Нові перетворення 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів та їх солей у похідні інших азотистих гетероциклів

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

НОВІ ПЕРЕТВОРЕННЯ 1,2,4-ТІАДІАЗОЛ-5(2Н)-ІМІНІВ ТА ЇХ СОЛЕЙ У ПОХІДНІ ІНШИХ АЗОТИСТИХ ГЕТЕРОЦИКЛІВ

02.00.03 -- органічна хімія

РЕНСЬКИЙ Михайло Олександрович

Київ-2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор

ДРАЧ Борис Сергійович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, м. Київ, завідувач відділу хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук

БАЛЬОН Ярослав Григорович,

Інститут ендокринології та обміну речовин

імені В.П.Комісаренка АМН України, м. Київ,

завідувач лабораторії органічного синтезу

кандидат хімічних наук

ХИЛЯ Ольга Володимирівна,

Київський національний університет імені Тараса Шевченка, м. Київ,

асистент кафедри органічної хімії

Провідна установа: Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії імені Л.М. Литвиненка НАН України, м. Донецьк

Захист дисертації відбудеться „17” листопада 2005 р. о 14⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 в Інституті органічної хімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.

Автореферат розісланий „05” жовтня 2005 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради доктор хімічних наук Вовк М.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

сіль тіадіазол рециклізація реакційноздатний

Актуальність теми. Функціональні похідні азотистих гетероциклів відіграють дуже важливу роль в наукових та прикладних дослідженнях. Загальновідоме їх виняткове значення для створення барвників, інсектицидів, гербіцидів та фармацевтичних препаратів. Незважаючи на те, що хімія азолів та азинів добре розвинена, чимало їх похідних одержуються складними способами або взагалі невідомі. Саме тому актуальність пошуку нових джерел, які можна було б використати для синтезу невідомих похідних азотистих гетероциклів, не викликає сумніву. До таких перспективних вихідних сполук відносяться і 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-іміни та їх солі, перетворення яких почали вивчатися недавно і можна було сподіватися на суттєве розширення сфери їх застосування в синтезах функціоналізованих азагетероциклів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Робота виконувалась в рамках наукових тем 2.1.10.11-99 та 2.1.10.11-02 відділу хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України 1999-2004 рр. (№№ держреєстрації 0199U003947 та 0102U003342).

Мета і завдання дослідження. Основна мета роботи полягала у дослідженні нових перетворень 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів та їх солей, які б приводили до невідомих похідних азотистих гетероциклів. Для досягнення цієї мети треба було розв'язати три завдання:

синтезувати нові представники солей 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів, які б містили додаткові реакційноздатні групи;

дослідити невідомі реакції 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів та їх солей, які проходять за участю тріади та супроводжуються розкриттям вихідного гетероциклу;

вивчити рециклізації 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів та їх солей, що містять активну метиленову групу біля центра N².

Об'єкт дослідження - заміщені 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-іміни та їх солі.

Предмет дослідження - нові похідні азолів та азинів, які одержані на основі 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів та їх солей.

Методи дослідження - хімічний синтез, ІЧ- та ЯМР-спектроскопія, рентгеноструктурне дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. В результаті експериментальних досліджень показано, що цілком доступні 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-іміни та їх солі за допомогою нескладних способів перетворюються в нові типи похідних 1,2,4-тіадіазолідину, 4,5-дигідро-1,2,4-тіадіазолу, 2,3-дигідро-1,3-тіазолу, імідазолу, 2Н-1,3,5-тіадіазину, та бензо[1,3]тіазолу. Встановлено, що одержані функціонально-заміщені похідні 2,3-дигідро-1,3-тіазолу, які містять в положенні 4 аміно-, а в положенні 5 нітрильну групи, придатні для подальших гетероциклізацій. Особливо важливими процесами, котрі досліджені у цій роботі виявились такі:

взаємодія заміщених 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів з N-ацилімінами хлоралю, що приводить до нових похідних 1,2,4-тіадіазолідину, в яких реалізується трицентрова система зв'язків N•••S-N;

циклоприєднання нітрилів з активною метиленовою групою до заміщених 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів та подальша рециклізація з утворенням нових поліфункціональних похідних 2,3-дигідро-1,3-тіазолу:

циклоконденсації на основі заміщених 4-аміно-5-ціано-2,3-дигідро-1,3-тіазолів, які протікають з участю енамінонітрильного фрагменту і дають невідомі раніше похідні тіазоло[4,5-b]піридину, тіазоло[4,5-d]піримідину та тіазоло[4,5-d][1,3,2]діаза-л⁵-фосфориніну;

рециклізація 5-ариліміно-2,5-дигідро-1,2,4-тіадіазолів та їх солей, котра приводить до 2-функціональнозаміщених бензо[1,3]тіазолів:

послідовні рециклізації 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів та їх солей з активною метиленовою групою біля центра N² - препаративні синтези нових похідних 6-аміно-2Н-1,3,5-тіадіазину та 4(5)-аміно-5(4)-меркаптоімідазолу:

Практичне значення отриманих результатів полягає в розробці препаративних синтезів нових функціональних похідних 1,2,4-тіадіазолідину, 2,3-дигідро-1,3-тіазолу, імідазолу, 2Н-1,3,5-тіадіазину, тіазоло[4,5-b]піридину, тіазоло[4,5-d]піримідину та тіазоло[4,5-d][1,3,2]діаза-л⁵-фосфориніну, серед яких перспективні пошуки біорегуляторів різної дії.

