Синтез, структура та біологічна активність сульфо- та амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ “ЛЬВІВСЬКА ПОЛІТЕХНІКА”

УДК 547.655.6 + 547.26.122

СИНТЕЗ, СТРУКТУРА ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ СУЛЬФО- ТА АМІНОКИСЛОТНИХ ПОХІДНИХ 1,4-НАФТОХІНОНУ

02.00.03 - органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Комаровська-Порохнявець Олена Зорянівна

Львів - 2008

АНОТАЦІЯ

Комаровська-Порохнявець О.З. Синтез, структура та біологічна активність сульфо- та амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Національний університет “Львівська політехніка”, Львів, 2008.

Дисертаційна робота присвячена встановленню синтетичних шляхів одержання амінокислотних, сульфоамінокислотних і тіосульфокислотних похідних 1,4-нафтохінону, а також визначенню закономірностей залежності біологічної активності (протиішемічної, антигіпоксичної, гострої токсичності, антимікробної, рістрегулюючої) від будови досліджуваних сполук на основі експериментального і комп'ютерного скринінгу. Розроблені методики одержання 2-N-R-аміно-3-хлор-1,4-нафтохінонів на основі реакції нуклеофільного заміщення атома хлору в 2,3-дихлор-1,4-нафтохіноні, і встановлено, що у випадку аміноарилсульфонатів взаємодія відбувається за бімолекулярним S_N2 механізмом заміщення як одного, так і двох атомів хлору. Вивчено будову і виконано квантово-хімічні розрахунки деяких амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону. Запропоновані шляхи можливого практичного використання синтезованих біологічно активних сполук.

Ключові слова: нафтохінон, амінокислоти, естери тіосульфокислот, сульфоамінокислоти, біоциди, біологічна активність.

АННОТАЦИЯ

Комаровская-Порохнявец О.З. Синтез, структура и биологическая активность сульфо- и аминокислотных производных 1,4-нафтохинона. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. Национальный университет “Львовская политехника”, Львов, 2008.

Диссертационная работа посвящена исследованию синтетических путей получения аминокислотных, сульфоаминокислотных и тиосульфокислотных производных 1,4-нафтохинона, а также установлению закономерностей зависимости биологической активности от строения соединений на основе экспериментального и компьютерного скрининга.

Разработаны препаративные методики синтеза амино- и сульфокислотных производных 1,4-нафтохинона на основе реакции 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона и различных аминокислот, натриевых солей фенил- и нафтиламиносульфокислот и R-сульфонилтиокислот. На основе экспериментальных данных показано, что получение 2-N-R-амино-3-хлор-1,4-нафтохинонов осуществлено реакцией нуклеофильного замещения атома хлора в 2,3-дихлор-1,4-нафтохиноне, а в случае аминоарилсульфонатов, взаимодействие происходит в соответствии с бимолекулярным S_N2 механизмом замещения одного или двух атомов хлора.

Проведены квантово-химические расчеты по программе HyperChem 7 и компьютерный скрининг прогнозирования биологической активности по программе PASS.

С целью придания большей водорастворимости аминокислотным производным 1,4-нафтохинона синтезированы их калиевые соли. При исследовании физиологического действия на теплокровных животных, установлено, что введение в нафтохиноновую молекулу аминокислотного фрагмента приводит к образованию малотоксических продуктов с противогипоксической и противоишемической активностью. Калиевая соль N-(1,4-диоксо-3-хлор-1,4-нафтогидронафт-2-ил)аланина обладает эффективными противогипоксическими и противоишемическими показателями, которые превышают действие известных лекарственных препаратов (пирацетам, кавинтон). Введение в нафтохиноновый фрагмент аминоарилсульфонатного остатка приводит к получению высокотоксических продуктов, что соответствует компьютерному скринингу по программе PASS.

В результате микробиологических исследований синтезированных веществ установлено, что высокой бактерицидной активностью обладают калиевая соль (1,4-диоксо-3-хлор-1,4-дигидронафт-2-ил)аланина и эфиры 4-аминобензен-, 8-хинолинтиосульфокислоты, высокие показатели фунгицидной активности показали калиевые соли 2-N-валино-, 2-N-гистидино- и 2-N-метионино-3-хлор-1,4-нафтохинона. Введение 2-N-аспарагино-3-хлор-1,4-нафтохинона в структуру водорастворимого полимера (ВА-ВЕП-МА-Cu²⁺)-N-ВП-ВЕП-БАК-ДМАЕМ существенно повышает бактерицидные свойства полимерного комплекса.

Исследована биостойкость полимерных материалов, синтезированных на основе промышленных винильных мономеров и полимеров, содержащих тиосульфонатные фрагменты.

Показано, что эффективными рострегуляторами растений являются 2-N-лейцино-, 2-N-аланино-, 2-N-цистеино- і 2-N-валино-3-хлор-1,4-нафтохиноны, а эфиры тиосульфокислот обладают сильным гербицидным действием.

Создана и запатентована серусодержащая биоцидная композиция для защиты бумаги на основе 4-нитрофенилэтилсульфанилата, которая по фунгицидным показателям превышает в 10 раз промышленный биоцид нипагин М.

Ключевые слова: нафтохинон, аминокислоты, эфиры тиосульфокислот, сульфоаминокислоты, биоциды, биологическая активность.

ABSTRACT

Komarovska-Porokhnyavets O.Z. Synthesis, structure and biological activity of sulfo- and aminoacid derivatives of 1,4-naphthoquinone. - Manuscript.

Thesis for a Candidate's of Chemistry degree on speciality 02.00.03 - organic chemistry. Lviv National Polytechnic University. Lviv. 2008.

The thesis deals with the determination of synthetic methods of obtaining of aminoacid, sulfoaminoacid and thiosulfoacid derivatives of 1,4-naphthoquinone. It also covers the identification of the mechanism of biological activity dependence (anti-ischemic, antihypoxic, acute toxicity, antimicrobial, growth-regulating) on the constitution of researched compounds on the basis of experimental and computer screening. The technique of obtaining of 2-N-R-amino-3-chlorine-1,4-naphthoquinones on the basis of reaction of nucleophylic substitution of chlorine atom in 2,3-dichlorine-1,4-naphthoquinone has been worked out. In case of aminoarylsulfonates the interaction has been determined to occur according to bimolecular SN2 substitution of both chlorine atoms. The quantum-chemical calculations of some aminoacid derivatives of 1,4-naphthoquinone have been carried out; and the constitution of some aminoacid derivatives of 1,4-naphthoquinone has been studied. The methods of possible practical use of synthesized bioactive compounds have been suggested.

