Синтез, перетворення та біологічна активність роліциклічних конденсованих систем на основі 4-тіазолідонів
Синтез нових поліциклічних конденсованих гетероциклів з тіазольним каркасом. Структурна модифікація функціоналізованих тіопіранів, спектральні характеристики синтезованих сполук. Поняття ліпофільності, QSAR-аналіз групи потенційних протиракових агентів.
| Рубрика | Химия |
| Вид | автореферат |
| Язык | украинский |
| Дата добавления | 22.07.2014 |
| Размер файла | 107,9 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Ключові слова: синтез, поліциклічні конденсовані тіазолідони, тіопірано[2,3-d]тіазоли, спектральні характеристики, фармакологічні дослідження, QSAR-аналіз, докінг, ліпофільність.
Атаманюк Д.В. Синтез, превращения и биологическая активность полициклических конденсированных систем на основе 4-тиазолидонов. -Рукопись.
Диссертация на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия. Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, Министерство здравоохранения Украины, Львов, 2008.
Диссертация посвящена поиску новых потенциальных биологически активных соединений среди полициклических конденсированных систем на основе 4-тиазолидонов с использованием методологии органического синтеза, традиционного и высокоэффективного фармакологического скрининга, QSAR-анализа, молекулярного докинга и исследования липофильности.
Изучены особенности реакции гетеро-Дильса-Альдера 5-арилиден-, (цикло)алкили-ден- и этоксиметилиден-4-тиоксо-2-тиазолидонов как эффективных гетеродиенов и акролеина, диметилацетилендикарбоксилата, N-карбоксиметилмалеинимида, ароилакри-ловых кислот, 2-норборнена, имидов 5-норборнен-2,3-дикарбоновой кислоты и 1,4-нафтохинона как диенофилов. Предложен новый вариант «домино»-реакции (гетеродиеновый синтез / образование полуацеталя) на основе взаимодействия 5-(2-оксифенилметилиден)-изороданинов с акролеином. Осуществлены химические превращения биологически активных 9,9-R1,R2-3,7-дитиа-5-азатетрацикло[9.2.1.02,10.04,8]тетрадецен-4(8)-онов-6 путем реакции N-алкилирования. Показано, что при взаємодействии с аминопроизводными в жестких условиях 2-(2,6-диоксо-3,5а,6,11b-тетрагидро-2Н,5Н-хромено[4',3':4,5]тиопирано-[2,3-d]тиазол-5а-ил)уксусные кислоты рециклизируют в 7'-(2-гидроксифенил)-3',7'-дигидро-2H,2'H,5H-спиро[пиролидин-3,6'-тиопирано[2,3-d]тиазол]-2,2',5-трионы. Получены амиды карбоновых кислот 2,6-диоксо-3,5а,6,11b-тетрагидро-2Н,5Н-хромено[4',3':4,5]тиопирано-[2,3-d]тиазольного ряда.
Структура синтезированных веществ подтверждена методами ЯМР-, масс-, хромато-масс-спектроскопии и рентгеноструктурного анализа.
Проведен фармакологический скрининг синтезированных веществ на предмет противоопухолевой, противотуберкулёзной, антиоксидантной, противогипоксической, гастропротекторной, противосудорожной и противовирусной активностей. Установлены некоторые закономерности связи «структура - активность», которые могут быть использованны для дизайна биологически активных конденсированных тиазолидонов. Выделена группа высокоактивных веществ с указанными фармакологическими эффектами для углубленных исследований.
Ключевые слова: синтез, полициклические конденсированные тиазолидоны, тиопирано[2,3-d]тиазолы, спектральные характеристики, фармакологические исследования, QSAR-анализ, докинг, липофильность.
Atamanyuk D.V. Synthesis, transformation and biological activity of polycyclic fused systems based on 4-thiazolidones. -Manuscript.
The dissertation for candidate's degree in pharmaceutical sciences in the speciality 15.00.02 - pharmaceutical chemistry and pharmacognosy. Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Ministry of Public Health of Ukraine, Lviv. 2008.
The dissertation is dedicated to search of new biologically active substances among polycyclic fused systems based on 4-thiazolidones using the methodology of organic synthesis, traditional and high-throughput pharmacological screening, QSAR-analysis, molecular docking and lipophilicity studies.
