Наукове обґрунтування хімічних методів отримання кальцій-натрію альгінату для потреб військової медицини

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Вступ

Актуальність теми. Екологічна ситуація в Україні після аварії на ЧАЕС лишається складною. Забрудненість навколишнього середовища радіонуклідами наявна у дванадцяти областях, а число постраждалих від аварії досягло 3,5 млн. чоловік. Інкорпоровані радіонукліди спричиняють порушення функцій радіочутливих систем організму та розвиток променевої хвороби.

Необхідність ефективного лікарського забезпечення в системі медичного захисту військ та населення в умовах ядерної війни або радіаційних катастроф мирного часу поставила проблему пошуку засобів протипроменевого захисту в розряд актуальних. Значний практичний інтерес викликають альгінати, що використовуються профілактично та для лікування з метою виведення радіонуклідів з організму, зокрема кальцій-натрію альгінат, що має високу селективну здатність до їх елімінації.

Незважаючи на численні дослідження альгінатів, методи отримання кальцій-натрію альгінату не розроблені. Тому дослідження, направлені на вивчення процесів та розробку методів отримання кальцій-натрію альгінату є актуальними.

Мета і задачі досліджень. Мета досліджень - вивчити процеси утворення кальцій-натрію альгінату (Ca,Na-KA) та розробити лабораторний і дослідно-промисловий методи його отримання.

Для реалізації поставленої мети необхідно було вирішити такі задачі:

вивчити закономірності солеутворення Ca,Na-KA;

розробити оптимальний спосіб його отримання;

провести термографічні, ІЧ-спекроскопічні та рентгеноструктурні дослідження альгінатів;

вивчити процеси іонного обміну та виведення радіоізотопів цезію-137 і стронцію-90 за допомогою Ca,Na-KA in vitro та in vivo;

провести вивчення змін фізико-хімічних показників якості Ca,Na-KA в процесі зберігання з метою вибору оптимальної упаковки;

розробити лабораторний і дослідно-промисловий методи отримання Ca,Na-KA.

1. Застосування, хімічна структура, методи отримання і властивості кислоти альгінової та її солей

В системі медичного захисту військ і населення в умовах радіаційних катастроф воєнного та мирного часу застосовуються різноманітні засоби, що відрізняються ступенем захисту найбільш радіочутливих систем організму при внутрішньому і зовнішньому іонізуючому опроміненні - радіопротектори, стимулятори радіорезистентності, засоби захисту від внутрішнього опромінення. Особливого значення в останні десятиріччя набули дослідження сорбентів, зокрема природного походження, серед яких високою ефективністю відзначаються альгінова кислота та її кальцій-натрієва сіль, яким притаманна сорбційна, кровозупинна та радіопротекторна активність. Результати досліджень по вивченню макромолекулярної структури альгінатів свідчать, що альгінати є поліуронідами, лінійні молекули яких побудовані з залишків в-D-маннуронової (М) та б-L-гулуронової (G) кислот у піранозній формі, зв'язаних між собою 1-4 в-зв'язками. Розмір і взаємне розташування окремих блоків здійснюють вирішальний вплив на властивості альгінатів в зв'язку з тим, що залишки М- і G-кислот при структурній подібності мають протилежну конформацію піранозного циклу, що призводить до різної форми полімерних молекул у ділянках, побудованих однією кислотою. Полімерний ланцюг поліманнуронової кислоти має плоску стрічкоподібну форму, конформація молекул в ній стабілізується внутрішньомолекулярними водневими зв'язками між ОН-групою при С3- атомі й О-атомом сусідніх ланок ланцюга, а поперечні зв'язки між ОН-групами карбоксильних груп і О-атомами у С3-атома в рівнобіжних ланцюгах.