Особистий внесок автора. Експериментальна частина роботи, аналіз спектральних досліджень та встановлення будови більшості синтезованих сполук зроблені особисто дисертантом. Рентгеноструктурні дослідження трьох сполук виконані разом з канд. хім. наук Е.Б. Русановим та доктором хім. наук О.М. Чернегою в Інституті органічної хімії НАН України.

Апробація роботи. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на міжнародній конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів” (Харків, 2000 р.) та XIX Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2001 р.).

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 6 статей та тези двох доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, трьох розділів, висновків та списку літературних джерел, що включає 98 найменувань.

У першому розділі зроблено детальний огляд літератури стосовно способів одержання і хімічних властивостей 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів та їх солей. В наступних двох розділах розглянуті власні експериментальні дослідження нових перетворень 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів та їх солей, які приводять до невідомих раніше функціональних похідних ряду азолів та азинів. Дисертаційна робота викладена на 148 сторінках машинопису і містить 38 таблиць, 32 схеми та 4 рисунки.

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ

На початку 1970-х років Г. Барніков та Х. Ебелінг [Z. Chem., 1972, 12, 130] вперше синтезували солі 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів за допомогою нескладного ланцюга перетворень (1)>(2)>(3)>(4). Ключовою стадією цього процесу є окисна циклізація імідоїлтіосечовин (3) за допомогою галогенів. Надалі Д. Гоерделер зі співробітниками [Chem. Ber., 1979, 112, 517] вдосконалили цей метод і показали, що при дії триетиламіну або лугів на галогеноводневі солі (4) кількісно утворюються відповідні вільні основи (5). Нам вдалося суттєво розширити сферу застосування цього підходу і одержати, зокрема, ряд нових представників сполук (4) та (5) з активною метиленовою групою біля центра N², які виявились особливо важливими для подальших перетворень.

До початку нашої роботи найбільш широко були досліджені реакції 1,2,4-тіадіазол-5(2H)-імінів, які містять незаміщену іміногрупу, з ацилюючими засобами та реагентами з електронодефіцитними кратними зв'язками. [L'abbe G. et al. J. Heterocyclic Chem., 1981, 18, 13; Зябрев В.С. та ін. ЖОХ, 1988, 24, 1754]. Особливий інтерес викликали реакції диполярного циклоприєднання, в яких певні 1,2,4-тіадіазол-5(2H)-іміни (5, R³?H) проявляють властивості квазі-1,3-диполів [Goerdeler J. et al. Chem. Ber., 1979, 112, 517]. Продуктами таких перетворень, дослідження котрих тільки почато, є, як правило, нові гетероциклічні сполуки. Тому здавалось цілком перспективним розширення сфери застосування не тільки відомих процесів, але й пошук нових перетворень 1,2,4-тіадіазол-5(2H)-імінів та їх солей у невідомі раніше типи похідних азотистих гетероциклів.

1. Циклоприєднання поліфункціональних реагентів

з електронодефіцитним зв'язком C=N до 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів

Взаємодія заміщених 1,2,4-тіадіазол-5(2H)-імінів (5) з деякими гетерокумуленами, хоча і досліджувалась раніше, але нам вдалося розширити межі такого циклоприєднання і вперше використати для цієї мети доступні реагенти: 1,2,2,2-тетрахлороетилізоціанат та дихлорофосфорилізоціанат

Продукти циклоприєднання (6) та (8) утворюються з високими виходами вже при 20-25°С і є досить стабільними кристалічними речовинами. Вони легко взаємодіють з різними нуклеофілами, але реакції проходять складно і супроводжуються, очевидно, деструкцією гетероциклу. Однак гідроліз сполук (6) все ж таки приводить, хоча і з невисоким виходом, до нових похідних 1,2,4-тіадіазолідин-3-ону (7).

Продукти взаємодії 1,2,4-тіадіазол-5(2H)-імінів (5) з N-ацилімінами хлоралю виявились більш важливими. Взаємодія вільних основ (5) з реагентами (9) протікає вже при кімнатній температурі, але продукти циклоприєднання (11) зручніше одержувати при дії триетиламіну на суміш відповідної солі (4) та N-заміщеного аміду (10) (див. схему 3).

