Синтез і реакції похідних спінацеаміну

Размещено на http://www.allbest.ru/

Національна академія наук України

Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії

ім. Л.М. Литвиненка

УДК 547.785

02.00.03 - органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Синтез і реакції похідних спінацеаміну

Абрамянц Маргарита Григорівна

Донецьк-2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка Національної академії наук України.

Науковий керівник: кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник Смоляр Микола Миколайович, Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України, старший науковий співробітник відділу хімії азотвмісних гетероциклічних сполук.

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук, професор Дуленко Володимир Іванович, Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України, провідний науковий співробітник відділу хімії біологічно активних сполук,

кандидат хімічних наук, доцент Семенов Микола Семенович, Донецький національний технічний університет, доцент кафедри фізико-органічної хімії.

Провідна установа: Донецький національний університет Міністерства освіти і науки України, м. Донецьк (кафедра органічної хімії)

Захист відбудеться "12 квітня" 2006 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.216.01 в Інституті фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України (83114, м. Донецьк, вул. Р. Люксембург, 70).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України (83114, м. Донецьк, вул. Р. Люксембург, 70).

Автореферат розісланий " 9 березня" 2006 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 11.216.0 Раєнко Г.Ф.

Анотації

Абрамянц М.Г. Синтез і реакції похідних спінацеаміну.-Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України, Донецьк, 2005.

Дисертацію присвячено синтезу похідних спінацеаміну, вивченню їх поведінки в реакціях гідрування та дегідрування, дослідженню їх біологічних властивостей.

За допомогою методу відновлення четвертинних солей імідазо[4,5-c]-піридину та триазоло[4,5-c]піридину отримані нові похідні спінацеаміну та 2-азаспінацеаміну, що містять фармакофорні групи. Прямим алкілюванням спінацину о-хлорбензилхлоридом та ізопропілізотіоціанатом синтезовані відповідні 5-заміщені спінацину потенційно біологічно активні речовини.

Встановлено, що в ряду 4-феніл(піридил)заміщених спінацеаміну та спінацину протікає каталітичне (Pd/C) гідрування з розщепленням С(4)-N(5) зв'язку, при якому утворюються 5-бензил(піридил)гістаміни та гістидини. Даний процес протікає в м'яких умовах (атмосферний тиск водню, кімнатна температура), що пояснюється ефектом подвійного бензильного впливу фенільного та імідазольного ядер на зв'язок С(4)-N(5) 4-феніл-(піридил)спінацеамінів і спінацинів. Легкість протікання реакції каталітичного гідрогенолізу відкриває нові препаративні можливості в синтезі 5-заміщених гістаміну та гістидину.

Досліджено реакцію дегідрування 4-фенілзаміщених спінацеаміну та спінацину з використанням елементної сірки як окисника. Показано, що нагрівання 4-фенілзаміщених спінацеаміну в розчині ДМФА з сіркою приводить до утворення 4-фенілзаміщених імідазо[4,5-c]піридину. При дегідрування 4-фенілспінацинів за аналогічних умов утворюються ті ж самі продукти реакції, тому що, крім їх ароматизації, протікає ще й окислювальне декарбоксилювання.

Вивчено біологічні властивості 2-алкілтіо-1-метил-5-(-п-метоксифеніл--оксиетил)спінацеамінів. Встановлена висока гіпотензивна активність 2-ме-тилтіо-1-метил-5-(-п-метоксифеніл--оксиетил)спінацеаміну.

Ключові слова: імідазо[4,5-c]піридин, триазоло[4,5-c]піридин, кватернізація, борогідрид натрію, спінацеамін, 2-азаспінацеамін, спінацин, каталітичне гідрування, дегідрування, декарбоксилювання.

Абрамянц М.Г. Синтез и реакции производных спинацеамина.- Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. Институт физико-органической химии и углехимии им. Л.М. Литвиненко НАН Украины, Донецк, 2005.

Диссертация посвящена синтезу производных спинацеамина, изучению их поведения в реакциях гидрирования и дегидрирования, исследованию их биологических свойств.

Посредством метода, основанного на восстановлении четвертичных солей замещенных имидазо[4,5-c]пиридина и триазоло[4,5-c]пиридина борогидридом натрия или муравьиной кислотой, получены новые производные спинацеамина и 2-азаспинацеамина, содержащие фармакофорные группы. Для синтеза N(5)-производных спинацеамина и спинацина использовано прямое алкилирование их различными алкилирующими агентами.

Установлено, что 4-фенил(пиридил)замещенные спинацеамина и спинацина могут подвергаться мягкому каталитическому (Pd/C) гидрированию при атмосферном давлении водорода и комнатной температуре с расщеплением С(4)-N(5) связи, при этом образуются 5-бензил(пиридилметил)замещенные гистамина и гистидина. Лёгкость протекания данного превращения объясняется эффектом двойного бензильного влияния на указанную связь имидазольного и фенильного (пиридильного) ядер. На ряде примеров показан общий характер данной реакции, что открывает новые препаративные возможности в синтезе труднодоступных 5-замещенных гистамина и гистидина.

