Гетероциклізації на основі продуктів арилювання та гетарилювання ненасичених сполук

УДК 547.789.7+547.556.7

Робота виконана на кафедрі органічної хімії Львівського національного університету імені Івана Франка Міністерства освіти і науки України

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор Обушак Микола Дмитрович, Львівський національний університет імені Івана Франка, завідувач кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Ісаєв Сергій Дмитрович, Національний університет "Києво-Могилянська академія", професор кафедри хімії

Продукти бромарилювання акрилатів у синтезі похідних 4_тіазолідинону та 4_селеназолідинону

Основна частина дисертаційної роботи присвячена розробці методів синтезу гетероциклів на основі найбільш доступних продуктів арилювання та гетарилювання ненасичених сполук. Одними з таких реагентів є алкіл (3-арил-2-бромо)пропаноати 1-3^** Нумерація сполук відповідає прийнятій у дисертації., які було одержано купрокаталітичною реакцією бромідів арендіазонію з естерами акрилової кислоти.

R² = Me (1), Et (2), Bu (3);

R¹ = H; 2-, 3-, 4-Me; 4-Et; 4-i-Pr; 4-Bu; 4-MeO; 4-EtO; 4-F; 2-, 3-, 4-Cl; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4-Cl₂;

3-, 4-Br; 3-CF₃; 3-Cl-4-Me; 2-Cl-5-CF₃; 2-, 3-NO₂; 2-COOMe; 4-COOEt.

Одержані сполуки використано як бiелектрофільні реагенти. Ми дослідили можливість синтезу 2,3-дизаміщених 5-бензил-4-тіазолідинонів та регіонаправленість відповідних циклізацій, використовуючи у реакції з -броместерами 1-3 N,N'-дизамiщені тiосечовини. З цією метою випробували тіосечовини 4-7 з різними типами замісників з тим, щоб оцінити межі застосування такої циклізації. Несиметричні тіосечовини 5-7 синтезували реакцією iзотiоцiанатів з відповідними амінами. З'ясовано, що циклізації з б-броместерами відбуваються в усіх випадках, причому регіоселективно з утворенням похідних 4-тіазолідинону 8-11. На першій стадії циклізацій відбувається S-алкілювання тіосечовин _броместерами, на другій - нуклеофільне приєднання аміногрупи до карбонільної за участю лише більш нуклеофільного атома нітрогену.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Якщо 2-іміно-4-тіазолідинони не містять замісника в положенні 3, то для таких сполук характерна аміно-імінна таутомерія, а для іміно-форми - Z,E-ізомерія. Для одержаних 4-тіазолідинонів 8-11 іміно-форма фіксована, тому вони є зручними об'єктами для дослідження таутомерії методом ЯМР ¹Н спектроскопії. Для того, щоб з'ясувати це питання, ми синтезували модельні сполуки - 2-іміно- (13а-в) та 2_ариліміно-5-R-бензил-4_тіазолідинони 14а-і, використавши в реакції з броместерами 1-3 тіосечовину та N_арилтіосечовини 12а-ж.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Аналiз лiтературних даних щодо таутомерної рiвноваги для похідних 2_iмiно(амiно)-4_тiазолiдинону та 2-амiнотiазолiнiв показує, що переважання тiєї чи iншої таутомерної форми залежить вiд агрегатного стану, а у розчинах - вiд природи розчинника. В спектрах ЯМР ¹Н тіазолідинонів 13а-в в ДМСО є два чiткi сигнали NH-груп з iнтенсивностями 1Н, що узгоджується з iмiно-формою цих сполук.

В спектрах ЯМР ¹Н сполук 14а-і в ДМСО є два сигнали при 6.68-6.92 та 7.43-7.72 м.ч., що відповідають орто-протонам ArN= фрагменту для Е- та Z-ізомерів відповідно. Протон групи NH, як правило, дає два сигнали при ~ 11 та ~ 11.5-11.7 м.ч. Аналіз спектрів ЯМР ¹Н та літературних даних засвідчує, що тіазолідинони 14а-і існують в розчині в рівноважній суміші Е_ та Z_ізомерів іміно-форми.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Такий висновок підтверджується даними спектрів ЯМР ¹Н тіазолідинонів 8. Аміно-імінна таутомерія тут неможлива і в спектрах цих сполук спостерігаємо лише один набір сигналів ArN= фрагменту. Сигнали орто-протонів (2-Н і 6-Н) арилімінного фрагменту сполук 8 виявляються в сильному полі (~ 6.75 м.ч.). Натомість у спектрах сполук 10 у цій ділянці сигналів немає. Це не обумовлено електронним впливом замісника, оскільки у спектрах сполук I (описаних раніше), що містять аналогічний фрагмент (4_HOOCC₆H₄N=) є сигнали при 6.9 м.ч.