Сполуки (11) утворюються, як правило, з хорошими виходами. Це стійкі речовини з високими температурами плавлення. Їх будова загалом узгоджується з даними ЯМР ¹Н та ¹³С спектрів, але для однозначного доказу типу циклоприєднання було проведено рентгеноструктурне дослідження однієї із них

Цікавою особливістю молекулярної структури сполуки (11а) є те, що атом сірки в ній додатково координується з термінальним атомом азоту бокової 1,3-діазапропеніліденової групи і тому утворюється плоска система зв'язків SN¹C⁸N²C¹⁵N³N⁴ з пенталеновою геометрією. Відстані S•••N¹ 1.960(2) і S•••N⁴ 1.916(2) Е явно збільшені в порівнянні зі значенням 1.71 Е, характерним для стандартного ковалентного зв'язку S-N, однак значно менші суми ван-дер-ваальсових радіусів атомів S і N (3.35 Е). Враховуючи таку внутрішньомолекулярну взаємодію між атомом сірки і сусідніми атомами азоту для зображення структури сполуки (11а) та її аналогів, крім моноциклічної неполярної форми (А), варто брати до уваги біциклічну форму (Б), а також біполярну форму (В) (див. рис. 1).

Про істотний внесок в основний стан біполярної форми (В) свідчить розподіл довжин простих і подвійних зв'язків вуглець-азот у плоскій системі SN¹C⁸N²C¹⁵N³. Значна полярність сполук (11) відіграє також суттєву роль і в процесі їхнього алкілювання (11)>(12) (див. схему 3), яке протікає в м'яких умовах і в більшості випадків досить регіоселективно за участю атома кисню, що підтверджено порівнянням ІЧ та ЯМР ¹³С спектрів споріднених представників сполук (11) та (12).

Таким чином, продукти взаємодії 1,2,4-тіадіазол-5(2H)-імінів з N-ацилімінами хлоралю відносяться до таких гетероциклічних систем, в яких реалізується внутрішньомолекулярна взаємодія між формально незв'язаними атомами. Дослідження подібних систем інтенсивно розвиваються останнім часом [див. огляд Minkin V.I., Minyaev R.M. Chem. Rev., 2001, 101, 1247].

2. Циклоприєднання нітрилів з активною метиленовою групою

до 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів

Нами вперше вивчена взаємодія основ (5) із заміщеними ацетонітрилами, що містять метиленову групу, активовану сильними електроноакцепторними замісниками Х. Перебіг цього процесу виявився незвичайним, оскільки очікувані продукти циклоприєднання (13) рециклізуються аналогічно перегрупуванню Дімрота (13)>(14)>(15), що приводить насамкінець до відповідних похідних 2,3-дигідро-1,3-тіазолу (16)

Для проведення реакції можна використовувати як вільні основи (5), так і їхні солі (4), додаючи до суміші реагентів триетиламін. Швидкість рециклізації (13)>>(16) та виходи кінцевих продуктів істотно залежать від природи замісників X та R³, а також від температури проведення процесу. Так, взаємодія сполук (5) з нітроацетонітрилом відбувається екзотермічно і відразу приводить до відповідних продуктів (16) з помірним виходом, що обумовлено, очевидно, нестійкістю нітрилу. Тозилацетонітрил більш спрямовано взаємодіє зі сполуками (5) при кімнатній температурі і дає похідні 2,3-дигідро-1,3-тіазолу (16, Х=Ts) з виходами близько 90%. Однак, при взаємодії основ (5) з малононітрилом при 20-25°С в більшості випадків утворюється суміш відповідних сполук (13) та (16), а для одержання продуктів рециклізації (16, X=CN) з високими виходами необхідно нагрівати реакційну суміш до 100°С протягом кількох годин. Основними ж продуктами реакції субстратів (5) з ціанооцтовим естером та ацетонітрилами, що містять заміщені фосфорильні групи, є похідні 4,5-дигідро-1,2,4-тіадіазолу (13), які можуть бути перетворені у відповідні продукти (16) при нагріванні в етанолі, але з помірними виходами.

Будова сполук (13) та (16) повністю узгоджується з даними ІЧ та ЯМР ¹Н спектрів, а також підтверджена дослідженням їх хімічних властивостей. Особливий інтерес представляють перетворення продуктів циклоприєднання малононітрилу до основ (5), які приводять до нових похідних тіазоло[4,5-b]піридину (17, 18), тіазоло[4,5-d]піримидину (21-24) та тіазоло[4,5-d][1,3,2]діаза-л⁵-фосфориніну (25-29) (див. схему 5).