С целью получения перспективных синтонов для синтеза биологически активных веществ подвергнуты дегидрированию 4-фенилзамещенные спинацеамина и спинацина, а в качестве дегидрирующего средства использована элементная сера. Показано, что нагревание 4-фенилзамещенных спинацеамина в растворе диметилформамида в присутствии серы приводит к образованию 4-фенилзамещенных имидазо[4,5-c]пиридина. Оказалось, что такие же продукты реакции образуются в результате окислительного декарбоксилирования, протекающего при дегидрировании 4-фенилзамещенных спинацина.

В диссертации приведены результаты биологических испытаний 2-алкил-тио-1-метил-5-(-п-метоксифенил--оксиэтил)спинацеаминов, из которых 2-ме-тилтио-1-метил-5-(-п-метокси-фенил--оксиэтил)спинацеамин проявил высо-кую гипотензивную активность, сравнимую с таковой широко применяемого в клинике препарата "клофелин", а в некоторых случаях и превышающую её.

Ключевые слова: имидазо[4,5-c]пиридин, триазоло[4,5-c]пиридин, кватернизация, борогидрид натрия, спинацеамин, 2-азаспинацеамин, спинацин, каталитическое гидрирование, дегидрирование, декарбоксилирование.

Abramyants M.G. Synthesis and reactions of spinaceamine derivatives. - Manuscript. The thesis for the degree of the candidate of chemical sciences by speciality 02.00.03 - Organic Chemistry. - L.M. Litvinenko Institute of Physical-Organic and Coal Chemistry of the Ukrainian National Academy of Sciences, Donetsk, 2005.

The dissertation is devoted to synthesis of spinaceamine derivatives, study of their behaviour in the reactions of hydrogenation and dehydrogenation and research of their biological properties.

New derivatives of spinaceamine and 2-azaspinaceamine containing pharmacophoric groups, are obtained by the reduction of the quaternary salts of imidazo[4,5-c]pyridines and triazolo[4,5-c]pyridines using sodium borohydride.

The catalytic (Pd/C) hydrogenation for 4-phenyl(pyridil)spinaceamine derivatives under normal conditions is studied. This process leads to decomposition C(4)-N(5) bond. The effect of the double influence of imidazol and phenyl cycles to this bond promotes its decomposition. A new 5-benzyl(pyridil)-substituted histamines and histidines are obtained by catalytic (Pd/C) hydrogenation.

The derivatives of 4-phenylspinaceamine are dehydrogenated upon heating with elementary sulphur in DMF solution and 4-phenyl-substituted imidazo[4,5-c]-pyridines are synthesized. Analogous substances are obtained by dehydrogenation of 4-phenylspinacine derivatives using elementary sulphur because this process proceeds with oxidizing decarboxylation.

The results of the biological tests of 2-methylthio-1-methyl-5-(-p-methoxyphenyl--oxyethyl)spinaceamine are included. This substance shows high hypotensive activity.

Keywords: imidazo[4,5-c]pyridine, triazolo[4,5-c]pyridine, quaternary salt, sodium borohydride, spinaceamine, 2-azaspinaceamine, spinacine, hydrogenation, dehydrogenation, decarboxylation.

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Спінацеаміни, або тетрагідроімідазо[4,5-c]піридини, тісно пов'язані з дезазааналогами пурину, похідні якого входять до складу нуклеїнових кислот, коферментів і відіграють важливу роль в процесах життєдіяльності. Серед похідних спінацеаміну виявлено сполуки, що проявляють антимікробну, противірусну, анальгетичну, протипухлинну, спазмолітичну активність, а також є антагоністами наркотиків, стимуляторами нервової системи. Нещодавно відкрито новий клас антагоністів ангіотензинових рецепторів похідні тетрагідроімідазо[4,5-c]піридин-6-карбонової кислоти (спінацину). Крім того, гідробромід спінацину є активним інгібітором нейронального захвату -аміномасляної кислоти в сінапсах мозку.

З іншого, боку спінацеамін та спінацин можна розглядати як циклічно замкнені похідні гістаміну та гістидину, перший з яких є важливим біологічним медіатором, а другий амінокислотою, що генетично кодується, складовою частиною більшості білків.

Враховуючи викладене, а також те, що до заміщених гістаміну давно існує підвищений інтерес у зв'язку з пошуком блокаторів гістамінових рецепторів, розробка методів синтезу і вивчення властивостей похідних спінацеаміну є актуальними.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Робота виконана у відділі хімії азотвмісних гетероциклічних сполук ІнФОВ ім. Л.М. Литвиненка НАН України в рамках планової бюджетної тематики 1989-1999 років (№№ держреєстрації 01860046784, 01910009808, 0197U001479), 2003-2005 років (№ держреєстрації 0102U006705).

Мета та задачі дослідження. Метою роботи є синтез нових похідних спінацеаміну потенційно біологічно активних сполук, а також вивчення їх хімічних і біологічних властивостей. При цьому вирішувались наступні задачі:

- розробка методів синтезу N(5)-заміщених спінацеаміну, 2-азаспінацеаміну та спінацину;

- вивчення ефекту подвійного впливу ароматичних циклів на С(4)-N(5) зв'язок похідних 4-фенілспінацеаміну в процесі їх каталітичного гідрування;

- розробка методу синтезу важкодоступних 5-заміщених гістаміну та гістидину шляхом каталітичного гідрування 4-арил(піридил)спінацеамінів;

- дослідження процесу дегідрування похідних 4-фенілспінацеаміну із застосуванням сірки як окисника і розробка методів синтезу важкодоступних похідних імідазо[4,5-c]піридину виходячи з 4-арилспінацеамінів і спінацинів шляхом їх дегідрування сіркою;

- вивчення біологічних властивостей синтезованих сполук.