Key words: naphthoquinone, aminoacids, esters of thiosulfonates, sulfoaminoacids, biocides, biological activity.

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Національному університеті “Львівська політехніка” Міністерства освіти і науки України

Науковий керівник доктор хімічних наук, професор Новіков Володимир Павлович, Національний університет “Львівська політехніка”, завідувач кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології.

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Чирва Василь Якович, Таврійський національний університет ім. В.І. Вернадського, завідувач кафедри органічної та біологічної хімії;

доктор хімічних наук, професор Грищук Богдан Дмитрович, Тернопільський національний педагогічний університет імені Володимира Гнатюка, завідувач кафедри хімії.

Захист відбудеться “17” березня 2008 р. о 16⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01 у Національному університеті “Львівська політехніка” (79013, Львів-13, пл.Св. Юра 3/4, ауд. 240).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного університету “Львівська політехніка” (79013, Львів, вул. Професорська, 1).

Автореферат розісланий “ 16 ” лютого 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01Скорохода В.Й.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Дослідження в галузі спрямованого синтезу нових біологічно активних сполук з практично корисними властивостями є актуальним завданням сьогодення і вирішення цієї проблеми було би набагато ефективніше при встановленні закономірностей зв'язку типу “структура - біологічна активність”.

Величезна кількість накопичених емпіричних даних та результатів експериментальних досліджень щодо синтезу різноманітних хінонів та тіоестерів, що синтезовані на кафедрі технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету “Львівська політехніка” потребують теоретичної інтерпретації. У зв'язку з особливою їх цінністю, виявлення загальних закономірностей залежності деяких видів біологічної активності від хімічної структури молекул аміно- і сульфокислотних похідних 1,4-нафтохінону з врахуванням особливостей механізму їх дії та шляхів підвищення сили біологічної дії є актуальною проблемою.

Аналіз закономірностей “структура - біологічна активність”, спрямований синтез нових біологічно активних речовин і передбачення будови молекул з прогнозованою активністю і склали предмет даного дослідження.

У зв'язку з особливою цінністю нафтохінонів, амінокислот, сульфо- та тіосульфокислот незаперечний інтерес становлять дослідження сполук, що містять одночасно всі ці фрагменти, оскільки вони можуть бути потенційними лікарськими засобами, фунгіцидами, біоцидами тощо.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є частиною фундаментальних досліджень кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету “Львівська політехніка” (№ держреєстрації 0100U00518, 0104U002315, 0102U001199), а також виконана у відповідності з державними науково-технічними програмами 1.02 “Створення, вивчення та впровадження в практику охорони здоров'я України гостро необхідних лікарських засобів”, 7.03.01 “Нові речовини та матеріали малотоннажного хімічного виробництва” і 03.06 “Нові екологічно безпечні лікувальні засоби”, що є підтвердженням актуальності та перспективності даних досліджень.

Мета та завдання дослідження. Метою роботи є синтез та встановлення залежності сили біологічної активності (протиішемічної, антигіпоксичної, гострої токсичності, антимікробної, рістрегулюючої) від будови аміно- і сульфокислотних похідних 1,4-нафтохінону та пошук серед них ефективних і малотоксичних біологічно активних речовин.

Для реалізації цієї мети були поставлені наступні завдання:

· одержати нові амінокислотні похідні 1,4-нафтохінону та ресинтезувати відомі, розробити зручні методи їх синтезу;

· синтезувати нові сульфовмісні 1,4-нафтохінони;

· отримати нові естери сульфонілнафтохінонів та ресинтезувати відомі, вдосконалити методики їх одержання;

· виконати квантово-хімічні розрахунки деяких амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону;

· провести комп'ютерне прогнозування та експериментальні дослідження біологічної активності сполук, встановити закономірності залежності біологічної дії від структури синтезованих сполук;

· визначити перспективні напрямки їх можливого практичного використання.

Об'єктами дослідження були реакції нуклеофільного заміщення у синтезі аміно- і сульфокислотних похідних 1,4-нафтохінону, визначення біологічної активності та встановлення взаємозв'язку “структура - біологічна активність”. біологічний антимікробний токсичність сульфокислот ний

Предметом дослідження стали 2,3-дизаміщенні-1,4-нафтохінони з аміно-, сульфо- та сульфонілтіокислотними фрагментами для пошуку нових біологічно активних сполук.

Методи дослідження: органічний синтез, спектральні методи (УФ, ПМР, ІЧ спектроскопії), елементний аналіз, тонкошарова та препаративна хроматографія, віртуальний біологічний скринінг за програмою PASS, квантово-хімічні розрахунки за програмою HyperChem 7, експериментальний біологічний скринінг.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше синтезовано ряд аміно- і сульфокислотних похідних 1,4-нафтохінону на основі реакції 2,3-дихлор-1,4-нафтохінону та різноманітних амінокислот, натрієвих солей феніл- та нафтіламіносульфокислот і R-сульфонілтіокислот. Вивчено будову синтезованих похідних 1,4-нафтохінону за допомогою сучасних фізико-хімічних методів аналізу (ПМР, УФ та ІЧ спектроскопії).

Вперше впроваджено квантово-хімічний підхід за програмою HyperChem7, для визначення параметрів електронно-просторової будови амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону з метою встановлення взаємозв'язку між біологічною активністю і будовою досліджуваних сполук.

Вивчена гостра токсичність, протигіпоксична, протиішемічна, антимікробна, рістрегулююча дія групи синтезованих сполук і встановлено зв'язок між будовою досліджуваної сполуки і силою біологічної активності.

Вперше досліджено біостійкість полімерних матеріалів, синтезованих на основі промислових вінільних мономерів та полімерів, що містять тіосульфонатні фрагменти.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені прості і зручні препаративні методики синтезу одержання сульфо- і амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону, серед яких виявлені сполуки з високою біологічною активністю та низькою токсичністю. Останні пропонуються для практичного використання як лікарські препарати (2 патенти України), біоциди для захисту матеріалів від біопошкоджень (патент України), фунгібактерицидні засоби та рістрегулятори для рослин.

Встановлені закономірності залежності “структура - біологічна активність” дозволить здійснити спрямований синтез нових сполук з прогнозованою біологічною активністю.