Враховуючи такі результати, можна вважати, що тіазолідинони 8, 9, 11 в розчині існують переважно в Е-конфігурації, а сполуки 10 - в Z-конфігурації внаслідок просторового впливу замісника в положенні 3 тіазолідинонового кільця.

Корисними для вивчення ізомерії 2_R_іміно-4_тіазолідинонів виявились 5-R¹-бензил-2-(R²-2_піридил)іміно-4_тіазолідинони 16-18. Ці сполуки одержували взаємодією естерів 2 з 2_піридилтіосечовинами 15а-в (короткотривале кип'ятіння в етанолі в присутності основи).

15:R²=H (a), 6-Me (б), 5-Me (в).

16:R²=H, R¹ = 2-Me (а), 4-EtO (б), 4-F (в), 3_CF₃ (г), 2,3-, 2,5-, 3,4-Cl₂ (д-є).

17:R²=6-Me, R¹ = H(a), 2-Cl(б), 4-Br(в), 3-CF₃(г), 4-COOEt(д), 2,3-Cl₂, 2,4-, 3,4_Cl₂(е-ж), 4-Me-3_Cl(з).

18:R²=5-Me, R¹ = 2-Cl.

Судячи з даних спектрів ЯМР ¹Н, тіазолідинони 16-18 в розчині існують у вигляді одного з ізомерів іміно-форми. Цей висновок підтверджується порівнянням спектральних даних цих сполук і близьких за будовою тіазолідинонів 14. Найвірогідніше, утворюється Е_ізомер сполук 16-18, що обумовлено менш вигідним просторовим розміщенням атома сульфуру і атома нітрогену (а також метильної групи піридинового кільця для сполук 17 та 18) для Z-ізомеру.

Показано, що 5-(R-бензил)-2-іміно-4_тіазолідинони 13 можна ефективно використати для синтезу 3-арил-2_меркаптопропанових кислот. Очевидно, що такий підхід до синтезу б_меркаптокислот через доступні броместери 1-3 є перспективним.

Відомо, що клас 2,4-тіазолідиндіонів інтенсивно вивчається з метою пошуку протидіабетичних препаратів. 2,4_Тіазолідиндіоновий фрагмент легко формується в результаті гідролізу іміногрупи у положенні 2 сполук 13-18. Ми спробували модифікувати їх введенням замісника у положення 3. 2,4_Тіазолідиндіон 20а, незаміщений в третьому положенні, утворює калійну сіль 20б, яка легко алкілюється. 3_Арилзаміщені 2,4_тіазолідиндіони 22 одержували гідролізом сполук 8.

22: R¹ = H, Me, F; R² = H, Me.

Досліджено взаємодію естерів 1-3 з циклічними тіосечовинами: імідазолідин-2-тіоном 23 і тетрагідропіримідин-2-тіоном 24. З'ясовано, що -броместери 1-3 взаємодіють зі сполуками 23, 24 при кип'ятінні в етанолі в присутності піридину з утворенням конденсованих гетероциклічних систем. Проте реакція не проходить так гладко, як при використанні нециклічних тіосечовин. В умовах реакції частково розкривається імідазолідиновий чи тетрагідропіримідиновий цикли. Повний гідроліз з утворенням 2,4-тіазолідиндіонів з аміноалкільними замісниками у положенні 3 проведено в кислому середовищі.

25, 27: n = 2; R = 4-F, 4-Cl, 4-Br, 2,3-Cl₂, 3-Cl-4-Me. 26, 28: n = 3; R = 4-F, 4-Cl.