Об'єкт дослідження похідні спінацеаміну.

Предмет дослідження синтез та реакції похідних спінацеаміну.

Методи дослідження методи синтетичної органічної хімії, методи фізико-хімічного аналізу: ІЧ, ЯМР 1Н спектроскопія, елементний аналіз, тонкошарова хроматографія.

Наукова новизна роботи. Розроблено нові методи синтезу похідних спінацеаміну потенційно біологічно активних сполук.

Встановлено, що каталітичне (Pd/C) гідрування похідних 4-феніл-спінацеаміну за нормальних умов приводить до розриву зв'язку С(4)-N(5) і утворення 5-бензилзаміщених гістаміну та гістидину.

Доведено, що в ряду похідних 4-фенілспінацеаміну можливе успішне використання елементної сірки як дегідруючого засобу.

Знайдено, що в процесі дегідрування похідних 4-фенілспінацеаміну за допомогою сірки відбувається також і окислювальне декарбоксилювання.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено метод синтезу важкодоступних похідних гістаміну та гістидину шляхом каталітичного (Pd/C) гідрування 4-арил(піридил)спінацеамінів і спінацинів.

Розроблено способи отримання 4-фенілзаміщених імідазо[4,5-c]піридину шляхом дегідрування похідних 4-фенілспінацеаміну та спінацину, синтез яких іншими методами ускладнений або неможливий взагалі. спінацеамін гідрогеноліз каталітичний

Синтезовано та охарактеризовано понад 100 нових сполук, велика кількість з яких є структурними аналогами біологічно активних речовин.

В результаті біологічних випробувань 2-метилтіо-1-метил-5-(-п-метокси-феніл--оксиетил)спінацеаміну встановлено його високу гіпотензивну активність.

Особистий внесок автора полягає у вивченні та систематизації літературних даних, проведенні експериментів, пов'язаних із синтезом вихідних і цільових сполук, обробці одержаних результатів, оформленні тез доповідей, статей, написанні основних положень і висновків дисертаційної роботи. Постановка задач дослідження, обговорення та інтерпретація результатів і основних положень проведені разом з науковим керівником д.х.н., проф. Ю.М. Ютіловим (в усіх публікаціях). Планування експерименту, обговорення результатів роботи, інтерпретація спектральних даних разом з к.х.н. М.М. Смоляром (в усіх публікаціях). З к.х.н. О.Г. Ейлазяном спільне проведення експерименту з синтезу 2-алкілтіо-1-метил-5-(-п-метоксифеніл--оксиетил)спінацеамінів (у роботах 6 та 7). З к.х.н. Л.І. Щербиною та Т.В. Хабаровою спільне проведення експерименту з синтезу вихідних сполук імідазо[4,5-c]піридинів (у роботах 6 та 7). З Н.П. Ізотовою (Н.П. Хайло) спільне проведення експерименту з синтезу аналогів тіклопідину на основі спінацеаміну та 2-азаспінацеаміну (у роботах 4 та 9). Д.м.н., проф. І.М. Тюрєнков і к.м.н. Г.В. Стрєльцова біологічні випробування 2-алкілтіо-1-метил-5-(-п-метоксифеніл--оксиетил)спінацеамінів і фенотіазинових по-хідних спінацеаміну та 2-азаспінацеаміну (роботи 2 та 7).

Апробація роботи. Основні результати роботи доповідалися та обговорювалися на наукових конференціях Інституту фізико-органічної хімії і вуглехімії НАН України (1998-2001 р.р.), XVII Українській конференції з органічної хімії (Харків, 1995 р.), І Всеросійській конференції з хімії гетероциклів (Суздаль, 2000 р.), Міжнародній конференції "Хімія азотовмісних гетероциклів (ХАГ-2000)"(Харків, 2000 р.), Х Науковій конференції "Львівські хімічні читання - 2005" (Львів, 2005 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць, з них 4 статті та тези 7 доповідей на вітчизняних та міжнародних наукових конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, шести глав, висновків і переліку використаних літературних джерел з 124 найменувань. Робота викладена на 143 сторінках, містить 29 таблиць і 2 рисунки.

Основний зміст роботи

У вступі обгрунтовано актуальність теми, поставлено мету і задачі дослідження, показано наукову новизну та практичну цінність роботи.

У першому розділі огляді літератури, систематизовано дані з синтезу похідних спінацеаміну, їх хімічних і біологічних властивостей.

Другий розділ присвячено синтезу нових похідних спінацеаміну, що містять фармакофорні групи. Відомі методи одержання похідних спінацеаміну не дозволяють широко модифікувати будову цільових сполук, приводячи лише до 4-заміщених і 4,4-дізаміщених, що пов'язано з важкодоступністю похідних гістаміну (крім гістидину). Виходячи з цього для синтезу похідних спінацеаміну ми використали метод відновлення четвертинних солей заміщених імідазо[4,5-c]піридину, раніше розроблений в нашій лабораторії.

