільса-Альдера 7 в екзо-адукти 8, є ретро-реакція Дільса-Альдера (схема 11).

У четвертому підрозділі другого розділу описано дослідження взаємодії похідних ізоіндоло[2,1-а]хіназолін-5-ону із дієнофілами при співвідношенні реагентів 1:2, а також запропоновано та реалізовано новий підхід до синтезу адуктів складу 1:2.

Продовжуючи систематичне вивчення взаємодії похідних ізоіндоло[2,1-а]хіназолін-5-ону із дієнофілами логічним був перехід до вивчення такої взаємодії при співвідношенні реагентів 1:2. З літературних джерел було знайдено, що при взаємодії 1,2-дизаміщених ізоіндолів із похідними малеїніміду при співвідношенні реагентів 1:2 можливе утворення адуктів складу 1:2. Сполука 3 формально є 1,2-дизаміщеним ізоіндолом, таким чином, враховуючи вищесказане, була проведена реакція ізоіндолу 3 із похідними малеїніміду при співвідношенні реагентів 1:2. При цьому були одержані ізомерно-чисті адукти складу 1:2, а саме: 11-(2,5-діоксо-1-R-тетрагідро-1H-3-піроліл)-2-метил-20-R-2,10,20-триазагексацикло[9.6.5.0^1,10.0^4,9.0^12,17. 0^18,22]докоза-4(9),5,7,12(17),13,15-гексаєн-3,19,21-триони 13, які мають екзо-конфігурацію (схема 12).

схема 12

13, а: R=Н; б: R=СН₂Рh; в: R=СН₃; г: R=Рh; д: R=1-Nph;

е: R=С₆Н₄СН₃-р; є: R=2,5-диметилфеніл; ж: R=С₆Н₄NO₂-р.

Чистота адуктів доведена методом ТШХ. Будова сполук 13 встановлена на основі результатів елементного аналізу, спектральних даних, а для адукту 13б (R= CH₂Ph) методом РСА.

схема 13.



Утворення таких адуктів складу 1:2 можна за аналогією описати вже відомою із літератури схемою взаємодії простих ізоіндолів із малеїнімідами при співвідношенні реагентів 1:2. В нашому випадку утворення адуктів 13 можна представити як низку послідовних реакцій (схема 13):

1) взаємодія однієї молекули ізоіндолу 3 із однією молекулою малеїніміду, що проходить за реакцією Міхаеля із утворенням адукту Міхаеля 6;

2) наступна взаємодія адукту 6 із ще однією молекулою малеїніміду за реакцією [2+4] циклоприєднання, що приводить до утворення адукту складу 1:2 13.

Для утворення адуктів складу 1:2 можна запропонувати також інший шлях, який не згадується в літературі як альтернативний, та описується як низка послідовних реакцій (схема 14):

1) взаємодія однієї молекули ізоіндолу 3 із однією молекулою малеїніміду, що проходить за реакцією [2+4] циклоприєднання із утворенням адукту(ів) Дільса-Альдера (7 та/або 8);

2) наступна взаємодія адукту(ів) 7 та/або 8 із ще однією молекулою малеїніміду за реакцією Міхаеля, що приводить до утворення адукту 13.

схема 14.

Але проходження другої стадії викликає досить великі сумніви та на нашу думку є дуже малоймовірним. Ця стадія є реакцією Міхаеля та, як відомо із літератури, для її проходження потрібний основний (або кислотний) каталіз або наявність активованого нуклеофільного субстрату (наприклад, єнаміну). В нашому випадку жодна з цих умов не виконується, крім того, ригідність 7-азабензонорборненової системи 7 або 8 перешкоджає мезомерній стабілізації утвореного проміжного карбаніону бензеновим кільцем. Тому реакція Міхаеля, а отже, відповідно, утворення адуктів 13 за альтернативним шляхом не може відбуватися за умов проведення досліджуваної взаємодії за схемою 12.

Враховуючи це, важливим було б підтвердити “класичну” схему утворення адуктів складу 1:2 експериментально. Але, спроби виділити хоча б один інтермедіат звичайними методами або однозначно довести їх існування в ході реакції не мали успіху. Тому вирішили синтезувати адукт Міхаеля 6 обхідним шляхом за наступною схемою 15.

В результаті було одержано адукт Міхаеля 6 (R=С₆Н₄СН₃-р) в індивідуальному вигляді, який виявився досить стійкою сполукою.

схема 15

4, 6, 14, R=С₆Н₄СН₃-р.

Наступне введення його у реакцію із малеїнімідом 4д (R=С₆Н₄СН₃-р) в умовах термодинамічного контролю в результаті давало адукт 13е (R=С₆Н₄СН₃-р) (схема 16).



схема 16

4, 6, 13, R=С₆Н₄СН₃-р.

Причому, якщо проводити цю реакцію в умовах кінетичного контролю, то можна виділити в індивідуальному вигляді адукт складу 1:2 15 із ендо-конфігурацією (схема 17), який при нагріванні можна ізомеризувати у відповідний екзо-адукт 13.

схема 17

4, 6, 15, R=С₆Н₄СН₃-р.

Таким чином, ці дослідження дали можливість експериментально підтвердити запропоновану раніше схему утворення адуктів складу 1:2.