Для з'ясування препаративних можливостей розробленого методу синтезу заміщених тіазолідинонів, у реакції з естерами 1-3 випробувано тіосемікарбазони фурфуролу 29, тіофен-2-карбальдегіду 30, а також 4-заміщені тіосемікарбазони 31-33. Ці реагенти вибирали, враховуючи фармакофорність замісників. Вони активно реагують з продуктами бромарилювання етилакрилату. Регіонаправленість циклізації відповідає нуклеофільності атомів нітрогену і легко встановлюється за продуктами гідролізу: було виділено 5_бензил-2,4-тіазолідиндіони, що вказує на розміщення гідразонного фрагменту у положенні 2 тіазолідинонового циклу.

34: X = O,R¹ = 4-Ме (а), 3-MeO (б), 4-MeO (в), 4-EtO (г), 4-Cl (д), 2,3-Cl₂ (е), 2,5-Cl₂ (є), 3,4-Cl₂ (ж);

35: X = S,R¹ = 2-Me (а), 3-Me (б), 4-MeO (в), 4-Cl (г).

Досліджено антимікробну активність сполук 37. Дві з них виявили антимікробні властивості.

Отже естери 1-3 виявились зручними реагентами для циклізацій з S,N-нуклеофілами. Ми також поширили цю реакцію на Se,N-нуклеофіли, дослідивши взаємодію -броместерів 2 з селеносечовиною. Реакція проходить гладко із замиканням селеназолідинового циклу. 5-R-Бензил-2-іміноселеназолідин-4-они 39а-м одержано з виходами 65-84%.

R = H; 2-, 3-, 4-Me; 4-Et; 4-Bu; 4-F; 2-, 4-Cl; 4-Br; 2,3-, 2,5-Cl₂; 3-Cl-4-Me; 4-MeO; 3-NO₂; 4-COOEt.

Що стосується іміно-амінної таутомерії сполук 39, то за даними спектрів ЯMР ¹H в розчині ДMСO вони існують у вигляді іміно-форми (два сигнали NH груп в області ~ 8.5 і ~ 9.0 м.ч.). Будова синтезованих сполук підтверджується також даними мас-спектрометрії.

Селеназоли 39 можуть бути легко перетворені у відповідні селеназолідин-2,4_діони 40а, б - аналоги 5-R-бензилтіазолідин-2,4_діонів, серед яких, як зазначалось, є антидіабетичні препарати.

Циклізації функціоналізованих тіоамідів з естерами 3-арил-2-бромопропанових кислот

Досить перспективними нуклеофілами в циклоконденсаціях є тіоаміди, оскільки цей клас охоплює багато різноманітних сполук. Поліфункційність таких реагентів збільшує їхні синтетичні можливості.

Тіоаміди синтезували взаємодією арилізотіоціанатів з естерами та амідами ціаноцтової кислоти в присутності ізопропілату натрію. Тіоаміди 43, 44 одержували здебільшого із середніми виходами; ці сполуки вводили в реакції без додаткової очистки.

R²=H; 2-, 3-, 4-Me; 2,4-, 3,4-Me₂; 2-Et; 2-, 3-MeO; 4-F; 4-Cl; 4-Br; R²C₆H₄ 1-нафтил;

R³=OMe, OEt, NH₂, NHMe, NHPh, NH(2-MeC₆H₄), NH(4-MeC₆H₄), NH(2-ClC₆H₄), NH(4-BrC₆H₄), NHCH₂Ph, NH(CH₂)₂Ph,

, , , , , , , .

Встановлено, що тіоаміди 43, 44 реагують з -броместерами 1-3 і при цьому, незалежно від будови тіоамідів, в усіх випадках селективно утворюються похідні 4_тіазолідинону 45-48. Реакція добре проходить при кип'ятінні реагентів і еквімолярної кількості піридину в етанолі.

Циклізація проміжного продукту алкілювання VI під дією основи могла відбуватись також завдяки взаємодії центру, що має підвищену СН-кислотність із карбонільною (COOR) чи нітрильною групами. При цьому мали б утворюватися сполуки VII і VIII відповідно. З'ясовано, що похідні тетрагідротіофену VII та VIII не утворюються. Реакція відбувається як нуклеофільне приєднання аміногрупи до карбонільної з елімінуванням молекули спирту.

Ar, R³ - див. замісники для сполук 43, 44 у попередній схемі.

