Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

УДК 547.233.4'313 + 547.827'052 + 547.28'221

ДЕЗАКТИВОВАНІ ЄНАМІНИ ЯК С-НУКЛЕОФІЛИ

02.00.03 - органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

ВОЛОЧНЮК ДМИТРО МИХАЙЛОВИЧ

КИЇВ - 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії фосфороорганічних сполук Інституту органічної хімії НАН України

Науковий керівник: кандидат хімічних наук КОСТЮК Олександр Миколайович Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ, старший науковий співробітник

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук КОМАРОВ Ігор Володимирович Київський національний університет ім.Тараса Шевченка, м.Київ, професор кафедри органічної хімії

кандидат хімічних наук ГЕРУС Ігор Іванович Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН Украіни, м. Київ, старший науковий співробітник

Провідна установа: Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна МОН України, кафедра органічної хімії

Захист дисертації відбудеться "17" листопада 2005 р. о 16 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.217.01 в Інституті органічної хімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська, 5).

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська, 5).

Автореферат розісланий " 11 " жовтня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д. 26.217.01

доктор хімічних наук Вовк М.В.

АНОТАЦІЯ

Волочнюк Д. М. Дезактивовані єнаміни як С-нуклеофіли. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Інститут органічної хімії НАН Украіни, Київ, 2005. єнамін метильний електрофільний дигідропіридин

Дисертація присвячена вивченню реакцій електрофільної функціоналізації третиних "пуш-пульних" єнамінів, які містять -метильну групу та N-алкіл-1,4-дигідропіридинів, стабілізованих електроакцепторними замісниками в -положенні. Всупереч очікуванням, реакції "пуш-пульних" єнамінів, які містять у -положенні метильну групу, з естерами трифлуоропіровиноградної кислоти перебігають не по "класичному" -положенню єнаміну, а по метильній групі.

З врахуванням отриманих в реакціях єнамінів з естерами трифлуоропіровиноградної кислоти результатів, для циклоконденсацій "пуш-пульних" єнамінів були запропоновані інші 1,3-біелектрофільні реагенти - гексафлуороацетилацетон та -трифлуороацилвінілові етери. Виявлені експериментальні закономірності дозволили на основі таких реакцій розробити новий метод синтезу функціоналізованих моно- та м-ди(трифлуорометил)бензенів.

Запропонований новий підхід до синтезу 5,6-дигідропірид-2-онів, який базується на взаємодії вищезгаданих "пуш-пульних" єнамінів з 1-хлоралкілізоціанатами.

Знайдено, що N-бензил-3-ціано-1,4-дигідропіридин селективно вступає у реакції електрофільного заміщення тільки з обмеженим колом високоактивних електрофільних агентів.

Ключові слова: єнаміни, трифлуорометилкетони, гідроксиалкілування, циклоконденсації, дигідропіридини, електрофільне заміщення.

АННОТАЦИЯ

Волочнюк Д. М. Дезактивированные енамины как С-нуклеофилы. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. Институт органической химии НАН Украины, Киев, 2005.

Диссертация посвящена изучению реакций электрофильной функционализации третичных "пуш-пульных" енаминов, содержащих -метильную группу и N-алкил-1,4-дигидропиридинов, содержащих в -положении электроноакцепторную функцию. В случае "пуш-пульных" енаминов изучалась возможность использования метильной группы в качестве нуклеофильной компоненты в реакциях с электрофилами. В случае дигидропиридинов исследовалась принципиальная возможность электрофильного замещения в этом классе соединений, как енаминов.

В результате работы было найдено новую неожиданную реакцию "пуш-пульных" енаминов, содержащих -метильную группу с эфирами трифторпировиноградной кислоты, которая протекает не по "классическому" -положению енамина, а по метильной группе. Выявлена роль условий реакции и структурных факторов, которые контролируют ее протекание. На основе найденных закономерностей предложен вероятный механизм её протекания. При гидролизе аддуктов енамин-трифторпируват были получены привлекательные полиэлектрофильные соединения для синтеза на их основе различный трифторметилсодержащих гетероциклов.

Показано, что реакции циклоконденсации "пуш-пульных" енаминов, содержащих -метильную группу, с гексафторацетилацетоном и -трифторацилвиниловыми эфирами приводят к полифункциональным моно- и м-ди(трифторметил)бензолам. Найдена чувствительность этих реакций к структуре исходного енамина, бисэлектрофильного реагента и условиям их проведения. В случае симметричного гексафторацетилацетона и диалкиламинокротонитрилов были найдены условия, в которых с приемлимыми препаративными выходами образовывались 2-диалкиламино-4,6-бис(трифторметил)бензонитрилы. В случае же гексафторацетилацетона и енаминонов (енаминоэфиров) реакция протекает неселективно и сопровождается процессами с "потерей" акцепторной функции и диалкиламинового остатка. Оптимизация условий проведения этих реакций позволила разработать препаративные методы получения 3,5-бис(трифторметил)диалкиланилинов и этилового эфира 4,6-бис(трифторметил)салициловой кислоты. Также было показано, что проведение реакции гексафторацетилацетона с енаминоэфирами в присутствии такого водоотнимающего агента как ТМХС резко повышает хемоселективность процесса в результате чего этиловые эфиры 4,6-бис(трифторметил)-N,N-диалкилантраниловых кислот были получены с высокими препаративными выходами. При использовании в качестве бисэлектрофильных агентов -трифторацилвиниловых эфиров было найдено, что обязательным условием протекания циклизации является присутствие в структуре эфира дополнительного акцептора в -положении. Также было найдено, что несимметричные -трифторацилвиниловые эфиры в случае диалкиламинокротонитрилов циклизуются региоселективно с образованием 4-трифторметилбензонитрилов. В случае же енаминокетонов (енаминоэфиров) циклизация протекает не региоселективно с образованием двух региоизомеров.

