Cинтез, фізико-хімічні і біологічні властивості похідних 4-гідразинохіназоліну

3. Пошук цитостатиків з антиоксидантним механізмом дії серед похідних 4-гідразинохіназоліну / І.Ф. Бєленічев, С.І. Коваленко, Н.О. Нестерова, О.В. Карпенко // Медична хімія. - 2004. - Т.6, №1. - С. 48-53. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, зробив статистичну обробку та проаналізував отримані дані фізико-хімічних та біологічних досліджень).

4. Нейропротективні ефекти 4-іліденгідразинохіназолінів в умовах моделювання судом та амнезії / Н.О. Нестерова, І.Ф. Бєленічев, С.І. Коваленко, О.В. Карпенко // Ліки. - 2004. - №1-2. - С. 65-69. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, зробив статистичну обробку та проаналізував отримані дані біологічних досліджень).

5. Cинтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 4-ізатиніліденгідразинохіназолі-нів / Н.О. Нестерова, С.І. Коваленко, І.Ф. Беленічев, О.О. Морозова, О.В. Карпенко, М.М. Кардашов // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики.- Запоріжжя, 2004.- Випуск XIII.- С. 233-240. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, зробив статистичну обробку та проаналізував отримані дані фізико-хімічних та біологічних досліджень, підготував статтю до друку).

6. Формування комбінаторної бібліотеки хіназолін-4-іл-гідразонів з антиоксидантною активністю / Н.О.Нестерова, С.І. Коваленко, І.Ф.Бєленічев, О.В. Карпенко, І.В.Сідорова // Медична хімія . - 2004. - Т.6, №3. - С. 14-21. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, зробив статистичну обробку та проаналізував отримані дані фізико-хімічних та біологічних досліджень, підготував статтю до друку).

7. Cинтез та протимікробна активність N-[(5-R-фуран-2-іл)-метилен]-, N-[3-(5-R-фуран-2-іл)аліліден]-N-хіназолін-4-іл-гідразинів / Н.О. Нестерова, С.І. Коваленко, О.В. Карпенко, І.Ф. Белєнічев, Ю.М. Максімов, Н.О. Вринчану, Л.В. Новік // Фармацевтичний журнал. - 2004. - №6. - С. 79-83. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, зробив статистичну обробку та проаналізував отримані дані фізико-хімічних та біологічних досліджень, підготував статтю до друку).

8. Ноотропна активність похідних 4-гідразинохіназоліну при судомних та гіпоксичних ушкодженнях головного мозку / І.В. Сідорова, Н.О. Нестерова, І.Ф. Бєленічев, С.І. Коваленко // Клінічна фармація. - 2005. - Т.9,№1. - С. 35-40. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, зробив статистичну обробку та проаналізував отримані дані фізико-хімічних та біологічних досліджень, підготував статтю до друку).

9. Церебропротективні ефекти похідних 4-гідразинохіназоліну в умовах двосторонньої перев'язки загальних сонних артерій (ішемічний інсульт) / І.В. Сидорова, І.Ф. Бєленічев, С.І. Коваленко, Н.В. Бухтіярова, Н.О. Нестерова // Ліки. - 2004 . - №5-6. - С. 45-51. (Дисертант проаналізував дані біологічних досліджень, підготував статтю до друку).

10. Вплив похідних 4-гідразинохіназоліну на окисну модифікацію білка (ОМБ) в умовах ініціювання вільнорадикального окиснення in vitro / І.В. Сидорова, Н.О. Нестерова, І.Ф. Белєнічев, С.І. Коваленко // Фармаком. - 2004. - №4. - С. 68-73. (Дисертант зробив статистичну обробку та проаналізував дані біологічних досліджень, підготував статтю до друку).

11. Патент на корисну модель № 4706 України, А61Р9/00. N-(фенілаліліден)-N-хіназолін-4-іл-гідразин, що проявляє антиоксидантну, протиішемічну, протисудомну та антиамнестичну активність / Н.О. Нестерова, І.В. Сидорова, С.І. Коваленко, І.Ф. Белєнічев, О.В. Карпенко (UA). - № 4706; Заявлено 03.12.2004; Опубл. 17.01.2005, Бюл. № 1. (Дисертант особисто брав участь у здійсненні літературного огляду, самостійно виконав хімічний експеримент, обробку та інтерпретацію отриманих даних).