Про те, що відбувається тіазольна, а не тіофенова, циклізація свідчать дані ЯМР ¹Н і ¹³С спектроскопії, порівняння характеристик синтезованих речовин і модельних сполук, літературні дані. Модельними для порівняння спектральних характеристик і властивостей були сполуки X-XIII, які синтезовано окремо в подібних умовах.

Зазначимо, що сполуки XI одержані шляхом конденсації тіазолідинонів X з альдегідами, що вже є підтвердженням формування тіазолідинонового (а не тетрагідротіофенового) циклу з активною метиленовою групою.

Природа замісників R¹ і R² не чинить суттєвого впливу на перебіг реакції. Натомість, як з'ясувалось, ці замісники впливають на просторову будову сполук 45-48. Якщо вони не розміщені в орто-положеннях, то в спектрі ЯМР ¹Н отримуємо очікувані сигнали для фрагменту СН₂СН (спінова система AMX, дублет дублетів для кожного з трьох протонів), R¹C₆H₄, R²C₆H₄ та для ціанацетамідного фрагменту. Ознак подвоєння сигналів, які були би характерними для суміші Z і E-ізомерів ми не спостерігали. З цього можна зробити висновок, що синтезовані сполуки одержуються стереоселективно в одній із конфігурацій.

Введення замісника R² в орто-положення (R² = 2-Ме, 2-Et, 2_MeO) ускладнює вид спектра. З'являються два набори сигналів як для цього замісника, так і для протона в незаміщеному орто-положенні. Більше того, з'являються два набори сигналів СН₂СН різної інтенсивності, причому для СН-групи різниця хімзсувів більша, ніж для СН₂-групи. Сигнали протонів інших замісників теж подвоюються, хоча це не так очевидно в області ароматичних сигналів, де зазвичай спостерігаємо мультиплети, але добре видно для замісників: 4-МеО, 4-Ме. Отже, існують дві форми (конформації) таких сполук у розчинах. Характерними для однієї з них є сильнопольні зміщення орто-Ме (~ 1.7-1.8 м.ч.) і орто-Н (6.8-6.9 м.ч.) арильного замісника в положенні 3 (R²C₆H₄). Однак цих сигналів немає, коли є орто-замісники у бензильній групі в положенні 5. Очевидним є висновок про взаємний вплив замісників у положенні 3 (R²C₆H₄) і положенні 5 (R²C₆H₄СН₂) тіазолідинонового циклу, що відображається у спектрах ЯМР ¹Н. Вочевидь, це пояснюється тим, що тіазолідиноновий цикл не є плоским і замісники в положеннях 3 і 5 можуть просторово зближуватися. Бензольні кільця можуть займати взаємно перпендикулярне розміщення, яке, однак, буде невигідним при наявності орто-замісників. Підтверджують такі міркування дані спектрів модельних сполук XI і XII. Тут усі зв'язки атома С5 тіазолідинового кільця знаходяться в одній площині, внаслідок чого просторове зближення Ar і Ar' неможливе і описаних вище ефектів ми не спостерігали.

Використовуючи розроблений підхід, запропоновано шлях синтезу сполук, що містять два тіазольні цикли з бензильними замісниками (сполуки 53а-д). Обидва ці фрагменти формували за допомогою реакції Меєрвейна: крім естерів 2 застосували також продукти хлорарилювання акролеїну 49а, б, з яких одержували реагенти 44й, к.

R = 2-, 3-Cl; R¹ = H, 4-Br, 4-COOEt, 2,5-Cl₂.

Отже, розроблено препаративний спосіб синтезу 2_метиліден-4-тіазолідинонів. Ці сполуки найменше вивчені серед похідних 4_тіазолідинону, але інтерес до них значно зріс після відкриття серед них діуретиків нового покоління.

Хлорангідриди 3-(5-R-2-фурил)пропанових та 3-арил(гетарил)-2-пропенових кислот у синтезі гетероциклів

Інший варіант застосування продуктів арилювання (гетарилювання) ненасичених естерів чи кислот в хімії гетероциклів, який ми опрацювали - циклізації за участю відповідних хлорангідридів.