В результате изучения этих циклоконденсаций также выделен и охарактеризован ряд "гидратов" бензола. Найдена и обоснована их повышенная стабильность к ароматизации в сравнении с известными литературными аналогами.

Изучена реакция "пуш-пульных" енаминов, содержащих -метильную группу, с 1-хлороалкилизоцианатами. Установлено, что первоначальная электрофильная атака изоцианата происходит по -положению енамина с образованием -карбамоилированных продуктов, которые способны к дальнейшей 6-ендо-триг циклизации с участием метильной группы енамина в 5,6-дигидропирид-2-оны. Найдены чувствительность этой реакции к структуре енамина и условиям её проведения и границы её синтетического применения.

Найдено, что N-бензил-3-циано-1,4-дигидропиридин селективно вступает в реакции электрофильного замещения только с ограниченым кругом таких высокоактивных электрофильных агентов как активированные хлорангидриды карбоновых кислот, сульфонилизоцианаты, реагент Вильсмайера-Хаака, сульфенилхлориды и бромиды фосфора (III).

Ключевые слова: енамины, трифторметилкетоны, гидроксиалкилирование, циклоконденсации, дигидропиридины, электрофильное замещение.

SUMMARY

Volochnyuk D. M. Deactivated enamines as C-nucleophiles. - Manuscript.

The thesis for obtaining the scientific degree of Candidate of Sciences by speciality 02.00.03 - organic chemistry. Institute of Organic Chemistry of National Academy of Sciences of Ukraine. Kyiv, 2005.

The thesis is devoted to studying the reactions of electrophilic functionalization of tertiary push-pull enamines bearing methyl group at -position and N-alkyl-1,4-dihydropyridines. Contrary to the anticipations push-pull enamines bearing -methyl group react not at classical -position, but at the methyl group.

Taking into account the results on the reactions of the push-pull enamines with methyl trifluoropyruvate analogous 1,3-bielectrophilic reagents such as hexafluoroacetylacetone and -trifluoroacetylvinyl ethers were offered. These reagents enter into cyclocondensation reaction with the push-pull enamines. Based on the reaction a new method for the synthesis of functionalized mono- and bis(trifluoromethyl)benzenes was proposed.

A new approach to 5,6-dihydropyridin-2-ones comprising the reaction of the push-pull enamines with 1-chloroalkylisocyanates was elaborated.

It was found that N-benzyl-3-cyano-1,4-dihydropyridine selectively enters into the electrophilic suibstitution reaction only with a limited set of highly active reagents.

Key words: enamines, trifluoromethylketones, hydroxyalkylation, cyclocondensation, dihydropyridines, electrophilic substitution.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Розробка методів утворення С-С зв'зку є однією з найважливіших проблем органічного синтезу. Важливе місце серед варіантів розв'язку цієї проблеми займають реакції єнамінів з С-електрофільними реагентами. Не дивлячись на те, що на сьогоднішній день єнаміни є окремою, грунтовно дослідженою областю органічної хімії, синтетичний потенціал цього класу сполук ще не розкритий до кінця. Особливу цікавість становлять єнаміни, які у -положенні мають -електроноакцепторні замісники і в літературі отримали назву "пуш-пульних" єнамінів. Реакції на основі таких функціоналізованих єнамінів відкривають вагомі перспективи для синтезу гетероциклічних сполук, конденсованих систем та ансамблів гетероциклів. Разом з тим введення -електроноакцепторних груп у -положення єнаміну сильно знижує їх С-нуклефільність і вони реагують тільки з обмеженим колом електрофільних реагентів. Для них також можливі реакції за участю С'-положення, але й вони представлені всього-навсього декількома прикладами. Іншим важливим типом С-дезактивованих єнамінів є 5-незаміщені 1,4-дигідропіридини, які в 3-му положенні мають -електроноакцепторні групи. Ці системи є частковим випадком як "пуш-пульних", так і крос-супряжених єнамінів і можна очікувати, що вони вступатимуть у реакції електрофільного заміщення. Однак в літературі зустрічаються поодинокі приклади таких реакцій. Отже, системне вивчення реакцій наведених типів єнамінів з моно- та біелектрофільними реагентами є актуальною та науково обгрунтованою задачею.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася у рамках бюджетної наукової теми відділу хімії фосфорорганічних сполук Інституту органічної хімії НАН України (2003-2004 рр. № держреєстрації 0103U000608).