Рис. 1. Конформація моносахаридних ланок у молекулі кислоти альгінової

Молекула полігулуронової кислоти має форму стрічки, складеної у формі буклету і конформація молекул в ній стабілізується внутрішньомолекулярними водневими зв'язками між ОН-групою при С2- атомі й О-атомом карбоксильних груп у сусідніх ланках (рис. 1), що призводить до кооперативного зв'язування різних молекул полімеру та створює просторові умови для міцного зв'язування й координації двовалентних катіонів металів. Проведений аналіз літературних джерел свідчить про недостатність вивчення макромолекулярної та надмолекулярної структури альгінатів, зокрема Ca,Na-KA, що ускладнює прогнозування їх фізико-хімічних властивостей, знання яких необхідне для розробки промислово придатних хімічних методів отримання з різноманітними напрямками використання.

За літературними відомостями, отримання Ca,Na-KA, можливо здійснити декількома способами, використовуючи вихідну сировину кислоту альгінову (КА) або кальцію альгінат (Ca-КА). Запропоновані варіанти є багатостадійними, матеріалоємними і складними за апаратурним оформленням. Враховуючи вищезазначене, завдання, направлені на створення спрощених і економічних методів отримання Ca,Na-KA, залишаються не вирішеними.

2. Об'єкти і методи дослідження

В процесі досліджень з розробки способів отримання Ca,Na-KA як основна сировина нами використовувався натрію альгінат (технічний, ОСТ 15-74-74) виробництва Архангельського водоростевого комбінату (Російська Федерація) з вмістом основної речовини не менше 60% та натрію альгінат (для медичних цілей) того ж виробника. При проведенні лабораторних досліджень нами використовувались хімічні реактиви, що задовольняли вимогам відповідних стандартів: аміак водний (ГОСТ 3760-79, “ч”), кальцію нітрат (ГОСТ 4142-77, “ч”), кальцію ацетат (ГОСТ 3159-76, “ч”), кальцію хлорид (ФС 42-2567-94, ТУ 6-09-03-57-96, “ч”), кислота хлористоводнева (ДСТ 857-95, “ч”), динатрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти (ГОСТ 10652-73, “ч”), спирт етиловий (ГОСТ 5962-67, ГФ Х, ст. 631).

При вивченні фізико-хімічних змін Ca,Na-KA при зберіганні використовували пакети з паперу (ГОСТ 10652-73), пакети з ламінованого паперу (ТУ 64-0716-18-90), скляні флакони для антибіотиків під обкатку (ГОСТ 10652-73). При вивченні динаміки виведення радіонуклідів 90Sr і 137Cs з організму експериментальних тварин альгінатами використовували лікарський засіб Альгігель (ТФС 42У-69/37-117-95), що представляє собою 4% водний розчин натрію альгінату, виробництва Дніпродзержинського дослідно-промислового виробництва фірми “Дніпромед” та отриманий нами лабораторний зразок Ca,Na-KA. Вивчення процесів солеутворення, визначення коефіцієнтів розподілу іонів кальцію (ІІ) між розчином та сорбентом, визначення концентрації іонів кальцію (ІІ) проводили комплексонометричним, а вмісту вільних карбоксильних груп - алкаліметричним методом. Визначення вмісту вологи в отриманих зразках альгінатів проводили методом висушування.

Термографічне дослідження альгінатів здійснювали за допомогою дериватографа системи Ф. Паулік, І. Паулік та П. Ердеі фірми “МОМ” (Угорщина) при нагріванні зі швидкістю 5 0/хв, інтервал температур 25-6000С, еталон - прокалений при 12000С алюмінію оксид.

Спектрофотометричні дослідження в ІЧ-області проводили на спектрофотометрі “Specord 75 IR” (Німеччина) та ІЧ Фурьє Спектрометрі “Spectrum 1000” Perkin Elmer (США) у відповідності з вимогами Державної фармакопеї України, 2001, ст. 2.2.24.

Рентгенографічне дослідження зразків альгінатів в порошкоподібному стані проводили за допомогою дифрактометра ДРОН-2 (CuK'б - випромінення, Ni-фільтр) в лабораторії фізико-хімічних досліджень науково-дослідного об'єднання “Карбонат” (Україна).