Синтез четвертинних солей імідазо[4,5-c]піридинів і триазоло[4,5-c]піридинів

Кватернізацією 1-заміщених і 1,2-дізаміщених імідазо[4,5-c]піридину і триазоло[4,5-c]піридину (1) різними алкілюючими агентами отримано четвертинні солі (2а-з, 3а-г, 4а-з) (таблиця 1). В усіх випадках кватернізація протікає по піридиновому атому азоту, що є найбільш основним.

Таблиця 1 Четвертинні солі (2а-з, 3а-г, 4а-з)

Сполука	R	X	Т.пл., 0С	Вихід, %
2а	СН 3	СSCH3	216-217	90
2б	СН 3	CSC2H5	209-210	64
2в	СН 3	CSC8H17	145-147	50
2г	СН 3	CSC12H25	140-142	71
2д	СН 3	СSCН 2C6Н 5	206-208	82
2є	С 2Н 5	СН	230-232	83
2ж	С 2Н 5	ССН 3	254-256	90
2з	С 2Н 5	СС 2Н 5	241-243	83
3а	СН 3	N	160-163	98
3б	С 6Н 5	N	165-167	88
3в	СН 3	CH	113-115	97
Сполука	R	X	Т.пл., 0С	Вихід, %
3г	СН 3	CCH3	118-120	89
4а	СН 3	N	187-190	46
4б	СН 3	CH	158-160	77
4в	СН 3	CCH3	118-120	57
4г	СН 3	CC2H5	230-233	70
4д	С 2Н 5	N	210-212	73
4є	СН 2С 6Н 5	N	106-107	40
4ж	Н	CH	206-208	51
4з	Н	N	242-244	89

Утворення солей (2а-з) протікає при взаємодії імідазо[4,5-c]піридинів і триазоло[4,5-c]-піридинів з п-метоксифенацилбромидом у розчині ацетону при кімнатній температурі.

Солі (3а-г) отримані при сплавленні імідазо[4,5-c]піридинів і триазоло[4,5-c]піридинів з 2-хлор-10-(-хлорпропіоніл)фенотіазином при 115-120 0С впродовж 4-5 год.

Взаємодія імідазо[4,5-c]піридинів i триазоло[4,5-c]піридинів з о-хлор-бензилхлоридом протікає при нагріванні в розчині ацетонітрилу впродовж 4-5 год, при цьому утворюються солі (4а-з).

Будову солей (2а-з, 3а-г, 4а-з) підтверджено даними ЯМР 1Н спектрів, на яких, крім дублетів віцинальних ароматичних протонів в положеннях 6 і 7 піридинового ядра, спостерігається поява сигналів, що належать замісникам при N(5)-атомі цих сполук. ІЧ спектри четвертинних солей (2а-з, 3а-г), записані у вазелиновому маслі, мають характерну для карбонільної групи смугу поглинання при 1660-1680 см-1.

Відновлення четвертинних солей імідазо[4,5-c]піридину і триазоло[4,5-c]піридину

Для отримання тетрагідропохідних (5а-з, 6а-г, 7а-є, 8а, б) (таблиця 2) ми здійснили відновлення четвертинних солей (2а-з, 3а-г, 4а-з) борогідридом натрію або мурашиною кислотою.

Таблиця 2 Похідні спінацеаміну (5а-з, 6а-г, 7а-є, 8а, б)

Сполука	R	X	R1	Т.пл., 0С	Вихід, %
5а	СН 3	СSCH3	п-метокси-феніл--оксиетил	173-175	92
5б	СН 3	СSC2H5	-//-	133-134	99
5в	CH3	CSC8H17	-//-	115-117	94
5г	СН 3	СSC12H25	-//-	78-79	89
5д	CH3	CSCH2C6H5	-//-	118-119	99
5є	С 2Н 5	СН	-//-	51-53	98
5ж	С 2Н 5	ССН 3	-//-	72-74	94
5з	С 2Н 5	СС 2Н 5	-//-	125-126	92
6a	CH3	N	2-хлорфено-тіазиніл-10-карбоніл-етил	158-160	98
6б	С 6Н 5	N	-//-	73-75	88
6в	CH3	CH	-//-	163-165	95
6г	СН 3	ССН 3	-//-	210-213	92
7a	CH3	N	о-хлор-бензил	153-155	73
7б	СН 3	СН	-//-	118-120	69
7в	СН 3	ССН 3	-//-	47-49	69
7г	СН 3	СС 2Н 5	-//-	143-145	92
7д	C2H5	N	-//-	168-170	60
7є	СН 2С 6Н 5	N	-//-	90-91	70
8a	H	CH	-//-	53-55	75
8б	Н	N	-//-	108-110	80

Відновлення солей (2а-з, 3а-г, 4а-є) протікає у водно-метанольному розчині при дії борогідриду натрію з утворенням тетрагідропохідних (5а-з, 6а-г, 7а-є). Відновлення четвертинних солей (4ж, з), не заміщених по атому азоту імідазольного циклу, здійснили мурашиною кислотою в присутності триетиламіну до тетрагідропохідних (8а, б).