Мета і задачі дослідження. Мета даної роботи полягає у вивченні закономірностей реакцій електрофільної функціоналізації "пуш-пульних" єнамінів з високоелектрофільними моно- та 1,3-ССС(СNC)біелектрофільними агентами, які містять трифлуорометильну групу та розробка ефективного препаративного методу синтезу функціоналізованих N-алкіл-1,4-дигідропіридинів на основі N-алкілпіридинієвих солей.

Для досягнення поставленої мети необхідно було розв'язати наступні завдання:

- знайти зручні модельні моно- та 1,3-біелектрофільні реагенти з високополяризованими С-гетероатом подвійними зв'язками та вивчити регіонаправленість і структурну чутливість реакції останніх з "пуш-пульними" єнамінами.

- знайти ряд електрофільних агентів та умови, в яких би вони селективно вступали у реакції електрофільного заміщення з модельним N-бензил- 3-ціано-1,4-дигідропіридином.

Об'єкт дослідження - лінійні єнаміни, що у -положенні мають -електроноакцепторний замісник (далі "пуш-пульні" єнаміни), а у -положенні - метильну групу та 5-незаміщені N-алкіл-1,4-дигідропіридини, що у 3-му положенні мають -електроноакцепторний замісник.

Предмет дослідження - електрофільна С-функціоналізація N-алкіл-1,4-дигідропіридинів та "пуш-пульних" єнамінів по '-положенню, реакції циклоконденсації з використанням "пуш-пульних" єнамінів як 1,3-ССС-біснуклеофілів.

Методи дослідження - органічний синтез, ЯМР-спектроскопія на ядрах ¹H, ¹³C, ¹⁹F та ³¹P, 2D ЯМР-спектроскопія (COSY, NOESY, HMQS та HMBS), ІЧ-спектроскопія, мас-спектрометрія, елементний аналіз, рентгеноструктурний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. Знайдена нова реакція "пуш-пульних" єнамінів, які містять у -положенні метильну групу, з естерами трифлуоропіровиноградної кислоти, котра перебігає не по "класичному" -положенню єнаміну, а по метильній групі. Виявлена роль умов та структурних факторів, які контролюють її перебіг, з'ясовані межі її синтетичного застосування, а також запропонований вірогідний механізм.

Встановлено, що реакції циклоконденсації "пуш-пульних" єнамінів, які містять у -положенні метильну групу, з гексафлуороацетилацетоном та -трифлуороацилвініловими етерами приводять до функціоналізованих моно- та м-ди(трифлуорометил)бензенів. Показана чутливість останніх до структури вихідного єнаміну, біелектрофільного реагента та умов проведення реакції. Знайдені межі синтетичного використання таких циклоконденсацій та запропоновані їх вірогідні механізми.

В результаті вивчення вищезгаданих циклоконденсацій виділено та охарактеризовано ряд "гідратів" бензену. Знайдена та обгрунтована підвищена стабільність останніх в порівняні з відомими літературними аналогами до елімінування води в умовах кислотного та основного каталізу. Розроблено новий підхід до синтезу 5,6-дигідропірид-2-онів, який базується на взаємодії "пуш-пульних" єнамінів з 1-хлоралкілізоціанатами. Встановлена залежність перебігу реакції як від структури реагентів, так і від умов її проведення.

Знайдено, що N-бензил-3-ціано-1,4-дигідропіридин селективно вступає у реакції електрофільного заміщення тільки з обмеженим числом високоактивних електрофільних агентів, зокрема, з активованими хлорангідридами карбонових кислот, сульфонілізоціанатами, реагентом Вільсмайєра-Хаака, сульфенілхлоридами та бромідами фосфору (III).

Практичне значення одержаних результатів полягає у створенні нових препаративних підходів до синтезу функціоналізованих 1,4-дигідропіридинів та трифлуорометилвмісних 5,6-дигідропірид-2-онів, які є перспективними біоактивними об'єктами. Крім того, розроблено нову, препаративно зручну методологію для синтезу трифлуорометилвмісних поліфункціональних діалкіланілінів, похідних антранілової та саліцилової кислот. Останні є перспективними вихідними сполуками для синтезу на їх основі різноманітних біоактивних похідних.