Визначення відносної в'язкості проводили у відповідності з вимогами Державної фармакопеї України, 2001, ст. 2.2.9.

Дослідження процесів сорбції альгінатами ізотопів 90Sr і 137Cs in vitro проводили при змішуванні 0,1 г зразків альгінатів з 15 мл розчинів, що містили 0,1% радіоізотопів 90Sr і 137Cs. Активність модельних розчинів до і після встановлення сорбційної рівноваги визначали за стандартною методикою визначення активності сухого залишку 0,1 мл аліквоти розчину за допомогою радіометру “Альфа-бета автомат N RR-G10 “Tesla” (Чехія).

Дослідження селективної іонообмінної ефективності альгінатів у відношенні радіоізотопів 90Sr і 137Cs in vivo проводили при одноразовому профілактичному та при тривалому пероральному введенні зразків Ca,Na-КA у вигляді суспензії в дозах по 500 і 2000 мг/кг. В експериментальних дослідженнях на тваринах застосовувались щурі-самці лінії Вістар вагою 180-200 г по 18-25 осіб в групі. Радіонукліди (РН) вводили в дозах 1 мл розчину 90Sr без носія (80 кБк), або 1 мл розчину 137Cs (200 кБк) на одного щура. Контрольним групам вводили лише розчини ізотопів в тих же кількостях. За різницею вмісту РН в кістках і тканинах дослідних і контрольних груп тварин через 24 години робили висновок про ефективність альгінатів. Терміни при тривалому введенні становили 30 діб для ізотопів 137Cs та 20 діб для 90Sr. Визначення вмісту 137Cs проводили на г-спектрометрі ZP-4900 “Nokia” (Фінляндія). Динаміку виведення 90Sr для контрольних і дослідних груп тварин визначали радіометрією сухого залишку, що отримували після спалювання забитих щурів при 600С.

Отримання Ca,Na-КA, поміченого по Ca-45, здійснювали при температурі 18-200С шляхом додавання до 100 мл 0,5% розчину натрію альгінату 50 мл 2% розчину кальцію хлориду, поміченого по Ca-45, перемішували протягом 15 хв., додавали 50 мл спирту етилового, осад відфільтровували та висушували при кімнатній температурі.

Статистичну обробку результатів досліджень проводили за ДФ ХI, ч.1. з використанням персонального комп'ютера ІВМ за програмою Microsoft Excel 7.0.

3. Закономірності солеутворення, термічні, структурні та сорбційно-селективні властивості кальцій-натрію альгінату

З метою встановлення закономірностей солеутворення Ca,Na-КA, нами були проведені дослідження впливу на обмінну здатність КА природи аніону, концентрації, значення рН і температури. Результати проведених досліджень свідчать, що реакція обміну краще всього проходить в нейтральних розчинах або близьких до них за значенням величини рН. Найвищий коефіцієнт розподілу визначено для кальцію ацетату (626±15 мг·екв/г), проте для подальших досліджень було обрано кальцію хлорид (544±13 мг·екв/г), субстанцію фармакопейної якості, більш доступну та порівняно дешеву.

Результати дослідження впливу концентрації вихідних розчинів Na-KA на процеси обміну представлені в табл. 1. Отримані результати свідчать, що зі збільшенням концентрації розчинів Na-KA відносна їх в'язкість зростає експоненційно і призводить до зменшення вмісту іонів кальцію (ІІ) в утвореному продукті, обумовлене зменшенням повноти проходження взаємодії. Тому для подальших досліджень нами використовувались 0,5-1,0 % розчини Na-KA.

Таблиця 1. Вплив концентрації вихідних розчинів Na-KA на процес обміну (х, n =4)

Крім перерахованих вище параметрів, що впливають на обмінну здатність, нами було досліджено залежність коефіцієнту розподілу іонів кальцію (ІІ) при взаємодії між Na-KA і кальцію хлоридом від температури.

