Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. В. Н. КАРАЗІНА

БОРОДІНА ВІКТОРІЯ ВАСИЛІВНА

УДК 547.859.1

Частково гідрогенізовані піразоло- та 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідини: синтез, хімічні властивості, таутомерія

02.00.03 - органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Харків -2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті проблем ендокринної патології ім. В. Я. Данилевського АМН України, м. Харків.

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК

Кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник

Ліпсон Вікторія Вікторівна

Інститут проблем ендокринної патології

ім. В. Я. Данилевського АМН України, м. Харків,

завідувач відділу медичної хімії

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ Доктор хімічних наук, професор

Українець Ігор Васильович

Національний фармацевтичний університет, м. Харків,

професор кафедри фармацевтичної хімії

Доктор хімічних наук, старший науковий співробітник

Колос Надія Миколаївна

Харківській національний університет ім. В. Н. Каразіна

професор кафедри органічної хімії

ПРОВІДНА

УСТАНОВА Київський національний університет ім. Т. Г. Шевченка, кафедра органічної хімії.

Захист відбудеться “16” червня 2006 р. о 14.00 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 Харківського національного університету ім. В. Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4, ауд.7-80)

З дисертацією можна ознайомитися в Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету ім. В. Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4)

Автореферат розіслано “13” травня 2006 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Панченко В. Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Стабільний інтерес до хімії азолоазинів зумовлено широким спектром біологічної активності представників цієї групи гетероциклів, які є структурними аналогами природних пуринів. В їх синтезі за більш ніж вікову історію склалося два підходи: анелювання азинового циклу до азольного або побудова азольного фрагмента на основі азинів. Карбонільні 1,3-біелектрофіли є найбільш поширеними С3-синтонами, які забезпечують в реакціях з -аміноазолами реалізацію першого з вказаних шляхів. Проте незважаючи на велику кількість досліджень питання регіоселективності такої взаємодії однозначно вирішено лише для структур, в яких спрямованість утворення азинового кільця є моноваріантною через особливості будови вихідного аміну або симетричність 1,3-біелектрофілу. В усіх інших випадках передбачити результати подібних процесів достатньо складно, що і визначає досі невичерпаний інтерес до них. Крім того більшість з добре відпрацьованих способів синтезу таких систем не є універсальними для одержання їх частково гідрогенізованих аналогів. Тому останні тривалий час були важкодоступними, а їх хімічні властивості, особливості просторової будови та біологічна активність залишалися практично недослідженими. Сьогодні ряд карбонільних 1,3-біелектрофілів, які за певних умов в реакціях з -аміноазолами забезпечують доступ до частково гідрогенізованих азолоазинів, включає похідні ацетоацетатного ефіру, ,-ненасичених кислот та кетонів, гідрохлориди основ Маніха. За участю цих реагентів було одержано дигідро- та тетрагідропохідні імідазо[1,2-a]-, піразоло[1,5-a]-, 1,2,3- і 1,2,4-триазоло-, тетразоло[1,5-a]піримідинів та піримідо[1,2-a]бензімідазолів. Проте у зв'язку з підвищеним інтересом до методів синтезу, що ґрунтуються на багатокомпонентних конденсаціях, тандемних реакціях або каскадних перетвореннях з використанням синтетичних попередників 1,3-біелектрофільних сполук і забезпечують однореакторне “складення” цільових продуктів при мінімальній кількості стадій синтезу, витрат і відходів, проблема селективності процесів утворення вищевказаних гетероциклічних систем не втратила актуальності.