Особистий внесок здобувача. Систематизація літературних даних, основний обсяг експериментальної роботи, узагальнення отриманих результатів, аналіз спектральних досліджень та встановлення будови отриманих сполук виконані особисто здобувачем. Постановка завдання дослідження та обговорення результатів проведено разом з науковим керівником к.х.н. О.М. Костюком, окремих етапів роботи разом з д.х.н. О.М. Пінчуком та д.х.н. А.О. Толмачовим. Синтез вихідних сполук для проведення досліджень проведено з інж. Д.А. Сібгатуліним (вихідні єнаміни, -трифлуороацилвінілові етери), к.х.н. А.В. Больбутом (1-хлороалкілізоціанати) та О.Є. Петренком (естери трифлуоропіровиноградної кислоти). Двовимірні ЯМР-спектральні дослідження проведені разом з А.С. Куклею. Рентгеноструктурний аналіз здійснено у співробітництві з д.х.н. О.М. Чернегою.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи були представлені і доповідались на національних та міжнародних конференціях: ІІІ Всеукраїнській конференції студентів та аспірантів "Сучасні проблеми хімії" (м. Київ, 2002 р); XXVIII та XXIX Конференціях молодих вчених з органічної та елементорганічної хімії (м. Київ, 2002 та 2003 р., відповідно); Міжнародному симпозіумі присвяченому 100-річчю з дня народження акад. А.В. Кірсанова (м. Київ, 2002 р); 14-му Європейському симпозіумі з хімії фтору (м. Познань, Польща, 2004 р) та ХХ Українській конференції з органічної хімії, присвяченій 75-річчю з дня народження акад. О.В.Богатського, (м. Одеса, 2004 р).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 6 статей у провідних міжнародних журналах та 5 тез доповідей на конференціях.

Структура і обсяг роботи. Дисертація викладена на 206 сторінках і складається з вступу, п'яти розділів, висновку, переліку використаних джерел (347 найменувань) та 2 додатків, містить 32 малюнки, 120 схем та 17 таблиць. Перший розділ (літературний огляд) присвячений реакціям третинних -незаміщених єнамінів з С-електрофільними агентами. В другому розділі розглядаються реакції "пуш-пульних" єнамінів, які містять у -положенні метильну групу з поліфункціональними трифлуорометилвмісними кетонами. В третьому розділі описується взаємодія "пуш-пульних" єнамінів, які містять у -положенні метильну групу з -трифлуорометил--хлороалкілзоціанатами. Предметом четвертого розділу є вивчення реакцій електрофільної функціоналізації N-бензил-3-ціано-1,4-дигідропіридину та нуклеофільного приєднання С-нуклеофілів до N-бензил-3-ціанопіридиній хлориду. П'ятий розділ є експериментальною частиною дисертаційної роботи.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Особливістю третинних "пуш-пульних" єнамінів, які місять '-протон, є відсутність єнамінної рівноваги, яка характерна для звичайних єнамінів, що в переважній більшості випадків приводить до С-регіоспецифічності електрофільної атаки в них. Самі продукти '-електрофільної функціоналізації, наприклад, '-гідроксиалкілування "пуш-пульних" єнамінів є синтетично корисними речовинами і використовуються для отримання різноманітних біологічно активних та природних сполук, зокрема, кислоти Прелога-Джерассі. Для спрямування реакції електрофільної функціоналізації в '-положення рядом авторів був розроблений загальний метод, який полягає у попередньому літіюванні єнаміну BuLi або LDA при низькій температурі з наступною обробкою літієвого єноляту карбонільними сполуками, електрофільними олефінами або триметилхлорсиланом. Проте відомі деякі випадки реакції таких єнамінів з С-, S(II) - та P(III)-електрофілами по С_'-положенню без попереднього металювання.

Нам видавалось доцільним дослідити можливість прямої С_'-електрофільної функціоналізації третинних "пуш-пульних" єнамінів, які місять '-протон, різноманітними С-електрофілами. Для вивчення цих реакцій як модельні єнаміни були використані представлені нище системи 1-4 з різноманітними -електроноакцепторними функціями та діалкіламінними замісниками.

Як С-електрофіли нами були обрані різноманітні трифлуорометилвмісні кетони. Цей вибір можна пояснити наступними фактами:

- трифлуорометильна група підвищує активність карбонільної групи кетону, що необхідно для електрофільної атаки дезактивованого "пуш-пульного" єнаміну;

- наявність трифлуорометильної групи у безпосередній близкості до реакційного центру дає можливість контролювати хід реакції методом ¹⁹F ЯМР спектроскопії;

- розробка методів синтезу трифлуорометилвмісних сполук є актуальною задачею, оскільки трифлуорометильна група є важливим фармакофорним угрупованням.

Особливістю естерів трифлуоропіровиноградної кислоти є висока електрофільність карбонільної групи завдяки синхронній дії двох сильних акцепторів. Це проявляється у легкому некаталітичному гідроксиалкілуванні -електрононадлишкових ароматичних та гетероароматичних систем. У нашому випадку у реакції єнамінів з МеТФП можна було очікувати утворення стабільних аддуктів МеTFP-єнамін 6. Однак виявилося, що взаємодія реалізується не по -положенню єнаміну, а по метильній групі з утворенням аддуктів 7-10.

Реакція перебігає у середовищі сухого бензену при кімнатній температурі за декілька годин з утворенням у випадку єнамінів 2 та 4 відповідних аддуктів 8 та 10 з майже кількісними виходами. В разі єнамінів 1 вона закінчується за 1 добу і супроводжується рядом побічних процесів, а єнамінів 3 - іде неселективно. В останньому випадку спектрами ЯМР ¹H та ¹⁹F реакційних сумішей реєструється утворення цільових єнамінонів 9, однак виділити їх у аналітично чистому вигляді не вдається.