Особистий внесок здобувача. Пошук та аналіз літератури, експериментальна частина роботи, аналіз спектральних даних і висновки щодо будови синтезованих сполук та встановлення взаємозв'язку “структура - біологічна активність” виконані особисто здобувачем.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи доповідались на ХIХ Українській конференції з органічної хімії (м.Львів, 2001), Міжнародній науково-практичній конференції "Новые технологии получения и применения биологически активных соединений" (м. Алушта, 2002), І і ІІ Всеукраїнських науково-практичних конференціях "Біотехнологія. Освіта. Наука" (м.Київ, 2003, м. Львів, 2004), І Міжнародній науково-практичній конференції “Науковий потенціал світу 2004” (м.Дніпропетровськ, 2004),науково-практичній конференції “Створення, виробництво, стандартизація, фармако-економіка лікарських засобів та біологічно активних добавок” (м.Тернопіль, 2004), NATO Advanced Research Workshop (м. Львів, 2004), III Polish-Ukrainian conference “Polymers of special applications” (Poland, Radom, 2004), VI Національному з'їзді фармацевтів України “Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України” (м.Харків, 2005), ІІ Міжнародній науково-практичній конференції “Молодь і поступ біології” (м. Львів, 2006), Міжнародній конференції “Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности” (Росія, м.Санкт-Петербург, 2006), ІІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції "Біотехнологія. Освіта. Наука. Практика" (м. Харків, 2006).

Публікації. Основні результати дисертаційної роботи опубліковано в 28 працях: 12 статтях, 13 тезах наукових конференцій та 3 патентах України.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, 5 розділів, висновків, додатків, списку використаних джерел (191найменування), 14 рисунків, 41 таблиці та 1 схеми. Загальний обсяг дисертації складає 143 сторінки (без додатків і списку використаних джерел).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Перший розділ містить огляд літератури, у якому розглянуто шляхи синтезу та біологічна активність відомих сульфо- та амінокислотних похідних хінонів.

Другий розділ присвячено синтезу аміно-, сульфо- і тіосульфокислотних похідних нафтохінонів.

З метою синтезу амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону як синтон використовували 2,3-дихлор-1,4-нафтохінон (1.37). Продовжуючи попередні дослідження, які проводились на нашій кафедрі і в їх доповнення нами був розроблений новий спосіб синтезу амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону, що дозволило збільшити вихід кінцевого продукту на 15-25%.

Як правило, припинення реакції спостерігається на стадії утворення

2-амінозаміщених-1,4-нафтохінону; при цьому різко зменшується реакційна здатність атома хлору в положенні 3, за рахунок перерозподілу в спряженій системі зв'язків електронної густини.

Витримка 2,3-дихлор-1,4-нафтохінону (1.37) з еквімолярною кількістю відповідної амінокислоти у водно-спиртовому середовищі при 70⁰С протягом 5 годин у присутності триетиламіну або карбонату калію приводить до одержання з хорошими виходами (65-86%) відповідних амінокислотних заміщених 1,4-нафтохінонів (2.1-2.6). Так в ІЧ спектрах амінопохідних 1,4-нафтохінону (2.1-2.6) спостерігаються характерні смуги валентних коливань -NH- групи при ~3400 см^-1. Смуги 1642-1675 см^-1 відповідають поглинанню карбонільних груп хіноїдного ядра, а в ділянці 1684-1720 см^-1 проявляються інтенсивні смуги валентних коливань карбонільної групи - СOOH-фрагментів. Смуги в області від 1560 см^-1 до 1610 см^-1 відносяться до валентних коливань спряжених C=C зв'язків. В спектрі ПМР, 2-метіоніл-3-хлор-1,4-нафтохінону (2.6) наявні синглет трьох протонів метильної групи при 2.139 м.д. та мультиплет двох протонів метиленової групи при 2.648-2.685 м.д., які зв'язані з атомом сірки. Накладені мультиплети двох метиленових протонів при 1.250-1.587 м.д., синглет протону аміногрупи та мультиплет чотирьох ароматичних протонів в області від 7.659 до 8.227 м.д. одночасно підтверджують будову сполуки (2.6). Зроблені віднесення відповідають інтегральним інтенсивностям.

Для надання більшої водорозчинності амінокислотним похідним (2.1-2.6) і з метою подальшого їх випробування на кардіостимулюючу активність, були синтезовані їх калієві солі (2.7-2.12) (рН-метричний контроль, рН=9,0-9,8).

Запропонований зручний метод одержання аміносульфовмісних

1,4-нафтохінонів, який грунтується на реакції заміщення одного атома хлору в молекулі 2,3-дихлор-1,4-нафтохінону (1.37) на залишок ариламінів.

Склад, індивідуальність та будова синтезованих похідних (2.14-2.18) підтверджується відповідно результатами елементного аналізу, ТШХ, ІЧ та УФ спектроскопіями (табл. 2.3, 2.4). Так, наприклад, в ІЧ спектрі натрієвої солі 2-N-(4-сульфофеніл)аміно-3-хлор-1,4-нафтохінону (2.14) спостерігаються характерні смуги поглинання -NH-групи при 3250 см^-1, карбонільних хіноїдних груп при 1685 см^-1 та сульфогруп при 1256 см^-1 і 1074 см^-1. Аналогічна картина спостерігається і в інших випадках, стосовно сполук (2.14-2.18) з додатковою присутністю поширеної смуги поглинання коливань гідроксильної групи в спектрах сполук (2.17, 2.18) в інтервалі 3300-3100 см^-1.

З метою здійснення поставленого завдання були ресинтезовані деякі похідні тіосульфокислот, які раніше були синтезовані на нашій кафедрі, а інші люб'язно надані Лубенець В.І., Баранович Д.Б., Стадницькою Н.Є.

З метою визначення умов, при яких знижується швидкість проходження конкуруючої реакції калієвих солей тіосульфокислот з моно- (2.30-2.39) або дизаміщеними (2.40-2.49) нафтохіноновими естерами, взаємодію 2,3-дихлор-1,4-нафтохінону (1.37) з тіосульфонатами (2.20-2.29) проводили в різних розчинниках і різному температурному режимі (-1520⁰С), при поступовому додаванні розчинів солей тіосульфокислот до розчину нафтохінону (1.37).



Встановлено, що при низьких температурах (-15-10⁰С) і еквімолярних кількостях реагентів реакція завершується через 0,5 год. і одержується суміш моно- (2.30-2.38) і дизаміщених (2.40-2.42, 2.45, 2.49) продуктів взаємодії, з переважаючою кількістю перших. При взаємодії нафтохінону (1.37) з двома молекулами солей (2.20-2.22, 2.25, 2.29), в основному, одержано продукти дизаміщення (2.40-2.42, 2.45, 2.49).