Interaction of acrolein, dimethyl acetylenedicarboxylate, N-carboxymethylmaleimide, aroylacrylic acids, 2-norbornene, 5-norbornene-2,3-dicarboxylic acid imides and 1,4-naphtoquinone in hetero-Diels-Alder reaction with 5-(R-methylidene)isorhodanines selectively yields functionally substituted thiopyrano[2,3-d]thiazoles. The latter allowed to obtain 199 fused derivatives based on 4-thiazolidones, elucidate their structure and study their physico-chemical parameters as well as biological activity.
Interpreting of heteronuclear NMR 1Н-13С correlations (methods HMQC and НМВС) allowed to establish, that interaction of 5-(R-methylidene)-4-thioxo-2-thiazolidones with aroylacrylic acids selectively yields 6-aroyl-2-oxo-7-aryl(hetaryl)-3,5,6,7-tetrahydro-2Н-thiopyrano[2,3-d]thiazole-5-carboxylic acids.
Stereo-configuration of 9-aryl-3,7-dithia-5-azatetracyclo[9.2.1.02,10.04,8]tetradecen-4(8)-ones-6, obtained via interaction of 2-norbornene with 5-arylideneisorhodanines, have been elucidated by means of X-Ray analysis.
[4+2]-Adducts of 5-(R-methylidene)-4-thioxo-2-thiazolidones reaction with 1,4-naphtoquinone undergo spontaneous oxidation, which allowed to obtain new non-described in chemical literature 3,5,10,11-tetrahydro-2H-benzo[6,7]thiocromeno[2,3-d]thiazol-2,5,10-triones, which contained biophore fragments of anticancer drugs adriamycin, daunorubicin, mitoxantrone and mitomicin С.
It was identified that 5-alkylidene-4-thioxo-2-thiazolidones are active heterodienes in hetero-Diels-Alder reaction. This allowed following their interaction with N-substituted maleimides, aroylacrylic acids, 2-norbornene, 5-norbornene-2,3-dicarboxylic acid imides and 1,4-naphtoquinone. Series of novel thiopyrano[2,3-d]thiazoles with low molecular weight were obtained.
5-Ethoxymethylidene-4-thioxo-2-thiazolidones with acethylenedicarboxylic acid, its dimethyl ester, aroylacrylic acids and 1,4-naphtoquinone [4+2]-cycloaddition adducts undergo spontaneous transformations, which include not only ethanol elimination, but also decarboxylation and regrouping of conjugated double bonds system depending on type of dienophile.
New variant of “domino”-reaction was proposed based on interaction of 5-(2-oxyphenylmethylidene)isorhodanines with acrolein (heterodiene synthesis / half-acetal formation), which allowed to obtain 6-hydroxy-3,5a,6,11b-tetrahydro-2Н,5Н-cromeno[4',3':4,5]thiopyrano [2,3-d]thiazol-2-ones.
Chemical transformations of 9,9-R1,R2-3,7-dithia-5-azatetracyclo[9.2.1.0 2,10.04,8]tetradecen-4(8)-ones-6 was realized via N-alkylation by means of arylchloroacetamides and ethylchloroacetate with following hydrazinolysis and hydrazide transformations. 2-Oxo-7-(4-methoxyphenyl)-3,5,6,7-tetrahydro-2Н-thiopyrano[2,3-d]thiazol-6-carbaldehyde was functionalized into thiosemicarbazido-derivatives using an aldehyde group.
2-(2,6-Dioxo-3,5а,6,11b-tetrahydro-2Н,5Н-cromeno[4',3':4,5]thiopyrano[2,3-d]thiazol-5а-yl)acetic acids with amino-derivatives in reflux in acetic acid undergo recyclization yielding 7'-(2-hydroxyphenyl)-3',7'-dihydro-2H,2'H,5H-spiro[pyrolidin-3,6'-thiopyrano[2,3-d]thiazol]-2,2',5-triones. Amides row of 2,6-dioxo-3,5а,6,11b-tetrahydro-2Н,5Н-cromeno[4',3':4,5]thiopyrano[2,3-d]thiazol-substituted carboxylic acids were obtained using soft acylation reagent DCC.