Поліфункціональні єнаміни 7, 8 та 10 майже з кількісними виходами були переведені у відповідні карбонільні сполуки 11 - 13 з використанням двофазної системи CH₂Cl₂ - 5% водн. HCl. Слід відзначити, що отримані поліелектрофільні системи 11 - 13 є перспективними сполуками для дизайну та синтезу на їх основі трифлуорометилвмісних гетероциклів.

В отриманих нами аддуктах МеТФП-єнамін 7-10 залишається вільне -положеня для подальшої функціоналізації. Можна було очікувати, що подібні до МеTFP 1,3-біелектрофільні реагенти, будуть реагувати по обох положеннях єнаміну з утворенням циклічних сполук. Як такий модельний біелектрофіл був вибраний 1,1,1,5,5,5-гексафлуороацетилацетон 14 (ГФАА).

Єнамінонітрили 1 реагують з ГФАА 14 у бензеновому розчині при кімнатній температурі протягом 2-3 діб з утворенням суміші "гідрату арену" 15 та діолу 16 (загальний вихід 35 - 40%), яка кристаллізується з реакційної суміші. При цьому, судячи з спектрів ЯМР ¹⁹F, у маточному розчині присутній вихідний дикетон 14 та залишкові кількості бензенів 17. Наші спроби підвищити ступінь конверсії реакції не привели до успіху. При збільшенні часу або температури реакції у реакційній суміші окрім накопичення бензенів 17 також спостерігалось накопичення продукту самоконденсації єнаміну - піридону 18. При проведенні реакції у киплячому бензені або метанолі можна досягнути ступеня конверсії вихідного єнамінонітрилу до 60-70%, однак співвідношення продукту циклізації 17 до піридону 18 було ~ 7 : 1 у випадку єнаміну 1а та ~ 4 : 6 у випадку єнаміну 1c.

Співвідношення продуктів реакції 15 та 16 залежить від природи діалкіламінного залишку та умов проведення реакції. Так, у разі єнаміну 1а - похідного піролідину діол фіксується тільки у залишкових кількостях, а у випадку єнаміну 1с, похідного морфоліну, співвідношення діол / "гідрат" досягає 1 : 1. При підвищенні температури реакції до 40-50°С у випадку єнаміну 1с утворення діолу 16с вже не спостерігається. Також слід зауважити, що діоли 16 в умовах перетворення "гідратів" 15 у бензени 17 залишаються незмінними, що є свідченням того, шо діоли 16 не є проміжними сполуками у ланцюзі перетворень 1 15 17.

При переході від єнамінонітрилів 1 до естерів -діалкіламінокротонової кислоти 2 реакція останніх з ГФАА 14 ускладнюється рядом побічних процесів. Крім очікуваних естерів діалкіламіноантранілових кислот 19 утворюються симетричні діалкіланіліни 20 та естер саліцилової кислоти 21, причому при підвищенні основності діалкіламінного залишку зростає вклад побічних процесів. Було допущено, що причиною побічних процесів, які не спостерігались у випадку єнамінонітрилів, є вода, яка утворюється під час реакції. Для перевірки цієї гіпотези була проведена реакція у присутності водовіднімаючого агента - триметилхлорсілану (ТМХС) - і з високими виходами були отримані естери діалкіламіноантранілових кислот 19 як єдині продукти реакції. Також слід зазначити, що утворення 21 не є наслідком гідролізу єнамінів 2, оскільки у аналогічних умовах ацетооцтовий естер не дає саліцилату 21. Крім того в умовах проведення реакції не спостерігається перетворення 19 у 20.

Єнамінони 3 - похідні ацетилацетону, також реагують з утворенням продукту з "втратою" EWG-функції. Так, при проведенні реакції у бензені при кімнатній температурі, крім очікуваних ацетофенонів 24 утворюються симетричні аніліни 20. Процес "втрати" ацетильної функції корелює з основністю діалкіламінового залишку і в разі піролідинового єнаміну 3а є домінуючим та спостерігається тільки утворення слідів очікуваного ацетофенону 24а. При проведенні реакції у крижаній оцтовій кислоті нівелюється вплив діалкіламіннго залишку і єдиними продуктами реакції є аніліни 20. При переході від єнамінонів 3 до єнамінонів 4, реакція у оцтовій кислоті також перебігає з втратою бензоїльного фрагменту, однак швидкість процесу уповільнюється. Використання у цій реакції ТМХС підвищує ступінь конверсії ГФАА 14 та зменшує кількість симетричного аніліну 20. При цьому також має місце багато інших побічних процесів, що значно ускладнює виділення цільових продуктів. Це, скоріше за все, пов'язане з участю у реакції самої ацетильної функції, яка в реакційних умовах не інертна до ТМХС.

Наступним етапом нашого дослідження було вивчення реакцій "пуш-пульних" єнамінів з монотрифлуорометилвмісними 1,3-біелектрофілами, зокрема, -трифлуороацилвініловими етерами 25. На користь саме їх вибору, а не більш звичних флуорованих 1,3-дикетонів вплинув той факт, що переведення HexFAA 14 у його силіловий естер 22 значно підвищує хемоселективність вищенаведених реакцій циклоконденсацій.