Одержані результати показують, що атоми хлору в 2,3-дихлор-1,4-нафтохіноні легко можна замінити на тіосульфонатні фрагменти.

У третьому розділі представлено експериментальну частину, де описано методики синтезу аміно-, сульфо- і тіосульфокислотних похідних 1,4 - нафтохінону.

В четвертому розділі представлено експериментальну частину, де наведено методики випробувань на біологічну активність (гостра токсичність, антигіпоксична і протиішемічна активність, антимікробна дія, фунгіцидна і рістрегулююча активність, грибостійкість паперових носіїв).

П'ятий розділ присвячено вивченню взаємозв'язку “структура - біологічна активність”. Використовуючи програму віртуального біологічного скринінгу PASS, квантово-хімічні розрахунки за методом PM3 програми HyperChem 7 і результати експериментальних біологічних досліджень був встановлений взаємозв'язок “структура - біологічна активність”.

Випробування на гостру токсичність калієвих солей амінокислотовмісних нафтохінонів (2.7-2.12, 5.1-5.9) показали, що вони відносяться до малотоксичних речовин. Результати встановлення залежності величини гострої токсичності від структури сполук наведені на рисунках 1-4.

Збільшення довжини ланки вуглецевого ланцюга

Назва	Gly	Ala	Cys	Asp	His	Tyr	Trp	Abu	Met	Glu	Gln	Leu	Arg
n	0	1	1	1	1	1	1	2	2	2	2	3	4
LD50	540	350	360	580	400	650	410	500	360	590	615	225	650
?p•103	170	60	28	50	183	60	20	6	33	45	30	14	3

Рис. 1. Розподіл залежності LD50 від кількості атомів вуглецю (n) в ланцюгу амінокислотного фрагменту сполук (2.7-2.12, 5.1-5.9).



Рис. 2. Розподіл залежності LD50 від кількості атомів вуглецю (n) в ланцюгу амінокислотного фрагменту сполук з -СООН (NH2) кінцевою групою (2.7, 5.2-5.5, 5.9).



Рис. 3. Розподіл LD50 від кількості атомів вуглецю (n) в ланцюгу амінокислотного фрагменту сполук з кінцевою метильною групою (2.7, 2.8, 2.12, 5.1, 5.8).

Рис. 4. Розподіл залежності LD50 від просторового об'єму амінокислотних фрагментів у сполуках (2.7-2.12, 5.1, 5.3-5.9).

Рис. 5. Розподіл залежності LD50 від величини ЕВЗМО і ЕНВМО амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону (2.7-2.12, 5.1-5.9).



Рис. 6. Розподіл залежності LD50 від величини дипольного моменту (м), Д для амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону (2.7-2.12, 5.1-5.9).

Неможливість знайти кореляцію між активністю амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону і їх будовою та фізичними параметрами на нашу думку можна пояснити наступним чином. Досконально відомо, що в клітинах живого організму існує певний пул вільних амінокислот, які є будівельними блоками для побудови білків, а в біліпідному шарі мембрани клітини існують певні білки-переносники (транспортери) для транспортування вільних амінокислот з міжклітинного простору в клітину. Ці білки-переносники представлені рецепторами амінокислот, а в нашому випадку вони реагують на амінокислотні похідні 1,4-нафтохінону і селективність вибору амінокислотного фрагменту не залежить від геометричних параметрів, а знаходиться у відповідності з електрохімічним градієнтом мембрани.

Результати прогнозування токсичності сульфоамінонафтохінонів (2.14-2.18) знаходяться в межах 0,5 < Р_а < 0,8, що практично підтверджено результатами експериментальних досліджень бензо- і нафтольних сульфонатрієвовмісних сполук (2.14-2.18) та свідчить про їх високу токсичність, тому подальше дослідження даних сполук було недоцільним.

Розглядаючи залежність “структура-біологічна активність” можна відзначити, що монотіосульфозаміщені (2.30-2.39) незначно, але все ж таки більш токсичні, ніж їх дизаміщені похідні (2.40-2.49). На нашу думку, це зумовлено наявністю атома хлору в монозаміщених нафтохінонів (2.30-2.39). Необхідно також відзначити, що гостра токсичність більша у хіноліновмісних тіоестерів (2.36, 5.15, 5.16) ніж у бензольних похідних нафтохінонів (2.30-2.49), і тіоестерів (5.11-5.14). Таким чином, введення в нафтохінонову структуру тіосульфонатного фрагмента сприяє зменшенню гострої токсичності досліджуваних сполук.

При досліджені антигіпоксичного ефекту найбільш ефективними виявилися нафтохінони (2.7, 2.9), під впливом яких тривалість біоелектричної активності серця (БЕАС) статистично зросла відносно контрольного показника на 92,4% та 60,7% відповідно. Разом з цим, під впливом еталонного антигіпоксанта емоксипіну тривалість БЕАС зросла на 37%. Оцінюючи ці дані, можна зробити висновок, що похідні 1,4-нафтохінону, які в своїй структурі містять амінокислотний залишок гістидин або аланін проявляють виразну антигіпоксичну дію, за величиною якої в дозах, що дорівнюють 1% їх LD₅₀, не поступаються емоксипіну в дозі 10 мг/кг. Аналізуючи результати прогнозу біологічної активності за програмою PASS, індекс Р_а за протиішемічною активністю в деяких випадках перевищує Р_а > 0,5, тобто співпадає з експериментальними даними про підвищену активність.

Встановлено, що амінокислотним похідним, притаманна протиішемічна дія, яка найкраще проявилась у нафтохінонах (2.7, 5.9, 2.9, 5.4, 5.5). Якщо в контрольній групі 100% загибель щурів припадала на 36 год. досліду, то на фоні дії вказаних речовин показник летальності був статистично меншим на 43, 50, 43 та 43% відповідно. При цьому частина тварин зберігала життєдіяльність навіть на 72 год. досліду. Захисна дія еталону - пірацетаму в даних умовах проявлялась лише в перші 6 год. досліду: в цей час на фоні дії препарату було повністю відсутня летальність піддослідних тварин, тобто амінокислотовмісні хінони є носіями протиішемічної активності, за величиною якої в дозах, що дорівнюють 5% їх LD₅₀, конкурентноспроможні з пірацетамом в дозі 10мг/кг і кращі за нього.