Для теоретичної органічної хімії самостійний інтерес становить просторова будова, характер взаємовпливу атомів у дигідрогетероциклах, їх реакційна здатність і електронна стабільність. Найменш вивченими залишаються хімічні властивості дигідропіразоло[1,5-a]піримідинів. Не проводився систематичний аналіз впливу різних чинників на стан імін-єнамінної рівноваги у згаданому ряду. Недостатньо відомостей і щодо способів функціоналізації частково гідрогенізованих похідних 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів, які б дозволяли одержувати на їх основі нові гетероциклічні системи. Тому розробка нових методів синтезу дигідро- і тетрагідроазолоазинів, дослідження їх тонкої хімічної будови і властивостей є актуальним і доцільним. Вони розширюють наші уявлення щодо механізмів хімічних процесів, а також дозволяють одержувати нові речовини з різноманітними корисними властивостями.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Дисертаційна робота є складовою частиною планових досліджень лабораторії синтезу антидіабетичних сполук Інституту проблем ендокринної патології ім. В. Я. Данилевського АМН України у межах бюджетних тем: “Пошук сполук з антидіабетичними властивостями серед арил- і гетерилпохідних янтарної кислоти та розробка на їх основі нових лікарських засобів” (№ держреєстрації 0100U001600); „Визначення потенційних фармакологічних засобів для корекції метаболічного синдрому серед оригінальних похідних азотовмісних гетероциклів” (№ держреєстрації 0104U002205) та НДР, що фінансується ФФД України (проект 0307/00154) “Нові ансамблі гідрогенізованих піразоло-, 1,2,4-триазоло- та тіазолоазинів” (№ держреєстрації 0102U004547).

Мета та завдання дослідження. Метою роботи є розробка методів синтезу, дослідження тонкої хімічної будови і властивостей нових дигідро- і тетрагідропохідних піразоло[1,5-a]- та 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів. У зв'язку з цим були поставлені наступні завдання:

- синтез нових похідних дигідро- і тетрагідроазолопіримідинів з вузловим атомом азоту циклоконденсацією дериватів ,-ненасичених кислот та кетонів або їх синтетичних еквівалентів з 3-аміно-5-метилпіразолом, 3-аміно-4-карбетоксипіразолом, 3-амінопіразоло-4-карбонітрилом, 3-аміно-5-метилтіо-, 3,5-діаміно- і 3,4,5-триаміно-1,2,4-триазолом;

- розробка однореакторних регіоскерованих способів синтезу цільових сполук;

- встановлення будови синтезованих речовин, вивчення їх фізико-хімічних властивостей;

- дослідження хімічних перетворень одержаних дигідроазолопіримідинів, встановлення особливостей їх взаємодії з електрофільними реагентами;

- дослідження імін-єнамінної таутомерної рівноваги в рядах синтезованих дигідроазолопіримідинів, аналіз чинників, що визначають її положення.

Об'єкт дослідження - дигідро- і тетрагідропохідні піразоло[1,5-a]- та 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів.

Предмет дослідження - реакції циклоконденсації, у тому числі багатокомпонентні, як метод формування азолоазинових систем і хімічні властивості дигідроазолопіримідинів.

Методи дослідження: синтез, фізико-хімічній аналіз із залученням ІЧ, ЯМР спектроскопії, мас-спектрометрії та рентгеноструктурних досліджень.

Наукова новизна роботи. У роботі вперше:

- досліджено реакції циклоконденсації 3-аміно-4-карбетоксипіразолу, 3-амінопіразоло-4-карбонітрилу і 3-аміно-5-метилтіо-, 3,5-діаміно- і 3,4,5-триаміно-1,2,4-триазолу з похідними ,-ненасичених кислот та кетонів (ефірами коричних кислот, арилметиліденпохідними кислоти Мельдрума і димедону, 1,3-діарилпропен-1-онами), а також їх синтетичними попередниками або еквівалентами і розроблено на їх основі способи синтезу дигідро-, тетрагідропіразоло- і 1,2,4-триазолоазинових систем, які характеризуються високою регіоселективністю;

- в систематичних рядах дигідропіразоло[1,5-a]піримідинів проаналізовано залежність положення імін-єнамінної таутомерної рівноваги від характеру замісників у азольному та азиновому циклах, наявності між- і внутрішньомолекулярного водневого зв'язку та природи розчинника;

- встановлено можливість гетероциклізації 2-метилтіо-5,7-дифеніл-6-гідроксиіміно-4,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідину в ізомерні 2-метилтіо-5-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідо[5,6-b]- і 2-метилтіо-10-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідо[5,4-b]індоли;

- проаналізовано стереохімічні особливості будови дигідро- та тетрагідропіразоло- і триазоло[1,5-a]піримідинів;

- запропоновано новий спосіб синтезу частково гідрогенізованих триазоло[5,1-b]хіназолінів, який ґрунтується на формуванні карбоциклу на базі вже існуючої 2-метилтіо-4,7-дигідро-5-метил-7-феніл-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинової системи.