12. Коррекция экспериментальных нарушений когнитивных функций антиоксидантами производными 4-гидразинохиназолина / И.В. Сидорова, Н.А. Нестерова, И.Ф. Беленичев, В.В. Дунаев, С.И. Коваленко // Biomedical and Biosocial Anthropology. - 2004. - №3. - С. 113-115. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, зробив статистичну обробку отриманих даних та обговорив взаємозв'язок "будова-дія").

13. Дослідження антиоксидантної і церебропротективної активності деяких похідних 4-гідразинохіназоліну у дослідах in vitro та за умов модельних судом / І.В. Сідорова, Н.О. Нестерова, І.Ф. Бєленічев, С.І. Коваленко, О.В. Карпенко // Експериментальна фізіологія та біохімія. - 2004. - №3. - С. 44-51. (Дисертант проаналізував дані біологічних досліджень, обговорив взаємозв'язок "будова-дія", підготував статтю до друку).

14. Влияние производных хиназолин-4-тиона и 4-гидразинохиназолина на картину судорог и показатели свободно-радикального окисления в тканях мозга экспериментальных животных / В.В. Дунаев, И.А. Мазур, И.Ф. Беленичев, С.И. Коваленко, Н.А. Нестерова, А.В. Карпенко, В.А. Никитин // Сборник тезисов 2-го Съезда Российского Научного Общества фармакологов "Фундаментальные проблемы фармакологии" (21-25 апреля 2003 г.). - Москва. - Ч.I.- С. 171.

15. Взаємодія 4-гідразинохіназоліну з карбонільними сполуками / Н.О. Нестерова, С.І. Коваленко, І.Ф. Бєленічев // Тез. доп. Всеукраїнської науково-практичної конференції "Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії". - Харків, 2003. - С. 56.

16. Пошук сполук з антиоксидантною активністю серед похідних 4-гідразино(тіо)-хіназоліну та їх 2-R-заміщених на основі результатів компютерного прогнозування / С.І. Коваленко, І.Ф. Бєленічев, Н.О. Нестерова, І.А. Мазур, О.В. Карпенко, В.О. Нікітін // Тез. доп. III Міжнародної науково-практичної конференції "Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія". - Харків, 2003. - С. 148.

17. Synthesis and transformations in 2-R-quinazolil-4-thiones / S.I. Kovalenko, N.A. Nesterova, I.A. Mazur, A.V. Karpenko, V.A. Nikitin, I.F. Belenichev // "International Сonference Сhemistry of Nitrogen Containing Heterocycles" (CNCH-2003). - Харків (September 30 - October 3), 2003. - Р. 42.

18. Purposeful search of substances with cerebroprotective activity among 2-R-quinazolin-4-thiones and 4-hydrazinoquinazolines on the base of computer prediction / S. Kovalenko, I. Belenichev, A. Karpenko, V. Nikitin, N. Nesterova // "XLXI Zjazd Naukowy Polskiego Towarzystwa Chemicznego i Stowarzyszenia Inzynierow i Tech-nikow Przemyslu Chemicznego". - Lublin, 2003. - T. II, Sekcje S6-S12. - P. 955.

19. Пошук біологічно активних речовин (БАР) серед похідних хіназоліну / Н.О. Нестерова, О.В. Карпенко, В.О. Нікітін // Мат. VII Міжнарод. мед. конгресу студентів та молодих вчених. - Тернопіль, 2003. - С. 258.

20. Пошук біологічно активних сполук серед похідних 2-R-4-тіо-, 4-гідразино-іназоліну та його конденсованих аналогів / Н.О. Нестерова, О.В. Карпенко, В.О. Нікітін, І.В. Сидорова, І.Ф. Бєленічев, С.І. Коваленко // Тез. I Міжнародної науково-практичної конференції "Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок". - Тернопіль, 2004. - С. 47-49.

21. 4-Гідразинохіназолін у реакціях з ацилоїнами та дикарбонільними сполуками / Н.О. Нестерова, О.В. Карпенко, С.І. Коваленко // Тез. допов. XX Українскої конф. з органічної хімії, присвяченій 75-річчю з дня народження академіка А.В.Богатського. - Одеса, 2004. - С. 503.

22. Дизайн речовин з направленим видом дії серед похідних 4-гідразинохіназоліну / Н. Нестерова, О. Карпенко, І. Сидорова // Мат. VIII Міжнарод. мед. конгресу студентів та молодих вчених. - Тернопіль, 2004. - С. 192.

23. Исследование острой токсичности производных 4-гидразинохиназолина, обладающих антиоксидантным и церебропротективным действием / И.В. Сидорова, И.Ф. Беленичев, С.И. Коваленко, Е.Л. Левицкий, Н.А. Нестерова // Тез. доп. II з'їзду токсикологів України. - Київ, 2004. - С. 135.