Дослідження залежності “структура - активність” нових синтезованих і ресинтезованих речовин, що були отримані на нашій кафедрі раніше іншими дослідниками, в першому наближенні здійснювалось на емпіричному рівні - встановлення факту залежності антимікробної активності від будови речовин і виявлення основних закономірностей такої залежності.

Для первинного скринінгу використовували тест-мікроорганізми (E.coli, Pr.vulgaris, S.marcescens, B.mesentericus, St.aureus, S.lutea, Micr.lysodeicticus, Myc. luteum). Встановлено, що найбільш чутливою до дії естерів тіосульфонатів (5.11; 5.17; 5.19; 5.20; 5.22; 5.24; 5.26) виявилась тест-культура Myc.luteum. Важливо відзначити, що спостерігається вибіркова дія калієвої солі (1,4-діоксо-3-хлор-1,4-дигідронафт-2-іл)пропанової кислоти (5.2), 4,4`-дигідроксидифенілтіосульфону (5.24) і алілового естеру 8-хінолілтіосульфокислоти (5.26) на ріст бактерій, а саме, високочутливим до впливу цих речовин були грам-позитивні бактерії і більш резистентними виявились культури грам-негативних (E. сoli). В результаті аналізу одержаних даних, на бактерицидну активність встановлено, що досить ефективними є калієва сіль (1,4-діоксо-3-хлор-1,4-дигідронафт-2-іл)пропанової кислоти (5.2), а також тіосульфонатні похідні (5.11; 5.15-5.17; 5.19; 5.22; 5.25).

З метою створення біостійких полімерів, хімічно-зв'язані співполімери з тіолсульфонатними фрагментами були досліджені на стійкість до дії мікроорганізмів і показали високу бактерицидність, в той час, як контрольна плівка виготовлена з полівінілбутиралю повністю покривалась мікроорганізмами.

Схема 1. Співполімери з тіолсульфонатними фрагментами

Бінарні співполімери типу -[-R₁-]_n- -[-R_s-]_m-;

де а) n = 90 - 99 мас.%; m = 1 - 10 мас.% б) n = 60 - 70 мас.%; m = 30 - 40 мас.%

Размещено на http://www.allbest.ru/

Термополімери типу -[-R₁-]_а-[-R₂-]_b-[-R_s-]_с;

де а) a = 60 - 70 мас.%; b = 18 - 30 мас.%; c = 5 - 10 мас.%

б) a=69-70 мас.%; b=29-30 мас.%; c=1-5 мас.% або a= 85-86 мас.%; b=11-12 мас.%; c=1-5 мас.%



в) a = 50 мас.%; b = 27 мас.%; c = 23 мас.%

Полімерні композиції з добавкою тіолсульфонатів, типу -[-R₁-]_x- + y[R_s]_, де y = 0,5 - 3,0 мас.%

Оцінка антимікробних властивостей плівок та мікроплівкових покритів співполімерів, що містять ланки -[ММТС]- та (-[ММАБТС]-), проводилась, щодо бактерій Pr.vulgaris, Ps.aeruginosa, E.coli, St.aureus та грибів Asp.flavus, Asp.niger, Asp.terreus, Ch.globosum, Paec.varioti, Pen.funiculosum, Pen.chrysogenum, Pen.cyclopium і показала, що контрольні плівки без ланок -[ММТС]- та -[ММАБТС]- не є грибостійкими, а плівки тіолсульфонатних співполімерів, крім грибостійкості, володіють ще і бактерицидністю, тобто утворюють довкола досліджуваного зразка зону відсутності росту мікроорганізмів.

Проведено експериментальні дослідження по виявленню ефективних фунгіцидів серед естерів тіосульфокислот (5.11; 5.15 - 5.26), а також аміно- і сульфопохідних 1,4-нафтохінону (5.2; 2.40; 2.42; 2.45). Встановлено, що метиловий (5.22) і етиловий (5.17) естери 4-амінобензентіосульфокислоти, етиловий естер 8-хінолінтіосульфокислоти (5.16), етиловий естер 4`-нітробензиліден-4-бензентіосульфокислоти (5.18) у досліджуваних концентраціях виявили фунгіцидний ефект щодо дріжджів роду Candida і Saccharomyces, що перевищує показники дії еталонних сполук. Тест-культури плісеневих грибів P.chrysogenum і A.niger виявилися високочутливими до дії тіосульфонатів (5.17; 5.18; 2.45).

З метою вивчення впливу деяких нових синтезованих сполук, а також ресинтезованих речовин на ступінь пригнічення росту міцелію грибів, були проведені досліди in vitro на твердому субстраті на тест-культурах F.moniliforme, P.cyclopium, A.niger, Ven.inaequalis і in vivo на зелених рослинах у боротьбі з такими захворюваннями як фітофтороз та борошниста роса огірків. Аналізуючи отримані дані можна відзначити, що суттєвий фунгіцидний ефект мають амінокислотні похідні (2.8; 2.9; 2.12), дисульфоамінокислотна похідна (2.17) і тіосульфонати (5.18; 2.35). Зокрема, при дії калієвих солей 2-N-валіно- (2.8), 2-N-гістидино- (2.9) і 2-N-метіоніно-3-хлор-1,4-нафтохінону (2.12) спостерігається дуже високий відсоток пригнічення росту міцелію досліджуваних тест-культур грибів в експерименті in vitro, а вплив етилового естеру 4`-нітробензиліден-4-бензентіосульфокислоти (5.18) і 2-(4-амінофенілсульфонілтіо)-3хлор-1,4-нафтохінону (2.35) виявився фунгіцидно активним щодо дії на ріст патогенної грибної мікрофлори рослин (Phythophtora infestans та Erisiphe cichoraccarum) у дослідах in vivo.

Досліджувані амінокислотні похідні 1,4-нафтохінону в різній ступені є регуляторами росту односім'ядольних (овес) і двосім'ядольних (крес-салат) рослин. Так, ефективними рістстимуляторами виявилися калієві солі 2-N-лейцино- (5.1) та 2-N-аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону (2.7). Лейцинопохідна (5.1) в концентрації 1 мг/л на 19% стимулювала ріст кореня і на 21% - пагона вівса, що перевищує показники стимуляції росту вівса при дії еталонів фігону і юглону в ці же концентрації, і також, рістстимулюючий ефект спостерігався в присутності аланінонопохідної (2.7) в концентрації 10 мг/л.