Експериментально було показано, що одержання адуктів 13 за схемою 12 є термодинамічно контрольованим процесом, а синтезовані адукти 13 - відповідно продуктами термодинамічного контролю. Подальшого перегрупування 7-азабензонорборненової системи в даному випадку не відбувається, оскільки зняття стеричної напруги шляхом ретро-реакції Дільса-Альдера є більш вигідним шляхом, ніж перегрупування. Цей висновок підтверджують дані РСА для адукту 13б (R=CH₂Ph), за якими величини довжин зв'язків С(1)-С(18) та С(11)-С(22) збільшені, порівняно із стандартним значенням.

У третьому розділі викладено загальну методику та основні методи дослідження, а також описані умови проведення синтезів та інших експериментальних процедур, що були здійснені при виконанні дисертаційної роботи.



ВИСНОВКИ

1. Експериментально підтверджено висловлену раніше гіпотезу про активність положень 6а та 11 10-електронної ароматичної системи 6-метил-5,6-дигідроізоіндоло[2,1-a]хіназолін-5-ону в реакціях Дільса-Альдера та Міхаеля. Показано, що аннелювання хіназолонового фрагменту до ароматичної ізоіндольної системи практично не впливає на напрямок атаки дієнофілу, але обумовлює подальші неочікувані перетворення адуктів, що утворюються при безпосередній взаємодії реагентів.

2. Відкрито нове перегрупування: при взаємодії 6-метил-5,6-дигідроізоіндоло[2,1-a]хіназолін-5-ону із циклічними дієнофілами при співвідношенні реагентів 1:1 в умовах термодинамічного контролю утворюються неочікувані адукти перегрупування, будову яких доведено методом РСА.

3. Запропоновано та підтверджено механізм цього перегрупування, а саме: за умов кінетичного контролю виділено інтермедіати реакції та вперше одержані експериментальні докази, що утворення адуктів перегрупування проходить через проміжне утворення адуктів Дільса-Альдера та йде послідовно: ендо-адукт екзо-адукт адукт перегрупування.

4. При взаємодії 6-метил-5,6-дигідроізоіндоло[2,1-a]хіназолін-5-ону із малеїнімідами при співвідношенні 1:2 в умовах термодинамічного контролю утворюються адукти складу 1:2 із екзо-конфігурацією, які є першими представниками стійких трициклічних 7-азабензонорборненів. Їх будову доведено методом РСА. Запропоновано та експериментально підтверджено механізм їх утворення.

5. Знайдено, що взаємодія 6-метил-5,6-дигідроізоіндоло[2,1-a]хіназолін-5-ону із диметиловим естером ацетилендикарбонової кислоти відбувається як реакція Міхаеля із утворенням нової сполуки, яка виявляє помірну бактерицидну активність.



СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Samoylenko V., Voitenko Z., Donnadieu B., Bonnet J.-J. Synthesis of novel tricyclic derivatives of 7-azabenzonorbornene system // Tetrahedron. - 2002. - V.58. - № 30. - P.6103-6110.

2. Войтенко З.В., Самойленко В.П., Тилтін A.K., Туров О.В. Встановлення положення алкілування в 11Н-ізоіндоло[2,1-а]хіназолін-5-оні // Українській Хімічний Журнал. - 2001. - Т.67. - № 10. - С.14-17.

3. Войтенко З.В., Самойленко В.П., Ковтуненко В.А., Гуркевич В.Ю., Тылтин A.K., Щербаков М.В., Шишкин О.В. Циклоприсоединение в конденсированных изоиндолах. 1. Метод получения производных 2-арил-3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолина // Химия Гетероциклических Соединений. - 1999. - № 5. - С.669-677.

4. Патент 39157 UA, МПК С 07 D 403/10. Спосіб одержання похідних 2-арил-3-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну та похідні 7-азабензонорборнену як проміжні сполуки / Самойленко В.П., Войтенко З.В. - № 99031161; Заявл. 02.03.99; Опубл. 15.06.01; Бюл. № 5. - 12 с.

5. Самойленко В.П., Войтенко З.В. Похідне ізоіндоло[2,1-a]хіназолініл-2-бутендіової кислоти, яке виявляє бактерицидну активність // Всеукраїнська науково-практична конференція “Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії”. - Харків. - 2003. - С.68.

6. Самойленко В.П., Войтенко З.В. Новий шлях синтезу трициклічних похідних 7-азабензонорборненової системи // Всеукраїнська науково-практична конференція “Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії”. - Харків. - 2003. - С.69.

7. Samoylenko, V., Rudyuk, S., Galaev, O., Voitenko Z. Michael addition of 11H-isoindolo[2,1-a]quinazoline-5-one with dienophiles // SFC (Sociйtй franзaise de Chimie) Eurochem Toulouse. - Toulouse (France). - 2002. - Compact Disk (P 1-94).

8. Rudyuk, S., Galaev, O., Samoylenko, V., Voitenko Z. Michael addition of 11H-isoindolo[2,1-a]quinazoline-5-one with dienophiles // Третя Всеукраїнська конференція студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії”. - Київ. - 2002. - С.126-127.

9. Войтенко З.В., Самойленко В.П. Синтез нових трициклічних похідних 7-азабензонорборненової системи // XIX Українська конференція з органічної хімії. - Львів. - 2001. - С.538.

10. Voitenko Z. V., Samoylenko V. P., Tyltin A. K., Kovtunenko V.A. Synthesis of new derivatives of 2-phenylquinazolin-4-one by means of rearrangement of cycloadducts // International Memorial I.Postovsky Conference. - Ekaterinburg (Russia). - 1998. - P.140.

Размещено на Allbest.ru

...