Єнамінонітрили 1 реагують с -трифлуороацилвініловими етерами 25 по -положенню єнаміну з утворенням відповідних дієнамінів 26.

Реакція чутлива як до структури єнаміну, так і до структури єнону. Наприклад, у аналогічних умовах формально більш активний єнон 25a (в порівнянні з 25b) реагує з єнаміном 1а, але не реагує з єнаміном 1b, в той час як єнон 25b реагує з обома. Це може бути пояснено стеричними перешкодами, які створює при електрофільній атаці єнаміну ізобутильна група в порівнянні з етильною.

Поведінка отриманих трифлуоро-ацильованих дієнамінів 26 сильно залежить від замісника R у -положенні. ,-Бістрифлуороацилдієнамін 26aa (R = COCF₃) при кімнатній температурі у розчині спонтанно циклізується з утворенням "гідрату арену" 27, що робить його виділення у аналітично чистому вигляді проблематичним. Дієнаміни 26ab та 26сb (R = CO₂Et) на відміну від 26aa - кінетично стабільні, їх можна виділити у індивідуальному стані. Останні циклізуються у відповідні "гідрати арену" 29 при 60°С у присутності каталітичної кількості триетиламіну. У випадку дієнаміну 26ас (R = H) навіть при використанні достатньо сильних основ, таких як NaH у присутності ГМФТА, отримати циклічний продукт не вдається. При обробці суспензії 26ас у киплячому диетиловому етері NaH у присутності ГМФТА спостерігається утворення помаранчевого розчину, який у ¹⁹F ЯМР спектрі має домінуючий широкий сигнал при -67 м.ч. Ми припускаємо, що цей сигнал відповідає вінілогічно стабілізованому карбаніону. Кип'ятіння цього розчину протягом 10 годин не приводить до суттєвої зміни спектру, і появи сигналів у області -80 м.ч. або -62 -64 м.ч., які відповідають циклічним продуктам не спостерігалося. При обробці цього розчину водою з 60% виходом був виділений вихідний дієнамін 26ас.

При переході від єнамінів 1 до єнамінів 2 - 4 виявилося, що останні можуть реагувати з біелектрофільними -трифлуороацилвініловими етерами з утворенням двох регіоізомерів. Для детального розгляду цієї реакції був обраний -трифлуороацилвініловий етер 25b, який містить одну трифлуорометильну групу, що полегшує контроль реакції методом ¹⁹F ЯМР спектроскопії.

Співвідношення та швидкість реакції залежить як від структури амінного залишку, так і від структури електроакцепторної функції у вихідному єнаміні.

Крім того при використанні єнамінів - похідних морфоліну, які менш активні в порівнянні з єнамінами - похідними пірролідину, було зауважено, що реакція супроводжується рядом побічних процесів, які ускладнюють виділення кінцевих продуктів. Так, при реакції єнамінонів 3с та 4с утворюється суміш більш ніж чотирьох продуктів, серед яких очікувані бензени типу А' 43с, 44с та "гідрати" типу В 37с, 38с. Крім того, як і у випадку з ГФАА є продукт з "втраченою" ацильною функцією 45 та продукт 46, 47 в якому замість морфоліну у бензеновому ядрі знаходиться алкоксильна група від єнону.

На співвідношення регіоізомерів суттєвий вплив також має структура єнону. Наприклад, використання єнону 25а, в якому електрофільний центр стерично екранований ізобутильною групою, у випадку єнаміну 2с, приводить до того, що реакція іде тільки по напрямку утворення структури типу В.

Продовжуючи вивчати можливість використання -незаміщених "пуш-пульних" єнамінів, які містять у -положенні метильну групу, як 1,3-ССС-бінуклеофілів, ми вирішили дослідити реакції останніх з 1,3-СNС-біелектрофілами, а саме з -хлоро-,,-трифлуороетилізоціанатами 49.

Єнаміни 1a та 2a - похідні пірролідину реагують з -трифлуорометил--хлорізоціанатами 49 у присутності триетиламіну по -положенню єнаміну з утворенням відповідних карбамоїльованих похідних 50 та 51. Реакція перебігає у розчині толуену при кімнатній температурі, причому ні структура єнаміну, ні структура ізоціанату суттєвого впливу на неї не має. Ациліміни 50 та 51 - нестійкі до гідролізу речовини, які в присутності вологи розкладаються з утворенням відповідних єнамідів 52 та 53. Обробка вищезгаданих ацилімінів такими достатнью сильними основами як ДБУ або ДБН приводить до їх циклізації в похідні 5,6-дигідропіридонів-2 54 та 55. Циклоконденсація чутлива як до структури EWG-групи, так і до структури арильного замісника в ацилімінах 50 та 51. Встановлено, що заміна нітрильної функції на естерну прискорює взаємодію, а введення донорних груп у ароматичне ядро (наприклад, метоксильної групи у випадку 50с та 51с) сповільнює її та зменшує вихід кінцевого продукту.