Практичне значення роботи полягає у розробці нових методик спрямованого синтезу важкодоступних дигідро- і тетрагідропохідних піразоло- і триазолопіримідинів. У роботі описано 107 сполук, які одержано вперше. Запропоновано способи хімічної модифікації дигідропіразоло- та 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів, що відкривають шлях до нових гетероциклічних систем на їх основі. Проведено віртуальний скринінг і виявлено найбільш перспективні для даної групи речовин види фармакологічної активності. Наявність протизапальної та анальгетичної дії у 2-метилтіо-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-5-онів підтверджено експериментально.

Одержані результати можуть бути використаними у синтезі біологічно активних сполук, а також при підготовці підручників, лекційних курсів і практикумів для студентів хімічних спеціальностей.

Особистий внесок автора. Основна частина експериментальної роботи з синтезу вихідних і цільових сполук, а також обробка і аналіз одержаних результатів виконані здобувачем особисто. Постановка завдань, обговорення результатів досліджень та формулювання висновків дисертації проведено спільно з науковим керівником - к.х.н., с.н.с. Ліпсон В. В. Рентгеноструктурні дослідження у співавторстві з д.х.н., с.н.с. Шишкіним О. В. і Зубатюком Р. І. виконано у Державній науковій установі НТК “Інститут монокристалів” НАН України, м. Харків. Авторка вдячна співробітникам цього інституту к.б.н. Мусатову В. І. за допомогу у реєстрації ЯМР спектрів і Князевій І. В. - за реєстрацію мас-спектрів. Біологічні випробування проведено у лабораторії фармакології Інституту проблем ендокринної патології ім. В. Я. Данилевського під керівництвом к.б.н., с.н.с. Божко Т. С.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертації було подано на школі молодих вчених “Органическая химия в ХХ веке” (Москва, 2000 р.), “Хімія азотовмісних гетероциклів (ХАГ - 2000)” і “ХАГ - 2003” (Харків, 2000 та 2003 рр.), ІІІ Всеросійському симпозіумі з органічної хімії “Стратегия и тактика органического синтеза” (Ярославль, 2001 р.), ХІХ та ХХ Українських конференціях з органічної хімії (Львів, 2001 р., Одеса, 2004 р.), міжнародній конференції “Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов” (Москва, 2001 р.), українських конференціях “Актуальні питання органічної та елементоорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі” (Ніжин, 2002 р.), “Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії” (Харків, 2003 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 6 статей, 1 патент України і 9 тез у збірках матеріалів міжнародних, українських і регіональних конференцій.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літературних даних (розділ 1), двох розділів, де викладено основні результати роботи, та експериментальної частини (розділ 4), загальних висновків, списку використаних джерел (187 найменувань) і містить 28 таблиць, 6 рисунків. Обсяг дисертації 178 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ Індексацію при номерах сполук наведено російськими літерами, щоб уникнути розбіжностей з текстом дисертації.

АРОМАТИЧНІ ЗАМІЩЕНІ ДИГІДРОПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИМІДИНУ

Синтез і таутомерія 2-метил-5,7-діарилдигідропіразоло[1,5-a]піримідинів. На початок виконання даної роботи описано п'ять сполук зазначеного ряду, яким притаманна виключно імінна 6,7-дигідроформа та схильність до окислення у розчинах. Нові похідні дигідропіразоло[1,5-a]піримідину 3б-к одержано кип'ятінням аміну 1 з кетонами 2б-к у ДМФА протягом 5-10 хв (у BuOH - 90 хв) в атмосфері аргону, що дозволило уникнути утворення продуктів окислення.

Будову усіх вперше синтезованих речовин підтверджено спектральними методами. Відсутність у ІЧ спектрах (KBr) смуг поглинання NH-групи 3400-2850 см-1 та валентних коливань С=С зв'язку дигідропіримідинового кільця 1642-1664 см-1 дає підставу стверджувати про існування всіх сполук у твердій фазі в імінній 6,7-дигідроформі Б. Аналіз таутомерного складу розчинів 3а-к у ДМСО-d6 та CDCl3 за допомогою ЯМР 1Н свідчить, що суміші А і Б форм із вмістом останньої 70-75 % спостерігаються лише у 3ж,и,к і тільки у ДМСО.