Незважаючи на те, що різноманітні енамінонітрили вже використовувались для синтезу гетероциклічних сполук [див., наприклад, огляд Erian A.W. Chem. Rew., 1993, 93, 1991.], дослідження циклізацій поліфункціональних субстратів (16а) представляло явний інтерес, хоча і не було простим завданням. Однак умови циклоанелювання все ж таки були знайдені. Наприклад, при нагріванні сполук (16а) з ацетооцтовим естером або циклогексаноном в присутності тетрахлориду олова в 1,2-дихлороетані протягом 5-6 годин утворюються з високими виходами похідні тіазоло[4,5-b]піридину (17) та (18). Разом з цим при нагріванні субстратів (16а) з хлорангідридами бензойних кислот в піридині, або в оцтовому ангідриді цілком спрямовано утворюються похідних тіазоло[4,5-d]піримідину (21). Останні гідролізуються лише в жорстких умовах з відщепленням амідинового фрагмента і дають сполуки (23).

Нами також встановлено, що в синтезах нових похідних тіазоло[4,5-d]піримідину важливу роль відіграють доступні субстрати (22) з рухливим атомом хлору, який легко заміщується нуклеофільними залишками [див. перетворення (22)>(24)].

Цікаво, що вихідні сполуки (16а) при нагріванні з еквімольною кількістю пентахлориду фосфору в хлорбензолі цілком регіоселективно дають похідні тіазоло[4,5-d][1,3,2]діаза-л⁵-фосфориніну (25). Така циклізація протікає з участю груп NH₂ і CN, як і у випадку ациклічних енамінонітрилів [Корнута П.П. та ін. ЖОХ, 1971, 41, 988]. Фосфоровмісні продукти циклоконденсації (25) містять в положеннях 2 та 4 атоми хлору, яким притаманна різна рухливість при нуклеофільному заміщенні. Ця особливість субстратів (25) була використана в перетвореннях (25)>(26), (25)>(27), (25)>(28) та (25)>(29), представлених на схемі 5.

Будова одержаних сполук (25-29) не викликає сумніву, тому що підтверджена комплексним спектральним дослідженням та доведена рентгеноструктурним аналізом одного із представників сполук (27)

3. Рециклізація 5-ариліміно-2,5-дигідро-1,2,4-тіадіазолів та їх солей

з утворенням похідних бензо[1,3]тіазолу

Нами вперше знайдено, що 2,5-дигідро-1,2,4-тіадіазоли (5), що містять в положенні 5 ариліміногрупу, при нагріванні рециклізуються у похідні бензотіазолу (30) з високими виходами. Будова продуктів цього неординарного перетворення узгоджується зі спектральними даними, а також доведена незалежним синтезом одного з них конденсацією 2-амінобензотіазолу з відповідним імідоїлхлоридом.

Нами також показано, що 1,2,4-тіадіазолієві солі (4), які містять дизаміщену аміногрупу, здатні до аналогічного перегрупування, в процесі якого розкривається 1,2,4-тіадіазолієве кільце і утворюються солі (31). Останні при дії триетиламіну дають відповідні основи (32), що містять фрагмент 2,3-дигідробензотіазолу

Найбільш вірогідними здаються два шляхи протікання цієї реакції: гетеролітичне розщеплення зв'язку N-S і наступне електрофільне ароматичне заміщення, або гомолітичний розрив зв'язку N-S та подальший вільнорадикальний процес.

4. Рециклізації 1,2,4-тіадіазол-5(2H)-імінів та їх солей з активною

метиленовою групою в положенні 2, які приводять до похідних

2Н-1,3,5-тіадіазину та імідазолу

Нами вперше знайдено, що при дії трет-бутилату калію на 1,2,4-тіадіазол-5(2H)-іміни (5) з бензильною групою в положенні 2 протікає реакція розширення циклу зі збереженням зв'язку С-S і утворенням невідомих раніше похідних 2H-1,3,5-тіадіазину (38), як показано на схемі 7. При цьому як вихідні сполуки можна використовувати відповідні солі (4), обробляючи останні двома еквівалентами трет-бутилату калію. Необхідно відзначити, що циклізація очікуваного інтермедіату (34) могла б приводити не тільки до похідних 1,3,5-тіадіазину (38), але також і до похідних 1,3,5-триазину (35) в залежності від того, який із аніонних центрів бере участь в утворенні шестичленного кільця. Однак в дійсності одержуються, головним чином, похідні 6-аміно-2H-1,3,5-тіадіазину (38), будова яких узгоджується з даними спектрів ЯМР ¹H та їх хімічними властивостями. Так, у спектрах ЯМР ¹H сполук (38) синглетний сигнал в інтервалі 6.2-6.3 м.ч. можна віднести до протону угруповання NCHS, а синглетний сигнал в діапазоні 8.5-8.8 м.ч. - до протону зв'язку N-H.

До того ж сполуки (38) не окиснюються пероксидом водню в оцтовій кислоті та йодом у лужному середовищі, що характерно для ізомерних похідних 6-меркапто-1,2-дигідро-1,3,5-триазину.