Будову похідних спінацеаміну та 2-азаспінацеаміну підтверджено ЯМР 1Н спектрами, на яких спостерігається поява сигналів аліфатичних протонів в положеннях 6 і 7 тетрагідропіридинового ядра і відсутність дублетів віцинальних ароматичних протонів в порівнянні зі спектрами вихідних четвертинних солей. На ІЧ спектрах тетрагідропохідних імідазо[4,5-c]піридину і триазоло[4,5-c]піридину (5а-з), в порівнянні зі спектрами четвертинних солей (2а-з), відсутня смуга поглинання карбонільної групи внаслідок того, що вона перетворюється на спиртову в процесі відновлення борогідридом натрію. На ІЧ спектрах сполук (6а-г) залишається смуга поглинання амідної карбонільної групи при 1670-1680 см-1, тому що вона відновленню борогідридом натрію не підлягає.

Похідні спінацеаміну (5а-г,є-з), що містять в N(5)-положенні п-метокси-феніл--оксиетильний фрагмент, перетворюються шляхом кип'ятіння в концентрованій соляній кислоті, яке приводить до розриву термінального С-N зв'язку, на 5(Н)-спінацеаміни (9а-ж). Взаємодією спінацеамінів (9а-ж) з ізопропілізотіоцианатом синтезовані тіосечовини (10а-ж).

Таблиця 3 5(Н)-Спінацеаміни (9а-ж) і тіосечовини (10а-ж)

Сполука	R	R1	Т.пл., 0С	Вихід,%
9а	С 2Н 5	Н	228-229	96
9б	С 2Н 5	СН 3	186-188	97
9в	С 2Н 5	С 2Н 5	193-195	99
9г	CH3	SCH3	238-240	96
9д	СН 3	SC2H5	239-241	77
9є	CH3	SC8H17	55-57	57
9ж	СН 3	SC12H25	210-212	52
Сполука	R	R1	Т.пл., 0С	Вихід,%
10a	C2H5	H	198-200	88
10б	С 2Н 5	СН 3	172-173	74
10в	С 2Н 5	С 2Н 5	87-89	83
10г	СН 3	SCH3	150-152	55
10д	CH3	SC2H5	126-127	85
10є	СН 3	SC8H17	114-115	90
10ж	CH3	SC12H25	102-104	50

Сполука (9є) - основа.

Синтез 5(N)-похідних спінацеаміну і спінацину

Для отримання тетрагідропохідних (12-14) було застосовано пряме алкілювання відповідними алкілюючими агентами спінацеаміну та спінацину (11а, б), синтезованих циклізацією гістаміну і гістидину з метилалем.

Утворення сполук (12-14) протікає в спиртовому розчині у присутності триетиламіну або гідроокису натрію з виходами 60-70%.

На ЯМР 1Н спектрах похідних спінацеаміну та спінацину (12-14), в порівнянні зі спектрами вихідних сполук (11а, б), спостерігається поява сигналів, що характерні для замісників в N(5)-положенні.

Всі похідні спінацеаміну, синтез яких розглянуто в даному розділі, містять фармакофорні групи і є аналогами відомих лікарських препаратів, які широко застосовуються останнім часом в клінічній практиці.

У третьому розділі досліджено реакцію гідрогенолізу похідних 4-феніл-спінацеаміну та спінацину і розроблено метод синтезу 5-бензилзаміщених гістаміну та гістидину.

Оскільки синтез заміщених гістаміну завжди був проблематичним, нами досліджено можливість отримання його С-заміщених шляхом каталітичного гідрогенолізу похідних 4-арил(піридил)спінацеаміну. Зв'язок С(4)-N(5) цих гетероциклів знаходиться під подвійним впливом ароматичних циклів фенільного (піридинового) та імідазольного, внаслідок чого каталітичне (Рd/C) гідрування похідних 4-арил(піридил)спінацеаміну легко здійснюється за нормальних умов (атмосферний тиск водню, кімнатна температура) впродовж 3-5 год.

Синтез і гідрогеноліз 4-арил(піридил)спінацеамінів

Для підтвердження загального характеру реакції гідрогенолізу було синтезовано ряд 4-заміщених спінацеаміну (15а-м) (таблиця 4) шляхом лужно-каталізованої реакції Пікте-Шпенглера виходячи з гістаміну та різних ароматичних альдегідів.

Таблиця 4 4-Арил(піридил)спінацеаміни (15а-м)

Сполука	R	Т.пл., 0С	Вихід, %
15а	С 6Н 5	199-200	92
15б	4-СН 3ОС 6Н 4	197-198	83
15в	3-NO2C6H4	179-181	67
Сполука	R	Т.пл., 0С	Вихід, %
15г	3,4-(ОСНО)С 6Н 3	184-185	86
15д	4-піридил	194-196	75
15є	4-С 6Н 5СН 2ОС 6Н 4	127-130	72
15ж	2,4-(СН 3О)2С 6Н 3	130-133	63
15з	2,5-(СН 3О)2С 6Н 3	102-105	88
15і	3,4,5-(СН 3О)3С 6Н 2	153-155	92
15к	п-фенілен-біс	250-255	58
15л	2,4-(Cl2)C6H3	190-192	78
15м	4-BrC6H4	175-177	85

Отримані 4-арил(піридил)спінацеаміни (15а-к) гідрувалися над каталізатором Pd/C з утворенням відповідних 5-бензил(піридилметил)гістамінів (16а-к) (таблиця 5).