Видно, що з підвищенням температури коефіцієнт розподілу збільшується, це свідчить про каталітичне прискорення обмінної взаємодії і є доказом її іонообмінного характеру. Однак підвищення температури вище 50С не бажане, оскільки відбуваються процеси деполімеризації.

Кінетична крива взаємодії Na-KA і кальцію хлориду дозволяє стверджувати, що утворення Ca,Na-KA починається з перших хвилин після змішування розчинів, досягаючи рівноваги на протязі 25 хвилин. Причиною гальмування іонообмінної реакції є гелева структура водного розчину Na-KA і утвореної кальцій-натрієвої солі, що ускладнює дифузію іонів кальцію (ІІ) в об'ємі реагуючої маси і свідчить, що лімітуючою стадією солеутворення є зовнішньодифузійна, зменшення впливу якої можливо досягти шляхом перемішування.

З метою встановлення структурних особливостей Ca,Na-KA нами були проведені термографічні дослідження у порівнянні зі зразками КА, Na-KA та Ca-KA. Для зразків Nа-КА і Са,Nа-КА в інтервалі температур 25-1430С, спостерігається перший, загальний ендомаксимум, що відповідає ендотермічному повільному процесу видалення фізично зв'язаної води з максимумами для Na-KA та Ca,Na-KA відповідно при 1400С та 1470С. При цьому вміст вологи в зразках складає відповідно 14 та 19%. Різниця в отриманих значеннях температури і вмісту вологи пояснюється різною надмолекулярною структурою та впливом катіону. Так, Na-KA має розрихлену надмолекулярну структуру внаслідок взаємодії карбоксильних груп КА з іонами натрію (І). Іншу структуру має Ca,Na-KA, де катіон кальцію (ІІ) взаємодіє з двома карбоксильними групами, що розташовані в паралельних макромолекулярних ланцюгах. Внаслідок цього, має місце додаткове їх зшивання і одночасне розсунення за рахунок більшого іонного радіуса у катіона кальцію (ІІ). Вільний простір, який при цьому утворився, заповнений молекулами води з численними міжмолекулярними водневими зв'язками, що також сприяють зшиванню макромолекулярних ланцюгів Ca-KA у порівнянні з Na-KA. Все вище перераховане призводить до збільшення вмісту фізично та структурно зв'язаної води і кількості тепла, необхідного для її вилучення. Для Ca,Na-KA механізм солеутворення змішаний, про що свідчить більший у порівнянні з Na-KA вміст води.

Проведені ІЧ-спектральні дослідження зразків свідчать, що спектри КА, Na-KA та Ca,Na-KA помітно відрізняються. Так, у двох останніх альгінатів у порівнянні зі ІЧ-спектром КА відсутня смуга при 1720-1740 см-1, яка є характеристичною для =С=О угруповання КГ, що засвідчує наявність кількісного процесу солеутворення та відсутність вільних КГ. В той же час помітне збільшення інтенсивності смуги при 1640 см-1, що є характеристичною для води фізично та структурно зв'язаної. Її інтенсивність зменшується у послідовності Ca,Na-KA > Na-KA > КА, що підтверджує результати термогравіметричного аналізу. Разом з тим, в ІЧ-спектрах солей КА спостерігається розширення смуги в області 3200-3000 см-1, а також її незначне зміщення в короткохвильову область. Крім того, привертає увагу зменшення ступеня розділення смуг поглинання в області 1640-400 см-1 у такій послідовності: Ca,Na-KA > Na-KA > КА. Таким чином, введення в структуру КА іонів кальцію (ІІ) сприяє підвищенню ступеня її кристалічності.

Результати рентгеноструктурних досліджень зразків КА, Na-KA та Ca,Na-KA підтверджують отримані дані щодо ступеня кристалічності в будові досліджуваних речовин.