Цікаво, що рециклізація 1,2,4-тіадіазолієвих солей (4) з п-нітробензильною або арилсульфонілметильною групою біля центра N² відбувається вже в присутності триетиламіну (див. схему 7). Зрозуміло, що реакційна здатність сполук (4) залежить від природи замісника біля метиленової групи, електроноакцепторні властивості якого, очевидно, відіграють важливу роль у стабілізації проміжних ілідів (33). Разом з тим не можна виключати розщеплення солей (4) вже на першій стадії їхньої взаємодії з триетиламіном, що повинно приводити відразу до ациклічних інтермедіатів (36). Здатність останніх до утворення 1,3,5-тіадіазинового кільця не викликає сумніву, тому що вони містять, з однієї сторони, 1,3-діаза-1,3-дієнову систему, а з іншої - зв'язок C=S з вираженим нуклеофільним центром на атомі сірки. Перетворення сполук (4) з п-нітробензильною групою відбувається при короткочасному нагріванні в етиловому спирті. Виходи відповідних похідних 2H-1,3,5-тіадіазину (39) складають 30-70%. Рециклізація солей (4), що містять арилсульфонільну групу, відбувається вже при 20-25°С в ацетонітрилі і приводить до відповідних сполук (39) з виходами близько 90%.

Будова отриманих похідних 2H-1,3,5-тіадіазину (39) узгоджується з даними спектрів ЯМР ¹H і ¹³C. Так, протону в угрупованні NCHS 2H-1,3,5-тіадіазинового кільця відповідає синглетний сигнал в діапазоні 6.05-6.20 м.ч. Крім того, у спектрі ЯМР ¹³C однієї із сполук (39, X = PhSO₂, Ar = 4-MeC₆H₄, R¹R²N= Ph₂N) сигнал при 83 м.ч. відноситься, безсумнівно, до sp³-гібридизованого атома вуглецю, зв'язаного з арилсульфонільною групою, а сигнали атомів вуглецю двох різних зв'язків C=N знаходяться відповідно при 159 і 163 м.ч.

На відміну від похідних 2H-1,3,5-тіадіазину (38), які виявились стійкими до дії лугів, кислот і окисників, сполуки (39) вимагають обережного ставлення при кристалізації та зберіганні, оскільки здатні до подальших перетворень. Наприклад, 2H-1,3,5-тіадіазини (39), що містять п-нітробензильну групу в положенні 2, при нагріванні з триетиламіном в етиловому спирті перетворюються через можливі аніонні інтермедіати (40) та (41) у похідні 4(5)-аміноімідазолу (43) з високими виходами (див. схему 7). Цікаво, що похідні 2H-1,3,5-тіадіазину (39) з арилсульфонілметильною групою в положенні 2, при подальшій дії триетиламіну теж рециклізуються зі звуженням циклу, що приводить до несподіваних похідних 4(5)-аміно-5(4)-меркаптоімідазолу (44). Таким чином, перетворення сполук (39) проходить зі збереженням їхнього елементного складу і супроводжується міграцією арилсульфонільної групи від атома вуглецю до атома сірки. Причиною трансформацій (40)>(42)>(44) є, очевидно, схильність відповідних реагентів (39) до б-елімінування відповідної аренсульфінової кислоти, що обумовлено індукційним ефектом трьох гетероатомів, зв'язаних з метиновим фрагментом, а також наявністю легковідхідної групи. Будова нових функціональнозаміщених імідазолів була надійно встановлена за допомогою рентгеноструктурного аналізу сполуки (44а)

Таким чином, доступні 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-іміни (5) та їх солі виявились унікальним джерелом для одержання цілого ряду різноманітних функціонально-заміщених похідних азотистих гетероциклів. У препаративному відношенні явний інтерес представляє обробка основ (5) заміщеними ацетонітрилами з активною метиленовою групою, що приводить до нових поліфункціональних похідних 2,3-дигідро-1,3-тіазолу, які придатні до подальших реакцій циклоанелювання. Разом з цим не менш важливими виявились перетворення основ (5) та їх солей з активною метиленовою групою біля центра N², котрі при обробці триетиламіном або трет-бутилатом калію здатні рециклізуватись і давати спочатку похідні 6-аміно-2H-1,3,5-тіадіазину, а потім 4(5)-аміноімідазолу. Своєрідні властивості вихідних субстратів (5) обумовлені наявністю в них лабільного зв'язку S-N, реакційноздатної іміногрупи та інших хімічно активних центрів. Саме вони обумовлюють перебіг знайдених нами трьох нових рециклізацій, які виявились важливими не тільки в науковому, але й у практичному аспекті, бо серед продуктів трансформації основ (5) та їх солей (4), є чимало невідомих раніше функціоналізованих похідних азотистих гетероциклів - потенційних біорегуляторів різної дії.

ВИСНОВКИ

1. Показано, що межі застосування відомої циклізації імідоїлтіосечовин за допомогою галогенів є досить широкими і придатними для синтезу цілого ряду нових заміщених 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів та їх солей, серед яких особливо важливими виявились похідні з активною метиленовою групою біля центра N² азольного кільця.