Таблиця 5 5-Бензил(піридилметил)гістаміни (16а-к)

Сполука	R	Час гідрування, год	Т.пл., 0С	Вихід, %
16а	С 6Н 5	3	64-65	99
16б	4-СН 3ОС 6Н 4	5	91-93	99
16в	3-NH2C6H4	3	225-227	80
16г	3,4-(OCHO)C6H3	5	242-245	80
16д	4-піридил	3	155-157	75
16є	4-ОНС 6Н 4	4	195-197	70
16ж	2,4-(СН 3О)2С 6Н 3	5	88-89	80
16з	2,5-(СН 3О)2С 6Н 3	5	225-228	72
Сполука	R	Час гідрування, год	Т.пл., 0С	Вихід, %
16і	3,4,5-(СН 3О)С 6Н 2	5	240 (розкл.)	71
16к	п-фенілен-біс	4	270 (розкл.)	90

Дігідрохлорид

Тетрагідрохлорид

При гідруванні сполуки (15в) крім гідрогенолізу відбувається ще й відновлення нітрогрупи до аміногрупи (сполука 16в). А гідрогеноліз (15є) супроводжується дебензилюванням з утворенням сполуки (16є).

При гідрогенолізі 4,4-п-фенілен-біс-спінацеаміну (15к), синтезованого з гістаміну і терефтальового альдегіду, утворюється сполука (16к).

Поглинання спінацеамінами (15а-к) теоретичного об'ему водню дозволяє контролювати реакцію гідрогенолізу. Будову одержаних сполук (16а-к) підтверджено даними ЯМР 1Н спектрів, які близькі між собою, і в усіх випадках інтегральна інтенсивність синглету метиленового фрагменту бензильної групи вдвічі більша, ніж сигналу протону в положенні 4 відповідних спінацеамінів (15а-к) (рис.1). Спостерігається також зсув синглету метиленового фрагменту бензильної групи продуктів гідрогенолізу в більш сильне поле в порівнянні з сигналом протону С(4) вихідних спінацеамінів.

Синтез і гідрогеноліз 4-арил(піридил)спінацинів

З метою розробки зручного методу синтезу С-заміщених гістидину, отримання яких завжди було проблематичним, досліджено реакцію гідрогенолізу в ряду 4-арил(піридил)спінацинів. Шляхом лужно-каталізованої реакції Пікте-Шпенглера виходячи з гістидину та різних ароматичних альдегідів синтезовано 4-арил(піридил)спінацини (17а-м) (таблиця 6).

Таблиця 6 4-Арил(піридил)спинацини (17а-м)

Сполука	R	Т.пл.,0С	Вихід, %
17а	С 6Н 5	250-252	60
17б	4-С 6Н 5СН 2ОС 6Н 4	250 (розкл.)	90
17в	4-С 6Н 5СН 2ОС 6Н 4	190-193	99
17г	3-NO2C6H4	224-226	92
Сполука	R	Т.пл.,0С	Вихід, %
17д	4-СН 3ОС 6Н 4	222-224	92
17є	4-BrC6H4	207-209	75
17ж	4-FC6H4	219-221	65
17з	3,4-(ОСН 2О)С 6Н 3	216 (розкл.)	92
17і	4-піридил	209-211	66
17к	п-фенілен-біс	> 300 (розкл.)	97
17л	3-НО-5-НОСН 2-2-СН 3-4-піридил	225-228	33
17м	2,4-(Cl2)C6H3	240-243	95

Дігідрохлорид

Тетрагідрохлорид

Завдяки подвійному впливу на зв'язок C(4)-N(5) фенільного (піридильного) та імідазольного циклів, в сполуках (17а-л) легко відбувається відновне розщеплення з утворенням відповідних 5-бензилгістидинів (18а-л) (таблиця 7).

Таблиця 7 5-Бензил(піридилметил)гістидини (18а-л)

Сполука	R	Час гідрування, год	Т. пл., 0С	Вихід, %
18а	С 6Н 5	3	222-224	77
18б	3-НОС 6Н 4	4	152-154	75
18в	4-НОС 6Н 4	4	221-223	77
18г	3-NH2C6H4	3	151-153	77
18д	4-CH3OC6H4	5	171-173	70
18є	4-BrC6H4	3	134-136	75
Сполука	R	Час гідрування, год	Т. пл., 0С	Вихід, %
18ж	4-FC6H4	3	206-208	81
18з	3,4-(ОСН 2О)С 6Н 3	5	157-159	90
18і	4-піридил	3	197-199	90
18к	п-фенілен-біс	4	242-245	68
18л	3-НО-5-НОСН 2- 2-СН 3-4-піридил	5	196-197	60

Дігідрохлорид

Тетрагідрохлорид

При гідруванні (17в) відбувається ще й дебензилювання, що приводить до сполуки (18в). Гідрогеноліз сполуки (17г) супроводжується відновленням нітрогрупи до аміногрупи з утворенням (18г).

При гідрогенолізі 4,4-п-фенілен-біс-спінацину (17к), синтезованого з гістидину і терефтальового альдегіду, утворюється сполука (18к).

В результаті каталітичного гідрування спінацину (17л), синтезованого з гістидину і піридоксалю, було отримано "гібрид" гістидину та вітаміну В 6 (сполука 18л).