Нестерова Н.О. Синтез, фізіко-хімічні і біологічні властивості похідних 4-гідразинохіназоліна. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія. - Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, Київ, 2005.

Дисертацію присвячено спрямованому пошуку біологічно активних речовин серед похідних 4-гідразинохіназоліну з використанням віртуального, високоефективного фармакологічного скринінгу і традиційного органічного синтезу, встановленню їх будови, вивченню квантово-хімічних характеристик, фізико-хімічних властивостей, з'ясуванню впливу структурних особливостей на хімічні перетворення, вивченню антиоксидантної, протиішемічної, протисудомної, антиамнестичної, протимікробної та протиракової активності.

Розроблено препаративні методи синтезу N-(R-бензиліден-, R-нафтиліден-, антраліден-)-, N-[2-R-3-(R-феніл)-аліліден]-, N-[(5-R-фуран-2-іл)-метилен]-, N-[3-(5-R-фуран-2-іл)-аліліден]-, N-[1-алкіл- (1-R-феніл-, 1-R-нафтил)етиліден]-, N-[1-R-5-(6,7)-R1-ізатиніліден]-N-(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразинів, похідних [(3H-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонових кислот і продуктів їх перетворень. Будова синтезованих сполук підтверджена фізико-хімічними методами (УФ-, ІЧ-, ПМР-спектроскопія, мас-спектрометрія та рентгеноструктурний аналіз), а їх чистота та індивідуальність контролювалась тонкошаровою хроматографією та хромато-мас-спектрометрично. В результаті фармакологічного скринінгу виявлений N-(фенілаліліден)-N-(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразин, який запропоновано як високоефективний церебропротективний засіб для поглиблених досліджень. Для зазначеної сполуки розроблені фізико-хімічні методи тотожності, чистоти та методика кількісного визначення.

Ключові слова: синтез, похідні 4-гідразинохіназоліну, фізико-хімічні дослідження, віртуальний і високоефективний фармакологічний скринінг.

Нестерова Н.А. Синтез, физико-химические и биологические свойства производных 4-гидразинохиназолина. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия. - Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины, Киев, 2005.

Диссертация посвящена направленному поиску биологически активных веществ среди производных 4-гидразинохиназолина с использованием виртуального, высокоэффективного, традиционного фармакологического скрининга и традиционного органического синтеза. Разработаны препаративные методы синтеза N-(R-бензили-ден-, R-нафтилиден-, антралиден-)-, N-[2-R-3-(R-фенил)аллилиден]-, N-[(5-R-фуран-2-ил)-метилен]-, N-[3-(5-R-фуран-2-ил)аллилиден]-, N-[1-алкил- (1-R-фенил-, 1-R-нафтил)-этилиден]-, N-[1-R-5(6,7)-R1-изатинилиден]-N-(3Н-хиназолин-4-или-ден)гидразинов, производных [(3H-хиназолин-4-илиден)гидразоно]карбоновых кислот и продуктов их превращений.

С помощью квантово-химических расчетов, спектральных характеристик 4-гидразинохиназолина и модельных соединений доказана и обоснована прототропная (гидразино-гидразонная) таутомерия.

Впервые, с помощью физико-химических методов и рентгеноструктурного анализа доказано, что N-(арил-(гетарил)иден)гидразинохиназолины в кристаллическом состоянии, а также в большинстве растворителях существуют как гидразоны 3,4-дигидрохиназолина и анти-транс-изомеры.

Установлено, что для N-[2-R-3-(R1-фенил)аллилиден]-N-(3Н-хиназолин-4-или-ден)гидразинов и 4-(R-фенил)-2-[(3Н-хиназолин-4-илиден)гидразоно]бут-3-еновых кислот характерная геометрическая изомерия.

Установлено, что дикарбонильные соединения и ацилоины в реакциях конденсации с 4-гидразинохиназолином не зависимо от условий проведения процесса и соотношения реагентов образуют только моногидразоны.

Доказано, что для 4-[N(-(3H-хиназолин-4-илиден)гидразоно]пент-3-ен-2-она, эфиров 3-R-3-[(3Н-хиназолин-4-илиден)гидразоно]проп-2-еновой и 4-(4-R-фенил)-4-оксо-2-[(3Н-хиназолин-4-илиден)гидразоно]бут-2-еновой кислот в растворе ДМСО-d6 характерна гидразоно-енгидразинная таутомерия.