З метою одержання фурановмісних аналогів -броместерів 1-3 досліджено реакцію приєднання 2-метилфурану до подвійного зв'язку етилового естеру -бромакрилової кислоти, але очікуваного продукту препаративно не одержали. Таку реакцію можна реалізувати, використовуючи б-бромакролеїн. В результаті приєднання сильвану до бромакролеїну одержано 2-бромо-3-(5-метил-2-фурил)пропаналь 54 - оригінальний реагент для гетероциклізацій. Наприклад, ця сполука легко циклізується з тіосечовиною, даючи 2-аміно-5-[(5-метилфурил-2)метил]тіазол 55.

З'ясовано також, що алкілфурани добре реагують з хлорангідридом акрилової кислоти. Реакція проходить при кімнатній температурі з утворенням 3-(5-R-2_фурил)пропаноїл хлоридів 56а-в.

Алкілфуранові фрагменти є фармакофорами, а сполуки 56 - зручні реагенти для введення цих фрагментів. Зокрема, ацилюванням N-нуклеофілів одержано сполуки 57.

Значний синтетичний потенціал має реакція ацилювання сполук з активною метиленовою групою. Хлорангідриди 56а-в можуть бути застосовані у таких реакціях:

Показано, що хлорангідриди 56а-в можна використовувати для конструювання 1,2,4-тіадіазолольного та 1,2,4-триазольного циклів. Для синтезу 1,2,4-тіадіазолів спочатку одержували ацилізотіоціанат 60, взаємодією хлорангідриду 56а з KSCN. Ця сполука взаємодіє з 3-аміно-5_метилізоксазолом, утворюючи тіосечовину, яка в умовах реакції рециклізується з формуванням 1,2,4_тіадіазольного циклу (сполука 61).

Для одержання похідних 1,2,4-триазолу одержали гідразид 62б. З'ясувалось, що в незначній кількості утворюється також діацилгідразин 62в.

При взаємодії гідразиду 62б з фенілізотіоціанатом відбувається циклізація проміжного тіосемікарбазиду з утворенням 5_заміщеного 2_меркапто-1,2,4-триазолу 63. Меркаптогрупа в сполуці 63 легко алкілюється, даючи тіоетери 64а-д.

R=(а), (б), (в), (г), (д).

Інший підхід до синтезу гетероциклів із застосуванням хлорангідридів жирноароматичних карбонових кислот, використаний нами - одержання реагентів, що можуть вступати у доміно-реакції, зокрема у реакції Кневенагеля та гетеро-Дільса-Альдера, що відбуваються як дві стадії одного процесу.

Однією з характерних властивостей б_броместерів 1-3 є легкість елімінування HBr з утворенням коричних кислот 65а-г. З них одержували хлорангідриди 66а-г, які використано для ацилювання саліцилових альдегідів.

67:R¹=Ph, R²=H(а), 4-Br(б), 4-NO₂(в); R¹=4-МеОC₆H₄, R²=Н(г); R¹=4-FC₆H₄, R²=H(д), 4-Вr(е);

R¹=2-ClC₆H₄, R²=4,6-Br₂(є).

Кислоти 65 одержували також конденсацією ароматичних і гетероциклічних альдегідів з малоновою кислотою:

67:R¹ = , R² = 4-Br (ж); R¹ = , R² = Н (з), 4-Вr (и).

Другим реагентом для доміно-реакції вибрано ізороданін (4-тіоксо-2_тіазолідинон) 68а, 3-феніл- і 3-бензилізороданіни 68б, в та тіазолідин-2,4-дитіон 69.

Встановлено, що альдегіди 67 реагують з реагентами 68, 69 при нагріванні в оцтовій кислоті, утворюючи з високими виходами 5-арил-3,5а,6,11b-тетрагідро-2Н,5Н-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d][1,3]тіазол-2,6-діони 70а-й. При цьому відбувалася конденсація Кневенагеля з утворенням ариліденових похідних XIV, які містять гетеродієнову систему С=С-С=S, внаслідок чого на другій стадії проходила інтрамолекулярна реакція гетеро-Дільса-Альдера.