У порівнянні з аналогічними похідними тетразоло-, 1,2,4-, 1,2,3-триазоло[1,5-a]піримідинів і піримідо[1,2-a]бензімідазолів, що за літературними відомостями знаходяться переважно в єнамінній дигідроформі А, існування сполук 3 у дигідроформі Б пояснюється зменшеним електроноакцепторним впливом азольного ядра на р-систему дигідроциклу. Протоноакцепторний ДМСО стабілізує на відміну від CDCl3 NH-форму, очевидно, за рахунок утворення водневого зв'язку NH...ДМСО. Поряд з цим у розчинах 3а-к у ДМСО спостерігаються суттєві зміни таутомерного складу в залежності від R1 і R2. Наявність дигідроформи А (у межах чутливості спектроскопії ЯМР) відзначено лише для розчинів галогеновмісних похідних 3ж,и,к. Проте з цього ряду випадають сполуки 3б і 3з, які існують у формі Б. Зазначимо, що для ізомерного 3б піразолопіримідину 3ж співвідношення форм А і Б складає ~ 1:2. Це не можна пояснити лише електронним впливом замісників, але можна припустити прояв ефектів неспецифічної сольватації на положення таутомерної рівноваги досліджуваних сполук.

Синтез і таутомерія 3-ціано- та 3-карбетокси-5,7-діарил-4,7(6,7)-дигідропіразоло[1,5-a]піримідинів. Виходячи з припущення, що підвищення електроноакцепторних властивостей азольного фрагмента сприяє стабілізації єнамінної таутомерної форми у дигідроазолопіримідинах, ми провели синтез 3-ціано- і 3-карбетокси-5,7-діарилдигідропіразоло[1,5-a]піримідинів і вивчили таутомерний склад їх розчинів. Цільові сполуки 7а-к і 8а,б,д,ж одержано кип'ятінням амінів 4 або 5 відповідно з б,в-ненасиченими кетонами 6а-к у ДМФА в атмосфері аргону протягом 15-20 хв. У випадку вільного доступу кисню повітря дигідропохідні 7, 8 утворюються у суміші з їх гетероароматичними аналогами 9, 10.

Наявність у ІЧ спектрах (KBr) сполук 7г,е-и смуг поглинання нNH 3320-3248 та нС=С 1668-1676 см-1 свідчить про їх існування у твердій фазі в єнамінній дигідроформі А. Для імінних таутомерів Б (сполуки 7а-в,д,к) та гетероароматичних похідних 9а,в,ж спостерігається набір смуг поглинання, притаманний конденсованим азолоазиновим системам, які містять декілька -С=N- зв'язків; для карбетоксипохідних 8а,б,д,ж характеристичними є коливання нNH 3421-3425 та нСО 1678-1698 см-1. У спектрах їх гетероароматичних аналогів 10а,б,ж коливання NН-групи відсутні. Спектри ЯМР 1Н забезпечують диференціацію дигідро- та гетерилпохідних. Спектри сполук 9а,в,ж містять три групи сигналів - мультиплет протонів арильних замісників, синглети С(2)Н з д 8.37-8.80, С(6)Н з д 7.51-8.10 м.д., метинових протонів піразольного та піримідинового циклів. Спектри дигідроформ А і Б сполук 7а-к, 8а,б,д,ж суттєво розрізнюються в області резонансу NН-групи і аліфатичних протонів. Таутомерним формам А карбонітрилів 7а-к притаманні синглет NН з д 10.00-10.30 м.д. та два дублети фрагмента =С(6)Н-С(7)Н- піримідинового циклу з дС(7)Н 6.51-6.06, дС(6)Н 5.01-5.23 м.д. (JАВ ~ 3.7-4.4 Гц). Для єнамінної форми карбетоксипохідних 8а,б,д,ж синглет групи NН відсутній, ймовірно, через обмін. Непрямим доказом наявності цієї групи є додаткове розщеплення сигналу С(6)Н з 4J ~ 1.3-2.0 Гц, яке зникає при дейтерообміні. У спектрах імінних таутомерів Б сполук з рядів 7 і 8 відсутній сигнал групи NН, а резонанс протонів фрагмента -СН2-СН- виявляється як АВХ або А2Х система. При наявності суміші таутомерів спектр являє собою суперпозицію сигналів двох форм. Дані таблиці про визначення таутомерного складу підтверджують припущення щодо стабілізації дигідроформи А введенням у піразольний цикл електроноакцепторних CN- та COOEt-груп. Дійсно, наявність єнамінних таутомерів зафіксовано у розчинах всіх сполук з рядів 7 і 8, в той час як у 2-метилпохідних 3 таутомерна форма А спостерігається лише у 30 % випадків. У ряді сполук 8 додатковим стабілізуючим цю дигідроформу чинником є внутрішньомолекулярний водневий зв'язок за участю NН протону і карбонільного кисню карбетоксигрупи. Це виявляється у більш високих концентраціях форм А речовин 8а,б,д,ж порівняно із сполуками 7а,б,д,ж. У ряді карбонітрилів 7 вплив розчинника на положення таутомерної рівноваги виявляється у його зміщенні у бік NН-форм у протоноакцепторному ДМСО порівняно з CDCl3, що обумовлено утворенням водневих зв'язків NН...ДМСО. У карбетоксипохідних 8, навпаки, при переході від CDCl3 до ДМСО-d6 відбувається зсув рівноваги у бік форми Б через конкуренцію між ДМСО і карбетоксигрупою за зв'язування з NН протоном єнамінної форми. Окрім цих чинників на положення імін-єнамінної рівноваги впливає характер R1 та R2. Спостерігається зростання концентрації дигідроформи А при переході від 7а до галогенозаміщених 7б,е,ж,и та метоксипохідних 7г,к.