Гидразинолиз эфиров [(3H-хиназолин-4-илиден)гидразоно]карбоновых кислот в случае кинетически контролируемого процесса приводит к соответствующим гидразидам [(3H-хиназолин-4-илиден)гидразоно]карбоновых кислот, а в случае орбитально-контролируемого процесса - к 4-гидразинохиназолину.

Гидразинолиз этилового эфира фенил-[(3Н-хиназолин-4-илиден)гидразоно]-уксусной кислоты приводит к 3-(2-аминофенил)-6-фенил-4Н-[1,2,4]триазин-5-ону, который при взаимодействии с ароматическими альдегидами образовывает 6-(R-фенил)-6,7-дигидро-3-фенил-4Н-1,2,4-триазино[4,3-с]хиназолин-4-оны. Обсуждена схема механизма гидразинолиза соответствующего эфира.

В процессе выполнения эксперимента синтезировано 109 соединений, из них 91 впервые (проведен ресинтез 18 веществ), строение которых подтверждено с помощью элементного анализа, физико-химических методов (УФ-, ИК-, ПМР-спектроскопия и масс-спектрометрия), а их чистоту и индивидуальность контролировали с помощью тонкослойной хроматографии и хромато-масс-спектрометрии.

Фармакологические исследования 42 (38,5%) производных 4-гидразинохиназолина, отобранных в результате виртуального и высокоэффективного скрининга, показали наличие у них широкого спектра биологической активности: при этом установлено, что синтезированные соединения относятся к классу относительно безвредных, умеренно токсичных, малотоксичных веществ, их ЛД50 находится в пределах 560-5700 мг/кг. Среди них выявлены вещества, проявляющие высокую антиоксидантную - 34, противоишемическую - 2, противосудорожную - 10, антиамнестическую - 16, противомикробную - 6 и противораковую активности.

В результате фармакологического скрининга на моделях судорог, гипоксии замкнутого пространства, ретроградной и антероградной амнезии, ишемического инсульта выявлен N-(фенилаллилиден)-N-(3Н-хиназолин-4-илиден)гидразин, предложенный как высокоэффективное церебропротективное средство для углубленных исследований. Для указанного соединения разработаны физико-химические методы подлинности, чистоты и методика количественного определения.

Ключевые слова: синтез, производные 4-гидразинохиназолина, физико-химические исследования, виртуальный, высокоэффективный и традиционный фармакологический скрининг.

Nesterova N.A. Synthesis, physico-chemical and biological properties of 4-hydrazinoquinazoline derivatives . - Manuscript.

Thesis for the Candidate's scientific degree in Pharmacy on the specialty 15.00.02. - Pharmaceutical chemistry and pharmacognosy.- Kiev Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L. Shupik, Ministry of Public Health of Ukraine, Kiev, 2005.

The thesis is dedicated to the purposeful search of the biologically active substances among the 4-hydrazinoquinazoline derivatives with the use of the virtual, highthroughput effective pharmacological screening and traditional organic synthesis; defining their structure, studying quantum-chemical calculations, their physical-chemical properties, investigating the influence of the structural peculiarities on the chemical transformations, exploring their antioxidant, antiischemic, anticonvulsant, antiamnesia, antimicrobial and anticancer activity.

We have developed the preparative methods of synthesis of N-(R-benzylidene-, R-naphthylidene-, antralidene-)-, N-[2-R-3-(R-phenyl)alylidene]-, N-[(5-R-furan-2-yl)me-thylene]-, N-[3-(5-R-furan-2-yl)alylidene]-, N-[1-alkyl- (1-R-phenyl-, 1-R-naphthyl)ethy-lidene]-, N-(1-R-5-(6,7)-R1-izatynilidene)-N-(3Н-quinazolin-4-ylidene)hydrazines, deri-vatives of [(3H-quinazolin-4-ylidene)hydrazono]carboxylic acids and products of their transformations.

The structure of the synthesized compounds has been confirmed by physico-chemical methods (UV-, IR-, NMR-, mass spectra and X-ray analysis); their purity and individuality was controlled by the thin-layer chromatography and chromato-mass-spectra. As a result of the pharmacological screening we have found N-(phenylalylidene)-N-(3Н-quinazolin-4-ylidene)hydrazine, that was recommended as a highly effective celebro-protective substance for in-depth study. We have developed the physico-chemical methods of identification and purity; the method of the quantative analysis of this substance.

Key words: synthesis, 4-hydrazinoquinazoline derivatives, physico-chemical research, virtual and highthroughput pharmacological screening.

Размещено на Allbest.ru