Відзначимо стереоселективність циклізації, про що можна судити за даними спектроскопії ЯМР ¹Н, аналізуючи хімзсуви і взаємодію протонів у положеннях 11b, 5a, 5. Про це свідчить вже нескладний вигляд цієї ділянки спектру. Сигнал протону 5-Н в усіх спектрах виявляється дублетом з КССВ 3.7-4.3 Гц при 5.05-5.41 м.ч. Так само у вигляді дублету в ділянці 3.8-4.2 м.ч. з КССВ 4.9-5.7 Гц виявляється сигнал 11b-Н. Згадані константи спін-спінової взаємодії (J_5-Н,5а-Н і J_{5а-Н,11b-Н}) бачимо і в дублеті дублетів протона 5а-Н при ~ 4 м.ч.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Отже, можемо константувати виняткову діастереоселективність досліджуваної реакції, оскільки різні діастереомери виявлялись би різними константами спін-спінової взаємодії протонів у положеннях 5, 5а, 11b. На підставі КССВ можна зробити висновок про взаємне цис-розміщення протонів 5а-Н та 11b-Н і, відповідно, цис-анелювання піранового і тіопіранового циклів.

Висновок про стереоселективність підтвердився і тим, що змінюючи умови реакції ми одержали суміш двох стереоізомерів (А і В) сполуки 70й з досить відмінними значеннями хімзсувів протонів у положеннях 5, 5а, 11b і константами ССВ. При цьому хімзсуви і константи всіх протонів ізомеру А співпадали з відповідними значеннями для чистого ізомеру, одержаного за відпрацьованою методикою.

ВИСНОВКИ

1. Досліджено реакції [2+3]-циклоконденсацій алкіл (3-арил-2-бромо)пропаноатів з арилтіосечовинами, (R-2-піридил)тіосечовинами, симетричними діарилтіосечовинами та деякими несиметричними 1,3-дизаміщеними тіосечовинами, в яких утворюються 5-(R¹-бензил)-2-(R²-іміно)-3-R³-4-тіазолідинони. З'ясована регіонаправленість циклізацій, Z,E_ізомерія продуктів, а для сполук, що не містять замісників у положенні 3 тіазолідинонового циклу - аміно-імінна таутомерія.

2. Розроблено метод синтезу 5-(R-бензил)-2,4-тіазолідиндіонів із замісниками у положенні 3 - аналогів відомих гіпоглікемічних препаратів. Показана можливість використання 5-(R-бензил)-2-іміно-4-тіазолідинонів для синтезу 3_арил-2_меркаптопропанових кислот.

3. Досліджено взаємодію продуктів бромарилювання акрилатів з імідазолідин-2_тіоном та тетрагідропіримідин-2_тіоном. Встановлено, що при кип'ятінні в етанолі у присутності основи відбувається часткове розкриття імідазолідинового чи тетрагідропіримідинового циклу, в результаті чого утворюються крім конденсованих гетероциклічних систем також 3_(2-аміноетил)- чи 3-(3-амінопропіл)-5-(R-бензил)-2,4-тіазолідиндіони.

4. Розроблено препаративний метод синтезу 5-R¹-бензилзаміщених 2-R²-іліденгідразоно-4-тіазолідинонів на основі реакції естерів (3-арил-2-бромо)пропанових кислот з тіосемікарбазонами та 4-заміщеними тіосемікарбазонами. Реакція може бути застосована для конструювання 2,5-дизаміщених та 2,3,5_тризаміщених похідних 4_тіазолідинону, що містять у положенні 5 бензильний, а у положенні 2 - гідразонний фрагменти. Деякі із синтезованих сполук виявили антимікробну активність.

5. З'ясовано, що естери (3-арил-2-бромо)пропанових кислот легко циклізуються із селеносечовиною, утворюючи 5-(R-бензил)-2_іміноселеназолідин-4-они, з яких одержано відповідні селеназолідин-2,4-діони.

6. Встановлено, що при взаємодії естерів (3-арил-2-бромо)пропанових кислот з естерами 3_(R-аніліно)-2-ціано-3-тіоксопропанових кислот і їх амідами відбувається селективна циклізація з утворенням 3-арил-5-(R¹-бензил)-2_R²,R³-метиліден-4_тіазолідинону. Виявлено структурні особливості цих сполук, що залежать від замісників в ароматичних ядрах у положеннях 3 і 5. За такою ж схемою одержано 2_[5-(R¹-бензил)-3-(R²-арил)-4-тіазолідинон-2_іліден]-N-[5-(R³-бензил)тіазол-2-іл]-2-ціаноетанаміди, використовуючи для формування 5-(R³-бензил)тіазольного фрагмента продукти хлорарилювання акролеїну.