З метою вивчення сорбційної здатності Ca,Na-KA відносно іонів ізотопів 90Sr (ІІ) і 137Cs (І), проведено дослідження залежності сорбції від величини рН середовища і температури.

Взаємодія Ca,Na-KA з досліджуваними катіонами радіонуклідів відбувається з достатньо великою швидкістю, стан рівноваги настає через 0,5-1 годину, що дає можливість припустити наявність зовнішньодифузійної стадії, зумовленої просторовими ускладненнями в структурі сорбентів.

Представлені ізотерми свідчать, що сорбція радіонуклідів є мінімальною при значеннях величини рН 2,0, з підвищенням її зростає і при 7,0 проходить через максимум. Залежність сорбції від величини рН середовища зумовлена дисоціацією карбоксильних та гідроксильних функціональних груп альгінатів. Збільшення величини рН більше 7,0 викликає зниження сорбційної здатності альгінату внаслідок руйнування упорядкованої структури Ca,Na-KA дією лужного середовища.

В усіх досліджених нами випадках сорбція двовалентного сильно гідратованого 90Sr (ІІ) (ДН0гідр.= 1412,46 кДж/моль) є значно вищою сорбції одновалентного, слабо гідратованого 137Cs (І) (ДН0гідр.= 251,93 кДж/моль).

Експериментально були визначені коефіцієнти розподілу для радіонуклідів 90Sr та 137Cs, що становлять відповідно 1400 і 100. Підтвердженням хемосорбційного характеру зв'язування 90Sr альгінатами є залежність сорбції від температури.

Отримані експериментальні дані засвідчують зростання кількості сорбованого 90Sr з підвищенням температури. В той же час сорбція 137Cs є незначною при температурі 18-200С, а з її підвищенням знижується, що дозволяє припустити наявність фізичної сорбції для 137Cs.

Виявлена сорбційна активність Ca,Na-КA у відношенні до радіонуклідів 90Sr і 137Cs in vitro, спрямувала подальші дослідження на вивчення іонного обміну в організмі експериментальних тварин.

Більша частка цезію-137 виводиться з періодом напіввиведення 3-5 дні, залишкова кількість - зі значно меншою швидкістю, на 30-ту добу у контрольних щурів виведено 65% від введеної кількості, а у дослідних при введенні Ca,Na-КA в дозі 500 мг/кг - 69,5%, в дозі 2000 мг/кг - 80%. Розрахована ефективність у відношенні 137Cs дорівнює 43%, що дозволяє віднести досліджуваний зразок згідно з існуючими класифікаціями до засобів помірної дії. В той же час, приблизно 70% 90Sr в контрольній групі і приблизно 75% (при дозі 500 мг/кг) і 80% (при дозі 2000 мг/кг) стронцію-90 виводиться в перші 6 діб. Ефективність захисної дії Ca,Na-КA по відношенню до 90Sr становить 85%, що дозволяє віднести його до засобів, які мають високу ефективність.

4. Наукове обґрунтування промислово-придатних хімічних методів отримання кальцій-натрію альгінату

З метою створення промислово-придатних методів отримання Ca,Na-KA нами проведено апробацію кількох основних варіантів:

а) отримання з кальцію альгінату шляхом утворення кислої солі кальцію альгінату під дією 0,1 М розчину кислоти хлористоводневої та подальшою взаємодією з розчином натрію гідроксиду у водному або водно-спиртовому середовищі;

б) отримання з кислоти альгінової шляхом утворення кислої солі кальцію альгінату при потрійній обробці 5% водним розчином кальцію хлориду та подальшою взаємодією з розчином натрію гідроксиду у водному або водно-спиртовому середовищі;

в) отримання з кальцію альгінату при взаємодії з 2% спиртовим розчином динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти.

Експериментальне відпрацювання методів для подальшого їх запровадження у виробництво засвідчило, що запропоновані методи багатостадійні, тривалі, а при організації виробництва будуть насичені значною кількістю технологічного устаткування та відходів. Також слід відзначити, що за методом 3 не вдається отримати Ca,Na-KA з точним кількісним вмістом іонів кальцію (ІІ) і натрію (І), тому що Ca-KA практично нерозчинний ні у воді, ні в спирті.