Complex screening and “structure-activity” correlation studies allowed identication of 34 highly-active compounds with anticancer (11), antimycobacterial (6), antioxidant (8), antihypoxic (2), anticonvulsant (4), gastroprotectant (1) and antiviral (1) activities for advanced studies. Conciderable anticancer potential of polycyclic thiopyrano[2,3-d]thiazoles was identified, which possess high antimitotic effect at 60 human tumor cell lines with relative specificity to leukemia, melanoma and breast cancer, which allowed to propose eleven «lead-compounds» for advanced pharmacological studies. Computer-based COMPARE analysis, combined with docking studies and QSAR-analysis allowed to propose hypothesis about tubulin and protein-protein complex Bcl-XL/ВН3, as biological molecular targets of anticancer activity for thiopyrano[2,3-d]thiazoles. Experimental lipophilicity was determined by reversed-phase thin-layer chromatography. Obtained Rm0 values correlated well with LogP predicted values by ACD Labs and ChemOffice software.
9-(3-Ethoxy-4-oxyphenyl)-14-(4-fluorophenyl)-3,7-dithia-5,14-diazapentacyclo-[9.5.1.02,10.04,8.012,16]heptadecen-4(8)-trione was identified as a compound having the highest level of antioxidant and antihypoxic activities.
Antimycobacterial screening showed the high activity of 3,5,10,11-tetrahydro-2H-benzo[6,7]thiochromeno[2,3-d]thiazol-2,5,10-triones (MIC90=0.677ч2.654 мg/ml), which however possess also certain cytotoxicity on VERO mammal cells and this limits their future development.
2-Oxo-7-(4-methoxyphenyl)-3,5,6,7-tetrahydro-2Н-thiopyrano[2,3-d]thiazol-6-carbaldehyde was selected in antiviral activity screening showing considerable activity against herpes-viruses group (HSV-1, EBV, VZV) with high selectivity indexes.
Keywords: synthesis, polycyclic fused thiazolidones, thiopyrano[2,3-d]thiazoles, spectral data, pharmacological studies, QSAR-analysis, docking, lipophilicity.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Cинтез нових поліциклічних систем з тіопірано-тіазольним каркасом. Сучасні вимоги до нових біологічно-активних сполук. Створення "лікоподібних молекул" з невисокою молекулярною масою. Біологічна активність нових поліциклічних конденсованих систем.
автореферат [89,1 K], добавлен 09.04.2009Методика розробки методів синтезу високотемпературних надпровідників. Сутність хімічного модифікування і створення ефективних центрів спінінга. Синтез, структурно-графічні властивості та рентгенографічний аналіз твердих розчинів LaBa2Cu3O7 та SmBa2Cu3O7.
дипломная работа [309,3 K], добавлен 27.02.2010Синтез S-заміщеного похідного 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліна та вивчення їх фізико-хімічних властивостей. Прогноз можливих видів їх біологічної дії за допомогою комп’ютерної програми PASS. Залежність дії синтезованих сполук від хімічної структури.
автореферат [38,4 K], добавлен 20.02.2009Синтез похідних амінопіразолу, заміщених гідразинів, похідних гетерілпіримідину, алкілпохідних конденсованих гетерілпіримідинів. Електрофільна гетероциклізація ненасичених похідних піразолопіримідину під дією галогенів, концентрованої сульфатної кислоти.
реферат [128,0 K], добавлен 20.10.2014Особливості будови та загальні способи одержання похідних 1,4-дигідропіридину з флуорованими замісниками, їх біологічна активність. Використання синтезу Ганча для утворення похідних 4-арил-1,4-дигідропіридину на основі о-трифлуорометилбензальдегіду.
дипломная работа [734,7 K], добавлен 25.04.2012Реакції амідування та циклізації діетоксалілантранілогідразиду в залежності від співвідношення реагентів та температурного режиму. Вплив природи дикарбонових кислот та їх знаходження в молекулі антранілогідразиду на напрямок реакції циклодегідратації.
автореферат [190,5 K], добавлен 10.04.2009Фізичні та хімічні властивості боранів. Різноманітність бінарних сполук бору з гідрогеном, можливість їх використання у різноманітних процесах синтезу та як реактивне паливо. Використання бору та його сполук як гідриручих агентів для вулканізації каучука.