7. Розроблено метод синтезу хлорангідридів 3-(5-алкіл-2-фурил)пропанових кислот та опрацьовано деякі схеми застосування цих сполук у конструювання гетероциклів, зокрема для синтезу похідних 1,2,4-тіадіазолу та 1,2,4-триазолу, що містять 2,5_діалкілфуранові фрагменти.

8. Комбінацією конденсації Кневенагеля та гетеро-дієнового синтезу розроблено новий варіант доміно-реакції. Реакцією 2-формілфенілових естерів 3_арил/гетарил/акрилових кислот з ізороданінами та з тіазолідин-2,4_дитіоном одержано нові гетероциклічні системи: 5-арил/гетарил/-3-R²-8,10-R¹-3,5,5а,11b-тетрагідро-2Н,6Н-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d][1,3]тіазол-2,6-діони та 2_тіоаналоги.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Матийчук В.С., Обушак Н.Д., Цялковский В.M. Синтез гетероциклов на основе продуктов арилирования непредельных соединений. XIII. 5-R¹-бензил-2-(R²-2_пиридил)имино-4_тиазолидиноны // Ж. орг. химии. - 2005. - Т. 41, вып. 7. - P. 1071-1075.

Внесок дисертанта: виконання експериментальних досліджень, інтерпретація спектральних даних, підготовка статті до друку.

2. Цялковский В.М., Куцык Р.В., Матийчук В.С., Обушак Н.Д., Клюфинская Т.И. Cинтез и антимикробная активность 5-(R¹-бензил)-2-(R-бензилиденгидразоно)-3-фурфурил-4_тиазолидинонов // Хим. фарм. журн. - 2005. - Т. 39, № 5. - С. 87-89.

Внесок дисертанта: синтез 5-бензилзаміщених 2-(R-бензиліденгідразоно)-3-фурфурил-4_тіазолідинонів, участь в опрацюванні спектральних даних.

3. Походило Н., Обушак М., Матійчук В., Цялковський В. Синтез 3-арил-2_меркапто-пропіонових кислот і реакції циклізації їх з ціангуанідином // Вiсник Львів. ун-ту. Сер. хім. - 2005. - Вип. 46. - С. 177-182.

Внесок дисертанта: синтез 5-(R-бензил)-2-іміно-4-тіазолідинонів, участь в обговоренні результатів дослідження.

4. Obushak M.D., Matiychuk V.S., Tsyalkovsky V.M., Voloshchuk R.M. Synthesis of Heterocycles on the basis of arylation products of unsaturated compounds. 11. 5_R_benzyl-2_iminoselenazolidin-4_ones from ethyl 3-aryl-2-bromopropanoates // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. - 2004. - Vol. 179, № 1. - P. 107-113.

Внесок дисертанта: виконання експериментальних досліджень, інтерпретація спектральних даних, підготовка статті.

5. Цялковський В., Матійчук В., Обушак М., Волощук Р. Хлорангідриди 3-(5-R-2-фурил)пропанових кислот // Вiсник Львів. ун-ту. Сер. хім. - 2004. - Вип. 44. - С. 141-147.

Внесок дисертанта: відпрацювання методик взаємодії алкілфуранів з хлорангідридом акрилової кислоти та циклізацій, участь в опрацюванні спектральних даних та написанні статті.

6. Цялковський В., Матійчук В., Обушак М., Походило Н. Синтез 2,3-дизаміщених 5_R-бензил-4_тіазолідинонів // Вiсник Львів. ун-ту. Сер. хім. - 2003. - Вип. 43. - C. 165-169.

Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, участь в обговоренні результатів та підготовка статті до друку.

7. Матийчук В.С., Обушак Н.Д., Цялковский В.М. Метод синтеза 5-R-бензил-2_иминоселеназолидин-4-онов // Химия гетероцикл. соед. - 2003. - №7. - С. 1115-1116.

Внесок дисертанта: вивчення умов циклізації естерів 3-арил-2-бромопропанових кислот з селеносечовиною, участь в аналізі спектральних даних.