Виявлено вплив кількості і положення замісників у фенольному ядрі. Заміна ацетиламіногрупи на аміногрупу в метилових естерах 3-ацетиламіно-4-метокcи- (5.11) і 3-аміно-4-метоксибензентіосульфокислоти (5.21) змінює рістрегулюючу активність в концентрації 1 мг/л з рістстимулюючої на рістінгібуючу, тоді як введення ацетиламіногрупи в 3 положення фенольного кільця S-етил-4-метокси-бензолтіосульфонату змінює рістінгібуючу дію на рістстимулюючу. Таким чином, найбільш ефективними стимуляторами росту односім'ядольних рослин виявились тіосульфонати (5.16; 5.11; 5.20; 5.29; 5.30), двосім'ядольних рослин - тіосульфоестери (5.29; 5.23; 5.30; 5.31). Спостерігається прояв вибіркової дії на ріст тест-рослин - нижчі концентрації тіосульфонатів (5.29; 5.23; 5.30; 5.31), що стимулюють ріст вівса, одночасно гальмують ріст крес-салату, і навпаки. Отже, вищевказані сполуки мають гербіцидні характеристики, що може бути цікавим для подальшого вивчення і практичного використання.

Враховуючи високу біологічну активність і низьку токсичність сульфо- та амінокислотних 1,4-нафтохінонів, можна запропонувати їх для практичного застосування як лікарські препарати, фунгібактерицидні засоби, біоциди для захисту матеріалів від біопошкоджень, рістстимулятори для рослин.

Запатентовано, що калієва сіль N-(1,4-діоксо-3-хлор-1,4-дигідронафт-2-іл) аланіну (2.7) проявляє протигіпоксичну, протиішемічну активність та стимулюючу дію на кровопостачання головного мозку і може бути використана при створенні нових препаратів для лікування гіпоксичних станів різної етіології і за показниками перевищує відомі антигіпоксанти, як емоксипін і пірацетам.

Запатентована сірковмісна біоцидна композиція для захисту паперу, основою якої є нітрофенілетилсульфанілат (5.18). Використання запропонованого складу біоцидної композиції покращує фізико-механічні властивості паперу і, як наслідок, спостерігається підсилення антисептичної здатності і зміцнення структури паперу.

	Склад, мас.% естер (5.18)….....0,01 - 0,1 ацетон…………99,9- 99,99

Біоцидна композиція 4-нітрофенілетилтіосульфанілату (5.18) за показниками перевищує біоцидну композицію, основою котрої є ніпагін М, котра використовується на даний час у промисловості.

ВИСНОВКИ

1. В результаті проведених досліджень встановлені закономірності та визначені синтетичні шляхи одержання амінокислотних, сульфоамінокислотних і тіосульфокислотних похідних 1,4-нафтохінону. Це сприяло здійсненню цілеспрямованого синтезу нових біологічно активних речовин з практично корисними властивостями.

2. Розроблені зручні і прості препаративні методики одержання 2-N-R-аміно-3-хлор-1,4-нафтохінонів на основі реакції нуклеофільного заміщення атома хлору в 2,3-дихлор-1,4-нафтохіноні. У випадку аміноарилсульфонатів взаємодія відбувається за бімолекулярним S_N2 механізмом заміщення як одного, так і двох атомів хлору.

3. Встановлено взаємозв'язок “структура - біологічна активність” за допомогою квантово-хімічних розрахунків напівемпіричним методом РМЗ за програмою HyperChem 7, віртуальним скринінгом прогнозування біологічної активності за програмою PASS і широким та різноманітним спектром експериментального біологічного скринінгу.

4. Встановлено, що введення в нафтохінонову молекулу амінокислотного фрагмента призводить до утворення низькотоксичних продуктів із протигіпоксичною та протиішемічною активністю. Калієва сіль N-(1,4-діоксо-3-хлор-1,4-нафтогідронафт-2-іл)аланіну за величиною антигіпоксичного ефекту в дозах 2,3 - 6,5 мг/кг в умовах гострої асфіксії не поступається емоксипіну (10мг/кг), а при гострій ішемії головного мозку в дозах 11,3 - 32,5 мг/кг на відміну від пірацетаму (100мг/кг) удвічі збільшує тривалість життя піддослідних тварин; їй ще також притаманна виразна стимулююча дія (4мг/кг) на мозковий кровообіг, за величиною та тривалістю якої вона вдвічі перевищує лікувальний ефект кавінтону (5мг/кг).

5. Показано, що введення в нафтохіноновий фрагмент аміноарилсульфонатного залишку приводить до утворення високотоксичних продуктів, що відповідає віртуальному скринінгу за програмою PASS, тоді як введення тіосульфонатного і амінокислотного фрагменту у молекулу 1,4-нафтохінону сприяє зниженню гострої токсичності, що викликає інтерес в плані практичного застосування низькотоксичних сполук із високими показниками біологічної активності.

6. Встановлено, що введення амінокислотного фрагменту в нафтохінонову структуру сприяє підвищенню фунгіцидної активності - калієві солі 2-N-валіно- (2.8), 2-N-гістидино- (2.9) і 2-N-метіоніно-3-хлор-1,4-нафтохінону (2.12) проявляють ефективний фунгіцидний ефект (85-100% пригнічення росту тест-культур грибів), що перевищує активність еталонних сполук.

7. Встановлено, що естери 4-амінобензентіосульфокислоти (5.11; 5.17; 5.19; 5.22) у концентрації 50-100 мкг/мл і 8-хінолінтіосульфокислоти (5.15; 5,16; 5.25) у концентрації 10-50 мкг/мл володіють бактерицидними властивостями.

8. Введення 2-N-аспарагіно-3-хлор-1,4-нафтохінону в структуру водорозчинного полімера (ВА-ВЕП-МА-Cu²⁺)-N-ВП-ВЕП-БАК-ДМАЕМ надає останньому ефективних бактерицидних властивостей (показники МБсК і МБцК цього полімерного комплексу становлять 3,75 - 30 мкг/мл), що значно перевищує активність самого полімеру (625 - 2550 мкг/мл).

9. Показано, що 2-N-лейцино- (5.1), 2-N-аланіно- (2.7), 2-N-цистеїно- (5.7) і 2-N-валіно- (2.8) 3-хлор-1,4-нафтохінони проявляють ефективну рістрегулюючу активність у концентрації 1 - 10мг/л, в той час, як естери тіосульфокислот (5.29; 5.23; 5.30; 5.31) проявляють сильну гербіцидну дію.