Встановлено, що реакцію гідрогенолізу краще за все здійснювати в суміші льодяна оцтова кислота-метанол, а як каталізатор застосовувати 25% паладоване вугілля. Наявність депресії температури плавлення змішаних проб вихідних сполук (15а-к, 17а-л) і продуктів гідрування (16а-к, 18а-л), а також дані тонкошарової хроматографії підтверджують протікання процесу гідрогенолізу.

Будову 5-бензилгістидинів (18а-л) підтверджено даними ЯМР 1Н спектрів. Як і у випадку 5-бензилгістамінів (16а-к), інтегральна інтенсивність метиленового синглету бензильної групи 5-бензилгістидинів вдвічі більша, ніж сигналу протону в положенні 4 вихідних сполук (рис.2). Крім того, спостерігається зсув вказаного сигналу в сильне поле.

В четвертому розділі вивчено реакцію дегідрування похідних 4-феніл-спінацеаміну та спінацину з використанням елементної сірки як дегідруючого засобу.

За даними літератури щодо дегідрування гетероциклічних систем, які містять тетрагідропіридиновий фрагмент, крім сірки, як окисник використовувались діоксид селену, тетраацетат свинцю, біхромат калію, діоксид марганцю та ін.. Вибір елементної сірки як дегідруючого засобу вперш за все обумовлений безпечністю та доступністю реагента, а також простотою контролю за перебігом процесу і виділення продуктів реакції.

Нагрівання спінацеамінів (15а, б,є,і-м) у розчині діметилформаміду з сіркою при температурі 140-150 0С впродовж 2-7 год (до припинення виділяння сірководню), приводить до утворення 4-фенілзаміщених імідазо[4,5-c]піридину (19а-є) (таблиця 8), синтез яких іншими методами ускладнений, або неможливий взагалі.

При дегідруванні в аналогічних умовах 4-арилспінацинів (17а, в,д,є,к, м) утворюються продукти реакції, що мають ідентичні ЯМР 1Н спектри зі сполуками (19а-ж), які одержані виходячи із спінацеамінів (15а, б,є,і-м). Відсутність депресії температури плавлення змішаних проб продуктів дегідрування, одержаних з відповідних спінацеамінів і спінацинів, теж свідчить про їх ідентичність.

Таблиця 8 4-Фенілімідазо4,5-спіридини (19а-ж)

Сполука	R	Вихідна сполука	Час дегідрування, год	Т.пл., 0С	Вихід, %
19а	С 6Н 5	15а	2	81-83	61
		17а	6	82-83	61
19б	4-СН 3ОС 6Н 4	15б	3	185-187	66
		17д	4	185-187	71
19в	4-С 6Н 5СН 2ОС 6Н 4	15є	5	231-232	58
		17в	2	230-232	70
Сполука	R	Вихідна сполука	Час дегідрування, год	Т.пл., 0С	Вихід, %
19г	3,4,5-(СН 3О)3С 6Н 2	15і	7	148-150	68
19д	2,4-(Cl2)C6H3	15л	4	197-198	47
		17м	5	196-198	53
19є	4-BrC6H4	15м	4	216-218	71
		17є	5	216-218	59
19ж	п-фенілен-біс	15к	7	>300	72
		17к	7	>300	72.5

Таким чином, при дегідруванні сіркою похідних 4-фенілспінацину (17а, в,д,є,к, м) відбувається також і окислювальне декарбоксилювання 4-феніл-заміщених імідазо[4,5-с]піридин-6-карбонових кислот, що утворюються під час процесу ароматизації.

Ароматизація 4,4-п-фенілен-біс-спінацеаміну (15к) та 4,4-п-фенілен-біс-спінацину (17к) приводить до одного й того ж продукту (19ж) (див. табл. 8).

Будову сполук (19а-ж) підтверджено даними ЯМР 1Н спектрів, на яких, крім сигналів імідазольного протону Н 2 і протонів фенільної групи, присутні сигнали протонів Н 6 і Н 7 піридинового фрагменту з КССВ 4.8-6.6 Гц.

В п'ятому розділі наведено результати біологічних випробувань 2-алкіл-тіо-1-метил-5-(-п-метоксифеніл--оксиетил)спінацеамінів (5а-д), які прово-дились у Волгоградському медінституті.

Поглиблені випробування 2-метилтіо-1-метил-5-(-п-метоксифеніл--оксиетил)-спінацеаміну (5а) продемонстрували, що він має високу гіпотензивну активність, яка в деяких випадках перевищує активність відомого препарата клофелін. Крім того, досліджувана сполука (5а) не пригнічує діяльність серця та має менш виражений седативний ефект у порівнянні з клофеліном. Сполуки (5б-д) теж виявили гіпотензивну та антигіпертензивну дію, але помітно нижчу, ніж спінацеамін (5а).

Шостий розділ містить опис методик синтезу вихідних та цільових сполук, експериментальних біологічних досліджень.

Висновки

1. Розроблено методи синтезу і вперше одержано N(5)-заміщені спінацеаміну, 2-азаспінацеаміну та спінацину, що містять фармакофорні групи.

2. Встановлено можливість відновного розщеплення зв'язку С(4)-N(5) в 4-арил-(піридил)спінацеамінах і спінацинах в процесі їх каталітичного гідрування за нормальних умов завдяки ефекту подвійного бензильного впливу.