Таблиця - Вміст таутомеру Б (%) у розчинах речовин 7а-к, 8а,б,д,ж

CDCl3	100	100	100	100	100	-	-	-	10	-
ДМСО-d6	90	20	30	50	90	20	20	10	20	55
R =CN	7а	7б	7в	7г	7д	7е	7ж	7з	7и	7к
R1	Н	4-Cl	4-Ме	4-OМе	4-N(Ме)2	4-H	Н	Н	Н	4-OМе
R2	Н	H	Н	Н	Н	4-Br	4-Cl	2,4-Cl2	4-F	4-OMе
R=COOEt	8a	8б		8д		8ж
ДМСО-d6	28	5		14		0
CDCl3	0	0		20		0

Таутомерна рівновага повністю зсувається у бік єнамінної форми А при анелюванні дигідропіримідинового кільця карбоциклом із СО групою, що підтверджено на прикладі піразолохіназолінонів 13а,б,г і 14а,в,г, одержаних трьохкомпонентною конденсацією амінів 4,5 з ароматичними альдегідами 11а-г і димедоном 12 у ДМФА. Методом ЯМР 1Н доведено утворення в реакціях продуктів не ангулярної, а лінійної будови 13а,б,г і 14а,в,г, а також існування піримідинового циклу у цих сполуках в 1,4-дигідроформі. Тут і далі н, см-1; д, м. д.

Хімічні властивості 2-метил-5,7-дифеніл-6,7-дигідропіразоло[1,5-a]піримідинів. Хімічні перетворення цих речовин у реакціях кислотного гідролізу, окислення NBS та Br2, відновлення, нітрозування, формілювання та алкілування досліджено на прикладі сполуки 3а і подано на схемі. Відзначимо, що під дією NaNO2/H+ відбувається не гетероароматизація, а утворення 6-гідроксиімінопохідного 16. Відновлення NaВН4 протікає стереоселективно і призводить до транс-ізомерних тетрагідропохідних 17. За даними ЯМР 1Н для цієї сполуки значення JH(B)-(5)H = 11.1 та JH(B)-(7)H = 10.9 Гц відповідають Jаа константам і вказують на діекваторіальну орієнтацію фенільних замісників. Формілювання в умовах реакції Вільсмеєра дозволяє одержати 6-карбальдегід 18, який внаслідок прояву кон'югаційного ефекту існує виключно в єнамінній 4,7-дигідроформі. Алкілування 1,3-дифенілпропен-1-оном у середовищі МеОNa також відбувається за С(6) нуклеофільним центром з утворенням сполуки 19.