Нами запропоновано новий метод отримання Ca,Na-KA з використанням Na-KA (технічного). Враховуючи вміст великої кількості високомолекулярних водорозчинних домішок різноманітного походження, неодмінною умовою використання Na-KA (технічного) є його очищення. Для цього нами були досліджені варіанти відокремлення гелеподібних продуктів. Особливо ефективним виявився метод центрифугування, що дав можливість отримувати продукт зі значно поліпшеними характеристиками колірності. Також з метою усунення небажаної колірності були досліджені такі способи: 1) співосадження кольорових частинок різноманітними освітлювачами (доломіт, бентоніт); 2) фізична сорбція активованим вугіллям (гранульованим, порошкоподібним); 3) окислювальне знебарвлення (кислотою азотною, перекисом водню, хлором газоподібним, натрію гіпохлоритом). Найкращий результат був отриманий при обробці гіпохлоритом натрію з вмістом активного хлору 48-50 г/л.

При відокремленні осаду Ca,Na-KA та при висушуванні відбувалось потемніння продукту, зумовлене залишковими кількостями природних поліфенольних сполук. Процес їх відокремлення є досить складним з причини нестійкості у вільному стані та швидкого окислення. Враховуючи це, нами була модифікована операція промивки готового продукту з використанням спирту етилового 50% і 96%.

На основі результатів проведених досліджень нами був розроблений лабораторний метод отримання освітленого Ca,Na-KA, що базується на взаємодії Na-KA з кальцію хлоридом в гомофазних умовах.

Подальші наші дослідження спрямовувались на модифікацію розробленого способу отримання Ca,Na-KA шляхом проведення реакції в гетерофазних умовах з використанням вихідної сировини Na-KA (для медичних цілей) виробництва Архангельського водоростевого комбінату. На основі проведених досліджень нами був розроблений та відпрацьований лабораторний метод отримання Ca,Na-KA, що передбачає взаємодію між Na-KA у вигляді порошку та спиртовим або водно-спиртовим розчином кальцію хлориду в гетерофазних умовах. На його основі запропоновано промисловий метод отримання Ca,Na-KA. При цьому процес отримання оптимізовано за рахунок вилучення операції розчинення Na-KA, відокремлення домішок, та відбілювання розчину. Це дозволило значно скоротити число одиниць технологічного обладнання та виробничих площ, а також виключити натрію гіпохлорит - сировину з обмеженим терміном зберігання. Крім того, запропонований гетерофазний метод дозволив виключити інтенсивне перемішування, чим різко скоротив тривалість технологічного циклу, матеріало- та енергоємність обладнання.

5. Дослідження змін фізико-хімічних показників якості кальцій-натрію альгінату в процесі зберігання в різних видах тари

Одним з найважливіших критеріїв якості субстанцій лікарських засобів є їх стабільність у процесі зберігання. Вивчення впливу факторів зовнішнього середовища, а саме температури та вологості на показники якості Ca,Na-KA в процесі зберігання проводили шляхом випробування в реальному часі (температура 20±2С, відносна вологість 60%, термін зберігання 36 місяці), що є найбільш об'єктивним методом вивчення.

Результати дослідження надмолекулярної структури КА та її похідних, а саме наявність карбоксильних та гідроксильних груп, що обумовлюють високі комплексоутворюючі властивості досліджуваних сполук, свідчать про можливість хімічних перетворень альгінатів в процесі зберігання в стаціонарних або польових умовах.

З метою дослідження хімічних перетворень Ca,Na-KA в процесі тривалого зберігання нами застосовувався метод ІЧ-спектроскопії, який чітко дозволяє зафіксувати зміни в хімічній будові сполук, що досліджуються. ІЧ-спектр Ca,Na-KA перед початком зберігання.