10. На основі проведених досліджень встановлено, що запропонована біоцидна композиція на основі 4-нітрофенілетилтіосульфанілату (5.18) за своїми показниками перевищує в 10 разів біоцидну композицію, основою котрої є ніпагін М, що використовується на даний час у промисловості.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Комаровська О.З., Стадницька Н.Є., Баранович Д.Б., Хоміцька Г.М., Гой О.В., Стецишин Ю.Б., Лубенець В.І., Новіков В.П. Фунгібактерицидна активність деяких тіосульфоестерів // Вісник НУ "ЛП". Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 2001. - № 426. - С.137-141.

Особистий внесок: експериментальні дослідження фунгібактерицидної активності ряду тіосульфоестерів, встановлення зв'язку “структура-фунгібактерицидна активність”.

2. Комаровська-Порохнявець О.З., Миколів О.Б., Платонов М.О., Сабат С.І., Марінцова Н.Г., Мусянович Р.Я., Новіков В.П. Взаємодія 2,3-дихлор-1,4-нафтохінону з аміносульфокислотами // Вісник НУ “ЛП”. Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 2006. - № 553. - С. 128-130.

Особистий внесок: синтез нових аміносульфокислотних похідних 1,4-нафтохінону, опрацювання спектральних даних.

3. Журахівська Л.Р., Комаровська-Порохнявець О.З., Марінцова Н.Г., Новіков В.П., Губицька І.І., Степанюк Г.І., Шеремета Р.О., Тендітна О.М., Макончук Д.Ю., Лисун В.М. Синтез, гостра токсичність, протигіпоксична та протиішемічна активності нових амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону // Фармацевтичний журн. - 2005. - № 3. - С. 67-73.

Особистий внесок: синтез нових амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону та проведення фізіологічних експериментальних досліджень, опрацювання спектральних даних, встановлення зв'язку “структура-фізіологічна активність”.

4. Лубенець В.І., Лужецька-Швед О.В., Комаровська О.З., Новіков В.П., Кучеренко Л.О., Смірнова В.Ф., Толмачева Р.М. Антимікробні властивості біологічно активних полімерів з тіосульфонатними фрагментами // Фізіологічно активні речовини. - 1999. - Т.28, № 2. - С.101-106.

Особистий внесок: проведення біологічного експерименту та опрацювання результатів по визначенню біологічної активності досліджуваних речовин.

5. Костюкова С.Є., Марінцова Н.Г., Журахівська Л.Р., Комаровська О.З., Федорова О.В., Болібрух Л.Д., Губицька І.І., Картофліцька А.П. Амінопохідні 1,4-нафтохінону - сполуки з високою біологічною активністю // Вісник ДУ"ЛП". Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 1999. - № 361. - С.89-90.

Особистий внесок: синтез амінопохідних 1,4-нафтохінону і проведення експериментальних досліджень по визначенню біологічної активності, встановлення зв'язку “структура-біологічна активність”.

6. Баранович Д.Б., Комаровська О.З., Лубенець В.І., Новіков В.П. Синтез і біологічна активність S-алкілтіосульфонатів // Фізіологічно активні речовини. - 2000. - № 2(30). - С. 33-36.

Особистий внесок: синтез деяких S-алкілбензолтіосульфонатів та експериментальні дослідження по визначенню антимікробної дії, встановлення зв'язку “структура-біологічна активність”.

7. Стадницька Н.Є., Лубенець В.І., Новіков В.П., Комаровська О.З., Вовк Н.І., Мельник О.М. Синтез та біологічна активність S-алкіл-(8-хінолін)тіосульфонатів // Фізіологічно активні речовини. - 2000. - № 2(30). - С. 27-29.

Особистий внесок: синтез деяких S-алкіл(8-хінолін)тіосульфонатів та дослідження їх бактерицидних властивостей, встановлення зв'язку “структура-активність”.

8. Баранович Д.Б., Стадницька Н.Є., Комаровська О.З., Гой О.В., Лубенець В.І., Новіков В.П. Вивчення залежності біологічної активності тіосульфонатів від кислотної складової // Вісник ДУ"ЛП".Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 2000. - № 395. - С.96-99.

Особистий внесок: експериментальні дослідження біологічної активності новосинтезованих сполук, встановлення зв'язку “структура-активність”.

9. Кадиляк М.С., Комаровська-Порохнявець О.З., Швед О.В., Онищенко Т.І., Новіков В.П. Дослідження біоцидів для захисту паперу від біопошкоджень // Вісник НУ"ЛП". Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 2004. - № 497. - С.71-73.

Особистий внесок: експериментальні дослідження біоцидної дії досліджуваної субстанції. Статистична обробка результатів.

10. Федорова О.В., Мітіна Н.Є., Заярнюк Н.Л., Комаровська О.З., Скорохода Т.В., Лубенець В.І., Новіков В.П., Заіченко О.С. Водорозчинні полімери аддукти есулану з бактерицидними та антигрибковими властивостями // Вісник НУ"ЛП". Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 2004. - № 516. - С. 63-65.

Особистий внесок: експериментальні дослідження по визначенню бактерицидної і фунгіцидної активності деяких водорозчинних полімерів аддуктів есулану.

11. Ель-Ідріссі А., Червецова В.Г., Новіков В.П., Комаровська-Порохнявець О.З., Назарук Т.П. Дослідження антимікробної активності 2-в-аланін-3-хлор-1,4-нафтохінону // Вісник НУ “Львівська політехніка”. Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 2002. - № 461. - С. 215-217.

Особистий внесок: експериментальні дослідження бактерицидної дії 2--аланін-3-хлор-1,4 нафтохінону.

12. Василюк С.В., Лубенець В.І., Баранович Д.Б., Комаровська-Порохнявець О.З. Синтез S-естерів 4-аміно- та 4-трифлуорацетиламінобензентіосульфокислот, прогнозований та експериментальний скринінг їхньої біологічної активності // Вісник НУ “Львівська політехніка”. Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 2006. - № 553. - С. 109-114.

Особистий внесок: синтез S-естерів тіосульфокислот, експериментальне дослідження фунгібактерицидних властивостей цих сполук, встановлення зв'язку “структура-біологічна активність”.

13. Пат. 4924. Україна 7 А61К31/ 195, С 07С229/ 08, С 07С229/18. Калієва сіль N-(1,4-діоксо-3-хлор-1,4-дигідронафт-2-іл) аланіну, що проявляє протигіпоксичну, протиішемічну активність та стимулюючу дію на кровопостачання головного мозку/ Журахівська Л.Р., Ель-Ідріссі А., Комаровська-Порохнявець О.З., Новіков В.В., Марінцова Н.Г., Лубенець В.І., Новіков В.П., Степанюк Г.І., Тендітна О.І., Макончук Д.Ю., Лисун В.М.// № 20040503933; Заявл. 25.05.2004. Опубл. 15.02.2005. - Бюл. № 2. - 8 с.