ДИГІДРО- ТА ТЕТРАГІДРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПІРИМІДИНОВІ СИСТЕМИ

Синтез і хімічні властивості 2-метилтіо-5,7-діарил-4,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів. Синтез цільових сполук проведено згідно схемі. Будову 22а-е підтверджено ІЧ та ЯМР 1Н спектрами. Встановлено, що у твердій фазі і у розчинах ДМСО-d6 усі речовини існують в єнамінній 4,7-дигідроформі.

Хімічні перетворення вивчено на прикладі сполук 22а,в.

Зазначимо, що, як і у випадку дигідропіразолопіримідину 3а, в реакціях електрофільного заміщення з двох центрів у структурах 22а,в найбільш реакційноздатним виявився атом С(6), а не NH-група. Проте, на відміну від 3а, метилтіотриазолопіримідин 22в видався стійким до гідролізу і у лужному та кислому середовищі зазнав гетероароматизації. Під дією п-нітробензоїлхлориду гідроксиімінопохідне 24в перетворюється не на продукт О-ацилювання, а на ізомерні триазоло[1,5-а]піримідо[5,6-b]- та [5,4-b]індоли. Сполуки 25, 26 ідентифіковано на підставі даних ЯМР 1Н спектрів, які суттєво розрізнюються в області резонансу NH і ароматичних протонів. Продуктом відновлення 22в є лише один ізомер 27 з діекваторіальною орієнтацією фенільних замісників (JH(B)-(5)H = 10.9, а JH(B)-(7)H = 10.8 Гц). При алкілуванні халконом сполуки 22а утворення в-адукту, подібного 29, ймовірно, є лише першою стадією процесу, який завершується внутрішньомолекулярною циклоконденсацією між карбонільною та метильною групами і призводить до тетрагідротриазоло[5,1-b]хіназоліну 30.

Циклоконденсація 3-аміно-5-метилтіо- та 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу з ароматичними альдегідами і димедоном. Встановлено, що в залежності від природи карбонільних сполук, які вступають у реакцію з вказаними амінами, має місце один з альтернативних напрямків формування піримідинового циклу (а або б). Короткотривале (10-15 хв) кип'ятіння амінів 20, 31, альдегідів 32а-д і дикетону 12 у ДМФА завершується утворенням триазоло[5,1-b]хіназолін-8-онів 33а-д та 34а-г відповідно. Такі ж самі продукти одержано і в реакціях (2)-(5) за участю похідних 37а,г, ксантендіонів 38а,г, азометинів 39а,г з димедоном без каталізатора, або єнамінокетонів 40,41 з альдегідами 32а,г у присутності каталітичної кількості кислоти. Проте гетероциклізації амінів 20,31 з димедоном у ДМФА призводять до триазоло[1,5-а]хіназолін-6-онів 44,45. У цих випадках через відсутність ароматичних альдегідів одним з карбонільних компонентів виступає ДМФА. Аналогічний результат зафіксовано і в реакції (7), яка протікає при кислотному каталізі. Вибір між альтернативними структурами 33(34) і 35(36) здійснено на підставі даних ЯМР 1Н. Наявність у спектрах сигналів NH-групи з д 10.52-11.21 та С(9)Н протону з д 5.79-6.29 м.д. у вигляді синглетів свідчить на користь структур 33, 34. Участь ДМФА у формуванні сполук 44, 45 підтверджено мас-спектрами. Вибір між структурами 44(45) та 46(47) дозволяє зробити зіставлення даних спектрів ЯМР 1Н з наведеними у літературі для подібних речовин, а також урахування експериментально встановленого факту утворення цих сполук з єнамінокетонів 40, 41 у кислому середовищі (реакція (7)).

Гетероциклізації 3,4,5-триаміно-1,2,4-триазолу з ароматичними альдегідами і циклоалканонами. Наявність у молекулі аміну 48 трьох нееквівалентних нуклеофільних центрів створює альтернативу спрямованості взаємодії з ненасиченими карбонільними сполуками та їх синтетичними попередниками. Ми дослідили реакції триаміну 48 з ароматичними альдегідами 32а-е, димедоном 12, циклогексаноном 52 і виявили утворення триазоло[5,1-b]хіназолінових систем.