Відсутність в ІЧ-спектрі Ca,Na-KA поглинання при 1730 см-1 та поява інтенсивної смуги при 1618 см-1 свідчать про координацію всіх карбонільних груп молекули КА. Відсутність вільних карбоксильних груп дозволило нам віднести інтенсивне поглинання при 1424 та 1303 см-1 не до коливань димерів, а до деформаційних коливань гідроксильних груп. Валентні коливання ефірного зв'язку Ca,Na-KA при 1030 та 1093 см-1 характеризуються значно більшою інтенсивністю та чіткістю у порівнянні зі спектром КА.

Як видно з ІЧ-спектрів Ca,Na-KA з термінами зберігання 12 та 36 місяців в пакетах з ламінованого паперу, наведених на рис. 10 та рис. 11, всі характеристичні смуги (наявність інтенсивної смуги при 1615 -1618 см-1 та відсутність поглинання при 1730 см-1 свідчить про координацію всіх карбонільних груп молекули, спостерігається інтенсивне поглинання при 1420 та 1302 см-1 деформаційних коливань гідроксильних груп, поглинання при 1031 та 1088 см-1, зумовлене валентними коливання ефірного зв'язку кальцій-натрієвої солі) залишаються незмінними, що дозволяє зробити висновок про стабільність молекулярної структури Ca,Na-KA в процесі зберігання.

З метою вивчення змін фізико-хімічних показників якості (зовнішній вигляд, кількісний вміст іонів кальцію (ІІ), вміст вільних карбоксильних груп, вміст вологи та величина розчину рН ) Ca,Na-КA в процесі зберігання та вибору оптимального виду упаковки дослідні зразки Ca,Na-КA розфасовували масою по 2,00 г в скляні флакони для антибіотиків під обкатку, паперові пакети та пакети з ламінованого паперу.

Спостереження зазначених показників в процесі зберігання при температурі 20±2С та відносній вологості 60% вели за методиками, описаними в розділі 2, з періодичністю 1 раз на 6 місяців. Отримані результати свідчать, що при зберіганні Ca,Na-KA в паперових пакетах відбувається збільшення вмісту вологи на 7,2% за рахунок сорбції з навколишнього середовища. Відповідно зростала маса Ca,Na-КA при зберіганні. Величини рН 0,1% водного розчину досліджуваних зразків та вміст вільних КГ в процесі зберігання майже не змінились, що свідчить про стабільність зв'язків кальцій-натрій альгінатного комплексу та відсутність процесів гідролізу.

Зберігання Ca,Na-КA в скляних флаконах для антибіотиків під обкатку, за результатами досліджень, забезпечує сталі фізико-хімічні показники якості. Однак використання хворим даного виду упаковки при тривалому лікуванні може спричинити деякі незручності (наприклад, при відкриванні). Тому нами було вивчено можливість зберігання Ca,Na-КA в паперових пакетах з ламінованою поліетиленом внутрішньою поверхнею. Результати дослідження вказують на незмінність фізико-хімічних показників якості при зберіганні, а тому дозволяють рекомендувати даний вид упаковки, який задовольняє потреби і виробника, і споживача.

Висновки

солеутворення альгінат термографічний радіоізотоп

1. Вивчені та узагальнені процеси утворення кальцій-натрію альгінату, обґрунтовані хімічні методи його отримання для потреб військової медицини, які апробовані у промисловому виробництві.

2. Визначені оптимальні умови процесу солеутворення Ca,Na-KA: концентрація Na-KA 0,5-1,0%, температура 20 - 25С, величина рН близько 7, час перемішування 25 хв. та вид кальцієвої солі - кальцію хлорид. Встановлено, що, не зважаючи на іонообмінний характер взаємодії між Na-KA і кальцію хлориду, лімітуючою її стадією є зовнішньодифузійна, при цьому Na-KA є слабокислотним іонообмінником.