реферат [42,4 K], добавлен 26.08.2014Поняття, класифікація, будова і біологічна роль гетероциклічних сполук. Фізичні і хімічні властивості гетероциклів. Біциклічні сполуки з п'ятичленними гетероциклами. Ароматичні сполуки з конденсуючими ядрами. Шестичленні гетероцикли з одним гетероатомом.
курсовая работа [434,7 K], добавлен 05.12.2015Методика синтезу полікристалічних високотемпературних надпровідників. Основні відомості з фізики рентгенівських променів та способи їх реєстрації. Синтез твердих розчинів LnBa2Cu3O7, їх структурно-графічні властивості і вміст рідкісноземельних елементів.
дипломная работа [654,6 K], добавлен 27.02.2010Короткий нарис життя та творчого шляху відомого російського хіміка О.Є. Чичибабина, внесок в розвиток науки. Початок наукового шляху великого вченого, його навчання. Розвиток хімії піридинових сполук. Реакції з одержання діазосполук та гетероциклів.
курсовая работа [749,5 K], добавлен 25.10.2010Синтез алкилроданидов. Синтез ароматических роданидов. Синтез роданоспиртов и роданоэфиров. Свойства тиоцианатов. Экспериментальная часть. Реагенты. Лабораторная посуда и оборудование. Методика синтеза. Органические тиоцианаты в народном хозяйстве.
курсовая работа [96,3 K], добавлен 21.11.2008Способы получения синтез-газа, газификация каменного угля. Новые инженерные решения в газификации угля. Конверсия метана в синтез-газ. Синтез Фишера-Тропша. Аппаратурно-техническое оформление процесса. Продукты, получаемые на основе синтез-газа.
дипломная работа [3,5 M], добавлен 04.01.2009Конструювання фосфоровмісні сполук, які мають ациклічний вуглецевий скелет і здатні вступати в реакції циклоконденсації. Дослідження умов та реагентів для перетворення ациклічних фосфоровмісних похідних енамінів в л5 фосфініни та їх аза аналоги.
автореферат [24,9 K], добавлен 11.04.2009Поняття сульфенів; способи їх одержання шляхом фотохімічних реакцій та термічних перегрупувань. Лабораторний метод генерації сульфенів, виходячи з алкансульфохлоридів, для подальшого їх використання в синтезах органічних, зокрема, гетероциклічних сполук.
курсовая работа [276,6 K], добавлен 31.01.2014Синтез метанола из оксида углерода и водорода. Технологические свойства метанола (метиловый спирт). Применение метанола и перспективы развития производства. Сырьевые источники получения метанола: очистка синтез-газа, синтез, ректификация метанола-сырца.
контрольная работа [291,5 K], добавлен 30.03.2008Эпоксидирование (+)-карвона, с использованием NaOH(в.) для получения эпоксида с 89% выходом. Способы получения йодолактона. Внедрение атома азота, с последующим стереоселективным алкилированием. Синтез из азетидинона и синтез кольца пирролидина.
курсовая работа [5,2 M], добавлен 26.04.2016Твердофазный синтез в стекле. Осаждение из растворов. Гидротермальный метод. Метод MOVPE. Синтез нанокристаллических PbS в растворе поливинилового спирта. Синтез нанокристаллов в стеклянной матрице. Оптические измерения.
контрольная работа [261,0 K], добавлен 08.12.2003Основні принципи дизайну координаційних полімерів. Електронна будова та фізико-хімічні властивості піразолу та тріазолу. Координаційні сполуки на основі похідних 4-заміщених 1,2,4-тріазолів. Одержання 4-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-4Н-1,2,4-тріазолу.
курсовая работа [1,5 M], добавлен 29.12.2011Кобалоксим катализируемые реакции Е2-элиминирования алкилгалогенидов. Синтез объемного кобалоксимового комплекса. Синтез биядерного кобалоксимового комплекса из пиридазинпроизводной кислоты. Синтез биядерного кобалоксимового комплекса из пиридазина.
дипломная работа [1,7 M], добавлен 27.11.2022Молекулярная формула, физические и химические свойства 3,5-дифенилпиразолина, анализ методик его получения: синтез пиразольных соединений из гидразина или его производных, синтез пиразолов из алифатических диазосоединений. Уравнение основных реакций.
курсовая работа [1,8 M], добавлен 09.04.2017