Так, конденсація триаміну 48 з альдегідами 32а-е і димедоном у ДМФА призводить до утворення триазоло[5,1-b]хіназолінонів 49а-е або їх суміші зі сполуками 50. Продукт 49д одержано також з азометину 51. Взаємодія аміну 48 з альдегідом 32д і циклогексаноном 52, або азометину 51 з кетоном 52 супроводжується гетероароматизацією піримідинового циклу та втратою N-аміногрупи з утворенням хіназоліну 53. Продукт 53 одержано також зустрічним синтезом у трьохкомпонентній конденсації аміну 31, альдегіду 32д та циклогексанону. Будову продуктів доведено ІЧ, ЯМР 1Н, мас-спектрами, а хіназолінону 49д і рентгеноструктурним дослідженням (РСД).



32, 49, 50 а R = H, б R= 4-OCH3, в R= 4-N(CH3)2, г R = 4-Cl, д R= 4-NO2, е R= 2,4-(Cl)2

Реакції 3-аміно-5-метилтіо- і 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу з ароматичними альдегідами і кислотою Мельдрума. Циклоконденсації аміноазолу 20 з бензальдегідами 32а,б,г-е і діоксандіоном 54 у ДМФА ведуть до тетрагідротриазоло[1,5-а]піримідин-5-онів 55а,б,г-е. Такий самий результат зафіксовано при використанні у якості біелектрофільних компонентів реакції арилметиліденпохідних 57а,б,г, адуктів 58а,б,г та метилових ефірів коричних кислот 59а,б. Продуктів лінійної будови 56, про утворення яких у подібних процесах відомо з літературних джерел, в жодній з реакцій не виявлено.

Вибір між 5- або 7-оксоізомерами на користь перших проведено на основі таких даних: наявність у ІЧ-спектрах (KBr) смуг амідного фрагмента нNH 3480-2750, нC=O 1720-1708 cм-1, а у спектрах ЯМР 1Н - розташування сигналу групи NH у слабкому полі (д 11.6 - 11.7 м.д.) є типовим для тетрагідропіримідинонів, які містять фрагмент NH-С=О. Структуру триазоло[4,3-a]піримідину відкинуто, спираючись на спектр ЯМР 13С сполуки 55а (ДМСО-d6), в якому зафіксовано сигнали з д, м.д.: 13.6 СН3, 38.5 С(6), 55.7 С(7), 125.9, 128.2, 128.9, 138.7 С(Аr), 150.8 С(3а), 162.0 С(2), 166.8 С(5). Ці дані узгоджуються з літературними щодо триазоло[1,5-a]піримідинів.

При проведенні реакції між аміном 20, альдегідами 32а,б,г-е і кислотою Мельдрума 54, а також похідними 57 і 58 у середовищі етилацетат-піридин одержано суміші 5- 55 та 7-оксопохідних 60 з переважним вмістом останніх.

Співвідношення ізомерів оцінено методом ЯМР. Розділення проведено багаторазовою кристалізацією із спиртів. Сполуки 55а,б,г-е ідентичні тим, які одержано у ДМФА. Речовини 60а,б,г-е не відрізняються від 55а,б,г-е за вмістом азоту, проте мають інші фізико-хімічні і спектральні характеристики. Так, у ІЧ спектрах 60а,б,г-е смуга нС=О спостерігається при 1760-1740 см-1, а у ЯМР 1Н спектрах сигнал групи NH зсувається у порівнянні з таким для 55а,б,г-е на 2.8-2.7 м.д. у більш сильне поле, що свідчить про зміну взаємного розташування груп NH і С=О. Зіставлення даних ЯМР 13С для 60а у ДМСО-d6, д, м.д.: 13.0 СН3, 38.7 С(6), 53.1 С(5), 126.3, 128.0, 128.2, 139.7 С(Аr), 158.7 С(3а), 160.7 С(2), 164.5 С(7) з літературними дозволяє віднести цю сполуку до [1,5-a]-ізомерного ряду.

Аналогічний результат, тобто утворення суміші 7-, 5-оксоізомерів 61а-д, 62а-д відповідно, було одержано і в реакціях 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу 31 з альдегідами 32а-д і діоксандіоном 54, а також продуктами міжмолекулярної конденсації останніх у ДМФА.

Проте при проведенні синтезу у м'яких умовах (МеОН або 2-пропанолі) виділено лише один тип ізомерів - 7-оксопохідні 61а-д. Ці сполуки утворюються і з азометинів 64а,г та діоксандіону 54 також у метанолі, а у ДМФА зафіксовано утворення суміші триазолопіримідин-5- та -7-онів. Отже, азометини в даному випадку виступають як “депо” бензальдегідів.