3. В результаті проведених термодеструктивних досліджень альгінатів встановлена схема послідовних перетворень, що свідчить про збільшення вмісту фізично та структурно зв'язаної води в їх структурі і змішаний механізм солеутворення Ca,Na-KA.

4. ІЧ-спектральними та рентгеноструктурними дослідженнями альгінатів показано збільшення ступеня кристалічності макромолекулярних ланцюгів альгінатів при введенні в їх структуру іонів кальцію.

5. Дослідження процесів обміну між Ca,Na-KA і радіоізотопами 90Sr і 137Cs свідчить, що сорбційна здатність Ca,Na-KA для 90Sr значно перевищує таку для 137Cs і має максимальне значення при величині рН 7,0. Експериментально визначені коефіцієнти розподілу, що становлять 1400 для 90Sr та 100 для 137Cs.

6. Розроблений лабораторний метод отримання Ca,Na-KA в гомофазних умовах з Na-KA (технічного), утворений кінцевий продукт характеризується точним кількісним вмістом іонів кальцію (ІІ) і натрію (І). Вихід готового продукту становить 81% від теоретичного.

7. На основі проведених досліджень були розроблені та відпрацьовані лабораторний і дослідно-промисловий методи отримання Ca,Na-KA в гетерофазних умовах, оптимізовані за рахунок вилучення операції розчинення Na-KA, відокремлення домішок та освітлення розчину. Запропонований гетерофазний метод дозволив скоротити тривалість технологічного циклу, матеріало- та енергоємність обладнання. Вихід готового продукту становить 93,6% в перерахунку на суху речовину. Розроблений дослідно-промисловий метод апробовано на ВАТ “Лубнифарм”.

8. Експериментальні дослідження динаміки виведення радіонуклідів з організму показали високу ефективність Ca,Na-КA по відношенню до 90Sr, яка становить 85%, що дозволяє віднести його до засобів з високою ефективністю. По відношенню до 137Cs відповідно 43%, що характеризує досліджуваний зразок як засіб помірної ефективності.

9. На підставі результатів ІЧ-спектрометричних досліджень встановлено, що при зберіганні Ca,Na-KA протягом 36 місяців при температурі 20С та відносній вологості 60% не відбувається руйнування надмолекулярної структури, а вивчення змін фізико-хімічних показників якості при зберіганні в різних видах тари дозволило запропонувати споживчу тару - пакети з ламінованого паперу.

Література

1. Шматенко О.П., Трохимчук В.В., Медведєва Т.В. Термографічне дослідження перетворень кислоти альгінової та її солей // Фармац. Журн.- 2000. - №3.- С.64-67.

2. Сорбційно-селективна здатність кальцієвої солі кислоти альгінової відносно радіонуклідів 90Sr та 137Cs / Краснопьорова А.П., Юхно Г.Д., Лебєдєва Л.Т., Далецька Н.В., Медведєва Т.В., Шматенко О.П., Трохимчук В.В. // Фармац. журн. - 2002.- №1.- С.52-55.

3. Основні результати експериментального дослідження протирадіаційної дії лікарських засобів на основі похідних альгінової кислоти / Шматенко О., Трохимчук В., Медведєва Т., Френкель Л., Узленкова Н., Тарасова С., Виноградова С., Краснопьорова А., Лебєдєва Л., Юхно Г., Мамотюк Є. // Ліки України.- 2002.- №1(54). - С. 57-59.

4. Трохимчук В.В., Шматенко О.П. Наукове обґрунтування промислово придатних хімічних методів отримання кальцій-натрію альгінату // Ліки України. - 2003.- №. 4. - С.22-24.

5. Пат. 61846 А Україна, МКИ А 61 К35/80. Спосіб одержання кальцій-натрію альгінату: Пат. 61846 А України, МКИ А 61 К35/80 / В.В. Трохимчук, О.П. Шматенко. - №2003077104; Заявл. 28.07.03; Опубл. 17.11.03, Бюл. №11. - 2с.

Размещено на Allbest.ru