Особистий внесок: синтез калієвої солі N-(1,4-діоксо-3-хлор-1,4-дигідронафт-2-іл) аланіну та проведення фізіологічних досліджень.

14. Пат. 19337 Україна. МПК А61К31/195, С07С229/ 08, С07С229/ 18. Застосування калієвої солі N-(1,4-діоксо-3-хлор-1,4-дигідронафт-2-іл) аланіну як сполуки, що проявляє протисудомну дію / Миколів О.Б., Журахівська Л.Р., Комаровська -Порохнявець О.З., Марінцова Н.Г., Новіков В.П., Степанюк Г.І., Шеремета Р.О., Пашинська О.С., Степанюк Н.Г.//№ u 200606268; Заявл. 05.06.2006. Опубл. 15.12.2006. - Бюл. № 12. - 6 с.

Особистий внесок: синтез калієвої солі N-(1,4-діоксо-3-хлор-1,4-дигідронафт-2-іл) аланіну та проведення фізіологічних досліджень.

15. Пат. № 67615А. Україна 7D21Н25/18. Сірковмісна біоцидна композиція для захисту паперу / Кадиляк М.С., Комаровська-Порохнявець О.З., Онищенко Т.І., Швед О.В., Новіков В.П.// № 20031110091; Заявл. 10.11.2003. Опубл. 15.06.2004. - Бюл. № 6. - 4 с.

Особистий внесок: створення біоцидної субстанції і композиції, проведення досліджень на грибостійкість паперу.

16. Слободянюк Н.Є., Комаровська О.З., Стадницька Н.Є., Лужецька-Швед О.В., Новіков В.П. До питання про взаємозв'язок між біологічною активністю та структурою сполук тіосульфонатного ряду // Зб. тез ХІХ Укр. конф. з орг. хімії. - Львів. - 2001. - С.306.

17. Лубенец В.И., Баранович Д.Б., Стадницка Н.Е., Комаровская-Порохнявец О.З., Паращин Ж.Д., Хомицка Г.М., Гой О.В., Чура М.Б., Новиков В.П. Синтез новых биологически активных тиосульфонатов - потенциальных лекарственных субстанций // Сб. тезисов Междунар. науч.-пр. конф."Новые технологии прим. биол. акт. веществ". Алушта (Крим). - 2002. - С.32-34.

18. Ель Ідріссі А., Червецова В.Г., Комаровська-Порохнявець О.З., Новіков В.П. Дослідження гострої токсичності та антимікробної дії 2-в-аланіно-3-хлоро-1,4-нафтохінону // Зб. тез І Всеукр. наук.-практ. конф. “Біотехнологія.Освіта.Наука”. - Київ. - 2003. - С.79.

19. Лубенець В.І., Баранович Д.Б., Комаровська-Порохнявець О.З., Оковитий С.І., Новіков В.П. в-гідроксиалкілові S-естери тіосульфокислот, синтез та мікробіологічний скринінг // Зб. тез наук-практ. конф. “Створення, виробництво, стандартизація, фармако-економіка лікар. засобів та біол. актив. добавок”. - Тернопіль. - 2004. - С.45-46.

20. Кадиляк М.С., Онищенко Т.І., Хом'як С.В., Комаровська-Порохнявець О.З., Швед О.В., Новіков В.П. Біоциди для захисту від біопошкоджень документальних пам'яток на паперовій основі // Зб. тез ІІ Всеукр. наук.-практ. конф. “Біотехнологія.Освіта.Наука”. - Львів. - 2004. - С.153-154.

21. Кадиляк М.С., Онищенко Т.І., Комаровська-Порохнявець О.З., Швед О.В., Новіков В.П. Біостійкість паперу // Матеріали І Міжнар. наук.-практ. конф. “Науковий потенціал світу 2004”. - Дніпропетровськ. - 2004. - С. 42-43.

22. Zaichenko A., Mitina N., Fedorova E., Petrina R., Holovko M., Komarovska O., Lubenets V., Brazhnikova E., Raevska K., Druchok M., Zayarnuk N. Micellar and colloidal carriers based on reactive oligomer surfactants for targeted drug deliveri // NATO Advanced Research Workshop. IONIC SOFT MATTER: Novel trends in theory and applications. - Lviv. - 2004. - P. 105.

23. Novikov V., Zaichenko A., Fedorova E., Petrina R., Mitina N., Raevska K., Lubenets V., Komarovska O. Oligomer surface-active and colloidal carriers for poor water soluble biocide transportation in aqueous media // Abstracts III Polish-Ukrainian conference “Polymers of special applications”. - Radom (Poland). - 2004. - P. 15.

24. Петріна Р.О., Комаровська О.З., Новіков В.П. Підвищення біологічної активності та зниження токсичності лікарських препаратів солюбілізацією на полімерних носіях // Матеріали VI Нац. з'їзду фармацевтів Укр. “Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України”. - Харків. - 2005. - С.359-360.

25. Баранович Д., Комаровська-Порохнявець О., Турок М., Лубенець В., Новіков В. Мікробіологічний скринінг потенційних біологічно активних в-гідроксиалкілових тіосульфопрепаратів // Матеріали VI Нац. з'їзду фармацевтів Укр. “Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України”. - Харків. - 2005. - С.646-647.

26. Гураль С., Петріна Р., Комаровська О. Отримання та дослідження водних препаратів хелідоніну на основі поверхнево-активних полімерів N-ВП // Зб. тез ІІ Міжнар. наук. конф. “Молодь і поступ біології”. - Львів. - 2006. - С.415-416.

27. Турок М., Петріна Р., Комаровська О. Одержання водорозчинних лікарських форм нерозчинних у воді цитостатичних та антимікробних фізіологічно-активних речовин // Зб. тез ІІ Міжнар. наук. конф. “Молодь і поступ біології”. - Львів. - 2006. - С.447-448.

28. Петрина Р.Е., Заярнюк Н.Л., Комаровская-Порохнявец О.З., Хомьяк С.В., Митина Н.Е., Новиков В.П., Заиченко А.С. Поверхостно-активные полимеры для создания новых лекарственных форм водонерастворимых алкалоидов // Материалы междунар. конф. “Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности”. - Санкт-Петербург (Россия). - 2006. - С. 778.

Размещено на Allbest.ru

...