При переході від єнамінів 1а та 2а до етил -морфолінокротонату 2b та єнамінонів 3 виявилося, що взаємодія їх з ізоціанатами 49 у присутності триетиламіну як основи, одразу приводить до циклічних продуктів 56-58, а утворення регіоізомерних 3,6-дигідропіридонів-2 59 не спостерігається.

Іншим важливим типом С-дезактивованих єнамінів є 5-незаміщені 1,4-дигідропіридини, які в положенні 3 мають -електроноакцепторні групи. Ці системи є частковим випадком як "пуш-пульних", так і крос-супряжених єнамінів і можна було очікувати, що вони вступатимуть у реакції електрофільного заміщення. Модельним об'єктом наших досліджень по пошуку електрофільних агентів, здатних до селективного електрофільного заміщення у ядрі 1,4-ДГП був вибраний легкодоступний і такий, що раніше використовувався для подібних цілей N-бензил-3-ціано-1,4-дигідропіридин 60.

Останній селективно ацилюється такими високоактивними реагентами як етилоксалілхлорид та тозилізоціанат з утворенням відповідних похідних 61 та 62. При використанні менш активних ацилюючих агентів - хлорангідридів ароматичних та аліфатичних карбонових кислот, арилізоціанатів та арилізотіаціанатів - реакція іде неселективно з утворенням суміші неідентифікованих продуктів.

1,4-ДГП 60 в м'яких умовах з високим виходом сульфенілується орто-нітросульфенілхлоридом з утворенням 1-бензил-5-(2-нітросульфеніл)-3-ціан-1,4-дигідропіридину 63.

В умовах реакції Вільсмайєра-Хаака дигідропіридин 60 гладко формілюється з утворенням 1-бензил-5-форміл-3-ціан-1,4-дигідропіридину 64.

В літературі є дані про невдалі спроби фосфорилювания 1,4-ДГП галогенідами фосфору (III та V). Нами, однак, було знайдено, що 1-бензил-3-ціан-1,4-дигідропіридин 60 фосфорилюється трибромідом фосфору. Дибромфосфін 65 у чистому вигляді не був виділений, внаслідок його низької стабільності та високої реакційної здатності, проте його утворення було доведено ³¹Р ЯМР спектроскопією, а також подальшим перетворенням у стійкий тіофосфонат 67.

При спробі отримати аналогічний фосфонат окисненням 66 пероксидом водню відбувається також окиснення дигідропіридинового ядра з утворенням диморфоліду 1-бензил-2-оксо-3-ціан-1,2-дигідро-5-піридинілфосфонової кислоти 68.

Структура всіх нових речовин отриманих у дисертаційній роботі була підтверджена комплексом спектральних методів (¹H, ¹³C, ¹⁹F, ³¹Р ЯМР та ІЧ спектроскопією, мас-спектрометрією) та елементним аналізом. Для співвіднесення сигналів у ЯМР спектрах використовувались методи двовимірної спектроскопії (COSY, HMQS та HMBS). У випадку сполук 15а, 16с, 28 та 48 було проведене рентгеноструктурне дослідження.

ВИСНОВКИ

1. Розроблена нова методологія використання в органічному синтезі третинних "пуш-пульних" єнамінів з метильною групою в -положенні, яка базується на реакціях останньої як С-нуклеофільного центру.

2. Знайдено, що реакція метил трифлуоропірувату з третинними -метил "пуш-пульними" єнамінами перебігає не по -положенню єнаміну, а по метильній групі з утворенням С(')-функціоналізованих аддуктів.

3. Виявлена та вивчена значна структурна чутливісь реакцій третинних -метил "пуш-пульних" єнамінів з гексафлуороацетилацетоном, що дозволило розробити зручні препаративні підходи до синтезу різноманітних функціоналізованих мета-біс(трифлуорометил)бензенів.

4. Знайдено, що діалкіламінокротонітрили реагують з -трифлуороацилвініловими етерами по -положенню з утворенням трифлуороацильованих дієнамінів, хімічні властивості яких залежать від структури вихідного єнаміну та єнону. Відповідні дієнаміни здатні до 6-екзо-триг- циклізації за участю -метильної групи в трифлуорометилвмісні бензени.

5. Встановлено, що реакція діалкіламінокротонових естерів та третинних єнамінонів на основі ацетил- та бензоїлацетону з -трифлуороацилвініловими етерами перебігає неселективно з утвореням суміші регіоізомерних трифлуорометилвмісних поліфункціональних бензенів. Співвідношеня регіоізомерів залежить, як від структури єнону, так і від структури єнаміну.

6. На основі реакції третинних "пуш-пульних" єнамінів з -хлоро-,,-трифлуороетилізоціанатами розроблено новий метод синтезу трифлуорометилвмісних 5,6-дигідропіридонів-2.

7. Показано, що N-бензил-3-ціано-1,4-дигідропіридин селективно вступає у реакції електрофільного заміщення з активованими хлорангідридами карбонових кислот, сульфонілізоціанатами, реагентом Вільсмайєра-Хаака, сульфенілхлоридами та трибромідом фосфору (III).