2. Знайдено, що 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-іміни легко взаємодіють з N-ацилхлоральімінами і дають невідомі раніше продукти циклоприєднання - похідні 1,2,4-тіадіазолідину, для яких характерна пенталенова геометрія з тріадною системою зв'язків N•••S-N, котру вдалось ідентифікувати рентгеноструктурним методом.

3. З'ясовано, що продукти циклоприєднання 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів до нітрилів з активною метиленовою групою при нагріванні рециклізуються і дають нові поліфункціональнозаміщені 2,3-дигідро-1,3-тіазоли загальної формули:

X = CO₂Et, CN, NO₂, P(O)Ph₂, P(O)(OEt)₂, Ts та ін.

4. Встановлено, що деякі з наведених вище 2,3-дигідро-1,3-тіазолів, в яких X=CN, здатні вступати в циклоконденсації за участю енамінного фрагмента, що використано для отримання невідомих похідних тіазоло[4,5-b]піридину, тіазоло[4,5-d]піримідину та тіазоло[4,5-d][1,3,2]діаза-л⁵-фосфориніну.

5. Показано, що при нагріванні деяких 5-ариліміно-2,5-дигідро-1,2,4-тіадіазолів відбувається рециклізація з утворенням заміщених бензо[1,3]тіазолів, що містять фрагмент R¹N=C(R²)NH в положенні 2.

6. Доведено, що при дії триетиламіну або трет-бутилату калію на заміщені 1,2,4-тіадіазолієві солі з активною метиленовою групою біля центра N² послідовно проходить розширення гетероциклічного кільця, а потім його звуження за схемою:

,де

X = Ph, 4-O₂NC₆H₄, PhSO₂, 4-MeC₆H₄SO₂.

Перша з цих рециклізацій - препаративний синтез невідомих раніше заміщених 6-аміно-2Н-1,3,5-тіадіазинів, а друга - зручний підхід до одержання своєрідних похідних 4(5)-аміно-5(4)-меркаптоімідазолу, будова яких надійно доведена за допомогою рентгеноструктурного методу.

7. Систематичне дослідження перетворень 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів та їх солей показало значну препаративну цінність цих вихідних сполук для одержання цілого ряду невідомих раніше функціональних похідних імідазолу, 2,3-дигідро-1,3-тіазолу, 1,2,4-тіадіазолідину, 2Н-1,3,5-тіадіазину, тіазоло[4,5-b]піридину, тіазоло[4,5-d]піримідину та інших систем, серед яких перспективні пошуки біорегуляторів різної дії.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Зябрев В.С., Ренский М.А., Драч Б.С. Циклоприсоединение N-алкокси-карбонилиминов хлораля к замещенным 1,2,4-тиадиазол-5(2H)-иминам // Журн. органической хим. - 2001. - Т. 37, № 4. - С. 628-629. (Здобувачем проведені експериментальні дослідження).

Зябрев В.С., Ренский М.А., Драч Б.С. Циклоприсоединение нитрилов с активной метиленовой группой к замещенным 1,2,4-тиадиазол-5(2H)-иминам // Журн. общ. хим. - 2002. - Т. 72, № 8. - С. 1402-1403. (Здобувачем проведені експериментальні дослідження реакцій циклоприєднання1,2,4-тіадіазол-5-(2Н)-імінів до заміщених ацетонітрилів з активною метиленовою групою, здійснено аналіз спектральних даних та доказ будови отриманих сполук).

Ренский М.А., Зябрев В.С. Драч Б.С. Гетероциклизации на основе продуктов циклоприсоединения малононитрила к замещенным 1,2,4-тиадиазол-5(2Н)-иминам // Журн. общ. хим. - 2002. - Т. 72, № 11. - С. 1931-1932. (Здобувачем проведені експериментальні дослідження, здійснено аналіз спектральних даних та доказ будови отриманих сполук).

Ренский М.А., Зябрев В.С. Рециклизация 2,3-дизамещенных 5-арилимино-2,5-дигидро-1,2,4-тиадиазолов и родственных солей в производные бензтиазола // Журн. общ. хим. - 2003. - Т. 73, № 8. - С. 1400-1401. (Здобувачем проведено аналіз літературних джерел, експериментальні дослідження, здійснено доказ будови отриманих сполук).

Zyabrev V.S., Rensky M.A., Rusanov E.B., Drach B.S. Cycloaddition of N-(2,2,2-trichloroethylidene)-substituted carboxamides and carbamates to 1,2,4-thiadiazol-5(2H)-imines // Heteroatom Chemistry - 2003. - Vol. 14, N 5. - P. 474-480. (Здобувачем проведені експериментальні дослідження).