8. Матійчук В., Цялковський В., Обушак М. Циклізація естерів 3-арил-2_бромпропанових кислот з тіоамідами // Вiсник Львів. ун-ту. Сер. хім. - 2002. - Вип. 41. - С. 151-156.

Внесок дисертанта: дослідження регіоселективності взаємодії естерів 3-арил-2-бромопропанових кислот з тіоамідами, участь в обговоренні результатів.

9. Обушак Н.Д., Матийчук В.С., Турыця В.В., Цялковский В.М. Метод синтеза 2_aмино-5-[(5-метил-2_фурил)метил]тиазола // Химия гетероцикл. соед. - 2000. - №4. - С. 564-565.

Внесок дисертанта: пошук умов циклізації, участь в обговоренні результатів.

10. Obushak M.D., Matiychuk V.S., Tsyalkovsky V.M., Voloshchuk R.M. Utilization of ethyl 3_aryl-2_bromopropanoates in the synthesis of 5-R-benzyl-2-iminoselenazolidin-4-ones // The sixth international electronic conference on synthetic organic chemistry (ECSOC-6, www.mdpi.net/ecsoc-6.htm). - Basel (Switzerland). - 2002. - D001, 3 p.

Внесок дисертанта: виконання експерименту, підготовка публікації.

11. Цялковський В., Остап'юк Ю., Походило Н., Підлипний Н., Матійчук В., Обушак М. Реакції естерів 3-арил-2-бромопропанових кислот з S- та S,N-нуклеофілами // Зб. наук. праць: Десята наук. конф. "Львiвськi хiмiчнi читання - 2005". Львів, травень 25-27, 2005. - С. О10.

12. Василишин Р.Я., Матійчук В.С., Обушак М.Д., Цялковський В.М., Походило Н.Т., Лесик Р.Б. Синтез і реакції 2-метиліден-4-тіазолідинонів // Тези доп. XX Української конференції з органічної хімії. - Одеса, вересень 20-24, 2004. - Ч. 2. - С. 475.

13. Матийчук В.С., Цялковский В.М., Обушак Н.Д. Синтез 2-замещенных 5-R-бензил-3_(2_норборнил)-4-тиазолидинонов // Тез. докл. Международной научно-технической конф. "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Alicycle 2004). - Самара, Россия, июнь 1-4, 2004. - С. 185.

14. Tsyalkovsky V.M., Matiychuk V.S., Obushak M.D. Heterocycles on the basis of 3-(5-R-furyl)propanoic acid derivatives // The third international conf. "Chemistry of nitrogen containing heterocycles CNH-2003". - Kharkiv, Ukraine, September 30 - October 4, 2003. - Р. 105.

15. Матийчук В.С., Обушак Н.Д., Лесик Р.Б., Цялковский В.М., Васылышин Р.Я., Роман А.М. Жидкофазный синтез комбинаторной библиотеки 2_метилиден-4_тиазолидинонов // Тез. докл. четвертый всесоюзный симпозиум по органической химии "Органическая химия - упадок или возрождение?" - Москва, Россия, июль 5-7, 2003. - С. 102.

16. Зіменковський Б.С., Матійчук В.С., Цялковський В.М., Лесик Р.Б., Остап'юк Ю.В., Куцик Р.В., Клюфінська Т.І. Похідні 4-тіазолідинону на основі продуктів реакції Меєрвейна та їхня біологічна активність // Зб. наук. праць: Дев'ята наук. конф. "Львiвськi хiмiчнi читання-2003". - Львів, травень 21-23, 2003. - С. О7.

17. Обушак М.Д., Матійчук В.С., Карп'як В.В., Мартяк Р.Л., Цялковський В.М., Остап'юк Ю.В. Застосування реакції Меєрвейна для синтезу гетероциклічних сполук // Тези доп. Укр. конф. "Актуальні питання органічної та елементоорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі". - Ніжин, вересень 24-26, 2002. - С. 80.

18. Matiychuk V.S., Obushak M.D., Tsyalkovsky V.M., Vasylyshyn R.Ya., Horak Yu.I., Pochodylo N.T. Cyclization of malonomonothioamide derivatives // In: 4th International symposium on chemistry and application of organic phosphorus, sulfur and silicon compounds "St.-Petersburg meetings". - Saint-Petersburg, Russia, May 26-31, 2002. - P. 306.