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ

1. Volochnyuk D.M., Kostyuk A.N., Sibgatulin D.A., Petrenko A.E. Unexpected addition of methyl 3,3,3-trifluoropyruvate to 'push-pull' enamines having a methyl group at -position. // Synthesis. - 2004. - № 15. - P.2545-2549. (Volochnyuk D.M. - дослідження взаємодії "пуш-пульних" єнамінів, які мають у -положенні метильну групу з метил 3,3,3-трифлуоропіруватом, аналіз спектральних даних та встановлення будови синтезованих сполук)

2. Volochnyuk D.M., Kostyuk A.N., Sibgatulin D.A., Chernega A.N. Synthesis of functionalized m-bistrifluoromethylbenzenes via cyclocondensation of 1,1,1,5,5,5-hexafluoroacetyl acetone with enamines. // Tetrahedron. - 2005. - Vol. 61. - P.2839-2847. (Volochnyuk D.M. - проведення експериментальних досліджень, аналіз спектральних даних, встановлення будови отриманих сполук)

3. Volochnyuk D.M., Kostyuk A.N., Sibgatulin D.A., Chernega A.N., Pinchuk A.M., Tolmachev A.A. New approach to CF₃-containing polysubstituted anilines: reaction of в-trifluoroacetylvinyl ethers with enamines. // Tetrahedron. - 2004. - Vol. 60. - P.2361-2371.

4. Volochnyuk D.M., Kostyuk A.N., Bol'but A.V., Sibgatulin D.A., Kuklya A.S., Vovk M.V. Synthesis of 4-dialkylamino-6-trifluoromethyl-5,6-dihydro-2-pyridinones via cyclization of enamines with -chloro-,,- trifluoroethylisocyanates. // Synthesis. - 2004. - №13. - P.2196-2204. (Volochnyuk D.M. - дослідження взаємодії "пуш-пульних" єнамінів, які мають у -положенні метильну групу з -хлоро-,,- трифлуороетилізоціанатами, аналіз спектральних даних та встановлення будови синтезованих сполук)

5. Kostyuk A.N., Volochnyuk D.M., Lupiha L.N., Pinchuk A.M., Tolmachev A.A. Electrophilic substitution as a convenient approach to functionalized N-benzyl-1,4-dihydropyridines. // Tetrahedron Lett. - 2002. - Vol. 43 - P.5423-5425. (Volochnyuk D.M. - дослідження взаємодії N-бензил-1,4-дигідропіридину з електрофільними агентами, аналіз спектральних даних, встановлення будови отриманих сполук)

6. Volochnyuk D.M., Kostyuk A.N., Pinchuk A.M., Tolmachev A.A. Addition of some aminoheterocycles to N-benzyl-3-cyanopyridinium chloride. // Tetrahedron Lett. - 2003. - Vol. 44. - P.391-394. (Volochnyuk D.M. - проведення експериментальних досліджень, аналіз спектральних даних, встановлення будови отриманих сполук)

7. Kostyuk A.N., Volochnyuk D.M., Lysenko N.V., Pinchuk A.M., Tolmachev A.A. Search for new stable phosphorylated enamines. // The International symposium devoted to the 100-th anniversary of Academician A.V.Kirsanov. - August 21-23, 2002, Kyiv, Ukraine, p.39.

8. Kostyuk A.N., Volochnyuk D.M., Pinchuk A.M., Tolmachev A.A. Novel approach to functionalized N-alkyl-1,4-dihydropyridines. // The International symposium devoted to the 100-th anniversary of Academician A.V.Kirsanov. - August 21-23, 2002, Kyiv, Ukraine, p.93

9. Volochnyuk D.M., Kostyuk A.N.,Sibgatulin D.A.,Vovk M.V., Tolmachev A.A., Pinchuk A.M. Novel approach to various trifluoromethylated aliphatic carbo- and heterocyclic compounds via electrophilic functionalization of "push-pull" enamines. // 14^th European Symposium on Fluorine Chemistry ESFC 14^th, Poznan, Poland, July 11-16-th, 2004, AO-04, p. 53.

10. Волочнюк Д.М., Костюк А.Н., Сибгатулин Д.А., Пинчук А.М., Толмачев А.А. "Пуш-пульные" енамины как 1,3-ССС-бинуклеофилы в синтезе трифторметилсодержащих диалкиланилинов. // ХХ Українська конференція з органічної хімії, присвячена 75-річчю з дня народження акад. О.В.Богатського, м. Одеса, 20-24 вересня 2004 р., c. 37.

11. Волочнюк Д.М., Костюк А.Н., Больбут А.В., Вовк М.В., Пинчук А.М., Толмачев А.А. Новый подход к синтезу трифторметилсодержащих 5,6-дигидропиридонов-2. // ХХ Українська конференція з органічної хімії, присвячена 75-річчю з дня народження акад. О.В.Богатського, м. Одеса, 20-24 вересня 2004 р., c. 485.

Размещено на Allbest.ru