Rensky M.A., Zyabrev V.S., Chernega A.N. Synthesis and structure of some 6,7-dihydro-thiazolo[4,5-d][1,3,2]diaza-л⁵-phosphorines // Phosphorus, Sulfur and Silicon and R. E. - 2003. - Vol. 178, N 10. - P. 2127-2135. (Здобувачем проведені експериментальні дослідження, здійснено аналіз спектральних даних та доказ будови отриманих сполук).

Драч Б.С., Броварець В.С., Виноградова Т.К., Пільо С.Г., Зябрєв В.С., Ренський М.О. Нові рециклізації функціональнозаміщених азолів // Тези доповідей Міжнародної конференції „Хімія азотовмісних гетероциклів”. - Харьків. - 2000. - С. 10.

Ренський М.О., Зябрєв В.С. Гетероциклізації на основі продуктів циклоприєднання малонодинітрилу до заміщених 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів // Тези доповідей XIX Української конференції з органічної хімії. - Львів. - 2001.- С.459.

АНОТАЦІЯ

Ренський М.О. Нові перетворення 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів та їх солей у похідні інших азотистих гетероциклів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Інститут органічної хімії Національної Академії Наук України, Київ, 2005.

Дисертація присвячена вивченню нових перетворень 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів та їх солей. Показано, що ці доступні сполуки за допомогою нескладних реакцій перетворюються в нові похідні 1,2,4-тіадіазолідину, 4,5-дигідро-1,2,4-тіадіазолу, 2,3-дигідро-1,3-тіазолу, імідазолу, 2Н-1,3,5-тіадіазину, та бензо[1,3]тіазо-лу. Найбільш важливими виявились перетворення 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-імінів та їх солей з активною метиленовою групою біля центра N², котрі при обробці триетиламіном або трет-бутилатом калію здатні рециклізуватись і давати спочатку похідні 6-аміно-2H-1,3,5-тіадіазину, а потім 4(5)-аміноімідазолу. У препаративному відношенні найбільший інтерес представляють одержані поліфункціональні похідні 2,3-дигідро-1,3-тіазолу, що містять в положенні 4 аміно-, а в положенні 5 нітрильну групи і придатні для подальших гетероциклізацій, які приводять до нових похідних тіазоло[4,5-b]піридину, тіазоло[4,5-d]піримідину та тіазоло[4,5-d][1,3,2]діаза-л⁵-фосфориніну - потенційних біорегуляторів різної дії.

Ключові слова: 1,2,4-тіадіазол-5(2Н)-іміни, 1,2,4-тіадіазолідин, похідні 2,3-дигідро-1,3-тіазолу, імідазол, 2Н-1,3,5-тіадіазин, бензо[1,3]тіазол.

АННОТАЦИЯ

Ренский М.А. Новые превращения 1,2,4-тиадиазолов-5(2Н)-иминов и их солей в производные других азотистых гетероциклов . - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03. - органическая химия. Институт органической химии Национальной Академии Наук Украины, Киев, 2005.

Диссертационная работа посвящена изучению новых превращений 1,2,4-тиадиазол-5(2Н)-иминов и их солей, которые приводят к неизвестным ранее производным азотистых гетероциклов. Общеизвестно, что азагетероциклы играют важную роль в создании красителей, инсектицидов, гербицидов и фармацевтических препаратов. Поэтому поиск новых источников, которые можно было бы использовать для синтеза функциональных производных азотистых гетероциклов является актуальным. К таким перспективным исходным соединениям относятся, в частности, 1,2,4-тиадиазол-5(2Н)-имины и их соли, превращения которых начали изучать сравнительно недавно.

В процессе выполнения работы удалось решить три основные задачи.

Во-первых, синтезированы новые представители 1,2,4-тиадиазол-5(2Н)-иминов и их солей, в том числе содержащие реакционноспособные группы в положении 2;

во-вторых, исследованы новые реакции 1,2,4-тиадиазол-5(2Н)-иминов и их солей, протекающих с участием триады и раскрытием исходного гетеро-цикла;

в-третьих, изучены рециклизации 1,2,4-тиадиазол-5(2Н)-иминов и их солей, которые содержат активную метиленовую группу у центра N².

Наиболее важными результами, полученными в работе, следует считать такие:

показано, что границы использования окислительной циклизации имидоилтиомочевин достаточно широки и позволяют синтезировать целый ряд новых замещенных 1,2,4-тиадиазол-5(2Н)-иминов и их солей, среди которых наиболее перспективными оказались соединения с активной метиленовой группой во втором положении кольца;

найдено, что взаимодействие замещенных 1,2,4-тиадиазол-5(2Н)-иминов с N-ацилиминами хлораля приводит к производным 1,2,4-тиадиазолидина, для которых характерна пенталеновая геометрия с трёхцентровой системой связей N•••S-N, идентифицированной с помощью рентгеноструктурного анализа;

установлено, что продукты циклоприсоединения нитрилов с активной метиленовой группой к замещенным 1,2,4-тиадиазол-5(2Н)-иминам способны претерпевать рециклизацию с образованием новых полифункциональных производных 2,3-дигидро-1,3-тиазола;