3. Розроблено спосіб отримання важкодоступних С(5)-заміщених гістаміну та гістидину шляхом каталітичного (Pd/C) гідрогенолізу похідних 4-феніл-(піридил)спінацеаміну.

4. Знайдено, що при застосуванні сірки як окисника в ряду 4-фенілспінацинів відбувається не тільки дегідрування, але й окислювальне декарбоксилювання.

5. Розроблено новий спосіб отримання важкодоступних 4-фенілзаміщених імідазо[4,5-c]піридину шляхом дегідрування похідних 4-фенілспінацеаміну та спінацину за допомогою сірки.

6. В результаті біологічних випробувань встановлено високу гіпотензивну дію 2-метилтіо-1-метил-5-(-п-метоксифеніл--оксиетил)спінацеаміну.

Основний зміст дисертації викладено у роботах

1. Ютилов Ю.М., Абрамянц М.Г., Смоляр Н.Н. О каталитическом гидрировании спинацеаминов // Журн. орган. химии.- 1995.-Т.31, вып. 10.- С. 1577-1578; (дисертант здійснив синтез вихідних та досліджуваних речовин, брав участь в обговоренні одержаних результатів, оформленні статті).

2. Ютилов Ю.М., Смоляр Н.Н., Абрамянц М.Г., Тюренков И.Н. Синтез фенотиазиновых производных спинацеамина и 2-азаспинацеамина // Хим.-фарм. журнал.- 2001.- Т.35, № 1.- С.16-18; (дисертант здійснював синтез вихідних та цільових сполук, брав участь в обговоренні спектральних даних та оформленні статті).

3. Ютилов Ю.М., Абрамянц М.Г., Смоляр Н.Н. Гидрогенолиз 4-фенил-спинацеаминов и синтез 5-бензилзамещённых гистаминов // Журн. орган. химии.-2001.- Т.37, вып.1.- С.129-134; (дисертант здійснив синтез вихідних та цільових сполук, брав участь в обговоренні результатів, оформленні статті).

4. Ютилов Ю.М., Смоляр Н.Н., Абрамянц М.Г., Изотова Н.П. Синтез аналогов тиклопидина на основе спинацеамина и 2-азаспинацеамина // Хим.-фарм. журнал.- 2003.-Т.37, №5.- С.25-27; (дисертант здійснював синтез вихідних та цільових сполук, брав участь в обговоренні результатів).

5. Ютілов Ю.М., Абрамянц М.Г., Смоляр М.М. Відновне розщеплення похідних 4-фенілспінацеаміну та спінацину // Тези доповідей XVII Української конференції з органічної хімії.-Харків.-1995.- С.429; (дисертант здійснив синтез вихідних та досліджуваних речовин, брав участь в обговоренні результатів).

6. Ютілов Ю.М., Тюренков І.М., Ейлазян О.Г., Смоляр М.М., Щербина Л.І., Абрамянц М.Г. Синтез та біологічна активність похідних спінацеаміну // Тези доповідей XVII Української конференції з органічної хімії.-Харків.-1995.-С.567; (дисертант здійснював синтез вихідних та цільових сполук, брав участь в оформленні тез доповідей).

7. Ютилов Ю.М., Тюренков И.Н., Эйлазян О.Г., Абрамянц М.Г., Стрельцова Г.В., Смоляр Н.Н., Щербина Л.И., Хабарова Т.В. Производное спинацеамина новое высокоэффективное вещество антигипертензивного действия // Наукові основи розробки лікарських препаратів: матеріали наукової сесії відділення хімії НАН України.- Харків: Основа.- 1998.- С. 264-269; (дисертант здійснював синтез вихідних та цільових сполук, брав участь в обговоренні одержаних результатів, оформленні статті).

8. Ютилов Ю.М., Абрамянц М.Г., Смоляр Н.Н. Новый метод синтеза 5-бензил-замещенных гистамина и гистидина // Тезисы докладов I Всероссийской конференции по химии гетероциклов.- Суздаль.- 2000.- С.430; (дисертант здійснив синтез вихідних та досліджуваних речовин, брав участь в обговоренні результатів, оформленні тез доповідей).

9. Ютілов Ю.М., Смоляр М.М., Абрамянц М.Г., Хайло Н.П. Синтез структурних аналогів тіклопідину // Тези доповідей Міжнародної конференції "Хімія азотовмісних гетероциклів (ХАГ-2000)".- Харків.- 2000.- С.196; (дисертант здійснював синтез вихідних та цільових сполук, брав участь в обговоренні результатів).

10. Ютилов Ю.М., Смоляр Н.Н., Абрамянц М.Г. Кардиоваскулярные и сопутствующие свойства спинацеаминов // Поиск и разработка сердечно-сосудистых средств. Материалы научно-практического семинара.-Алушта.-2001.- С.49-51; (дисертант здійснював синтез похідних спінацеаміну, брав участь в обговоренні результатів і оформленні статті).

11. Смоляр М.М., Абрамянц М.Г., Ютілов Ю.М. Дегідрування 4-феніл-заміщених спінацеаміну та спінацину // Тези доповідей Х Наукової конференції "Львівські хімічні читання-2005".- Львів.- 2005.- С. О 21; (дисертант здійснив синтез вихідних та досліджуваних речовин, брав участь в обговоренні одержаних результатів і оформленні тез доповідей).

Размещено на Allbest.ru

...