найдено, что замещенные 4-амино-5-циано-2,3-дигидро-1,3-тиазолы вступают в циклоконденсации с участием енаминонитрильного фрагмента, что приводит к неизвестным ранее производным тиазоло[4,5-b]пиридина, тиазоло[4,5-d]пиримидина и тиазоло[4,5-d][1,3,2]диаза-л⁵-фосфоринина;

показано, что некоторые 5-арилимино-2,5-дигидро-1,2,4-тиадиазолы при нагревании рециклизуются в замещенные бензо[1,3]тиазолы, которые содержат фрагмент R¹N=C(R²)NH в положении 2;

найдено, что при действии триэтиламина или трет-бутилата калия на соли 1,2,4-тиадиазол-5(2Н)-иминов с активной метиленовой группой у центра N² последовательно протекают рециклизации с расширением гетероциклического кольца, а затем с его сужением, что приводит соответственно к производным 6-амино-2Н-1,3,5-тиадиазина и 4(5)-амино-5(4)-меркаптоимидазола.

Строение продуктов найденных превращений доказано комплексными спектральными и химическими методами. Для доказательства структуры трёх соединений выполнено также рентгеноструктурное исследование.

Таким образом, доступные 1,2,4-тиадиазол-5(2Н)-имины и их соли оказались уникальными реагентами для получения разнообразных фукциональнозамещенных производных азотистых гетероциклов. Их своеобразные свойства обусловлены наличием лабильной связи S-N, реакционноспособной иминогруппы и других химически активных центров. В препаративном отношении несомненный интерес представляет циклоприсоединение нитрилов с активной метиленовой группой к замещенным 1,2,4-тиадиазол-5(2Н)-иминам в результате которого образуются новые производные 2,3-дигидро-1,3-тиазола, пригодные для дальнейших реакций циклоаннелирования. Вместе с тем не менее важными оказались рециклизации 1,2,4-тиадиазол-5(2Н)-иминов с активной метиленовой группой у центра N², которые приводят к неизвестным ранее производным 6-амино-2Н-1,3,5-тиадиазина и 4(5)-амино-5(4)-меркаптоимидазола. Вполне очевидно, что изученные превращения являются важными не только в научном, но и в практическом аспекте, поскольку разработка препаративных способов получения ряда новых функциональных производных 1,2,4-тиадиазолидина, 2,3-дигидро-1,3-тиазола, имидазола, 2Н-1,3,5-тиадиазина, бензо[1,3]тиазола, тиазоло[4,5-b]пиридина, тиазоло[4,5-d]пиримидина и тиазоло[4,5-d][1,3,2]диаза-л⁵-фосфорина дает возможность для систематического поиска среди них биорегуляторов различного действия.

Ключевые слова: 1,2,4-тиадиазол-5(2Н)-имины, 1,2,4-тиадиазолидин, полифункциональные производные 2,3-дигидро-1,3-тиазола, имидазол, 2Н-1,3,5-тиадиазин, бензо[1,3]тиазол.

SUMMARY

Rensky M.O. Novel Transformation of 1,2,4-Thiadiazol-5(2H)-imines and Their Salts into Derivatives of Another Azaheterocycles. - Manuscript.

A Dissertation for degree of Candidate of chemical sciences, speciality 02.00.03 - organic chemistry. Institute of Organic Chemistry, National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2005.

The dissertation is dedicated to study of novel transformations of 1,2,4-thiadiazol-5(2H)-imines and their salts. It was shown that these available compounds by means of simple reactions transform into new 1,2,4-thiadiazolidine, 4,5-dihydro-1,2,4-thiadiazole, 2,3-dihydro-1,3-thiazole, imidazole, 2H-1,3,5-thiadiazine and benzo[1,3]thiazole derivatives. The most important were found reactions of 1,2,4-thiadiazol-5(2H)-imines and their salts with an active methylene group at N² centre which under treatment of triethylamine or potassium tert-butoxide undergo recylizations to give firstly 2H-1,3,5-thiadiazine and secondly 4(5)-aminoimidazole derivatives. Obtained polyfunctionalyzed 2,3-dihydro-1,3-thiazole derivatives bearing an amino group at position 4 and a cyano group at position 5 were shown to be of great interest in preparative respect because they are suitable to further heterocyclizations leading to thiazolo[4,5-b]pyridine, thiazolo[4,5-b]pyrimidine and thiazolo[4,5-b]diaza-л⁵-phosphorinine derivatives which are worth testing to search for diverse bioregulators.

Keyword: 1,2,4-thiadiazol-5(2H)-imines, 1,2,4-thiadiazolidine, polifunctional 2,3-dihydro-1,3-thiazole derivatives, imidazole, 2H-1,3,5-thiadiazine and benzo[1,3]thiazole.

Размещено на Allbest.ru

...