Таким чином, арилзаміщені тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-7-они утворюються здебільш у м'яких умовах (МеОН, 2-пропанол, EtOAc-Py), тому їх формування можна розглядати як кінетично контрольований процес. При кип'ятінні у ДМФА спостерігається гетероциклізація у термодинамічно стабільніші тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-5-они або утворення суміші 7- та 5-оксоізомерів з переважним вмістом останніх.

Віртуальний скринінг сполук 55, проведений за 738 видами фармакологічної активності з використанням програми комп'ютерної оцінки біологічного ефекту PASS, показав, що у цьому ряді найбільш вірогідно виявити речовини з антиангінальною, антивірусною, антигіпертензивною, кардіотонічною, анальгетичною та протизапальною дією. В експерименті на тваринах встановлено, що похідне 55г з урахуванням доз, які вводили, за протизапальним ефектом близьке до препарату порівняння ортофену, але уп'ятеро менш токсичне, а за показниками анальгетичної активності перевершує названий засіб у 2 рази.

Взаємодія 3,4,5-триаміно-1,2,4-триазолу з пара-заміщеними бензальдегідами і кислотою Мельдрума як у ДМФА, так і в 2-пропанолі завершується утворенням суміші сполук 65а-г і 66а-г. Такий самий результат одержано і в реакції азометину 67 з діоксандіоном 54 у ДМФА.

В ІЧ спектрах похідних 65 спостерігаються смуги нNH2 3468-3290 та нС=О 1684-1672 см-1. У ізомерів 66 коливання NH2-групи проявляються у тій самій області, а смуга поглинання СО-групи зміщена до 1720-1706 см-1, що притаманно 7-оксопохідним. У спектрах ЯМР 1Н індивідуальних сполук 65а-г, 66а-г реєструються сигнали усіх протоновмісних груп, що однозначно підтверджує їх структуру. Зіставлення інтегральних інтенсивностей сигналів протонів азометинових фрагментів, СНХ- та NH2-груп у спектрах сумішей ізомерів дозволяє оцінити їх співвідношення, з якого витікає, що у ДМФА утворюються переважно 5-оксо-, а у 2-пропанолі - 5- та 7-оксопохідні приблизно у рівних кількостях.

Циклізації 3-аміно-5-метилпіразолу, 3-аміно-5-метилтіо- та 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу з кислотою Мельдрума і кетонами. Встановлено, що у трьохкомпонентній конденсації амінопіразолу 1, діоксандіону 54 і кетонів 68,69,52, останні виступають як карбонільні компоненти реакції, і незалежно від умов проведення процесу утворюються лише піразоло[3,4-b]піридин-6-они.



68, 72а R1 = R2 =CH3, 69, 72б R1 = CH3 R2 =C2H5, 52, 72в R1+R2 = (-CH2-)5

Принциповим для віднесення одержаних сполук до піридинового (72, 73), а не піримідинового (74, 75) ряду є наявність сигналів двох NH протонів (д 11.64, 10.05-10.67 м.д.) і відсутність сигналу метинового протону піразольного циклу. В ІЧ спектрах спостерігається набір смуг поглинання, притаманний циклічним амідам: нNH 3400-2850, “амід І” 1652-1656, “амід ІІ” 1524-1508 см-1, що за літературними відомостями дозволяє з певною вірогідністю віддати перевагу структурам 72. Остаточно вибір між ізомерами 72 та 73 зроблено на користь першого на підставі результатів NOE експерименту.

Трьохкомпонентну конденсацію аміну 20 з діоксандіоном 54, ацетоном 68 або циклогексаноном 52 проводили у середовищі EtOAc-Py.

В реакціях за участю діаміноазолу 31 розчинником виступав надлишок кетону. В усіх випадках одержано тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-7-они 76а,в та 77а,в. Серед продуктів взаємодії діаміну 31 поряд з піримідинонами 77а,в виявлено також триазолілацетамід 78. Будову речовин підтверджено спектральними методами і на прикладі сполуки 76а остаточно доведено результатами РСД.

Отже, гетероциклізації аміноазолів 20,31 з кислотою Мельдрума і розглянутими кетонами протікають регіоселективно і призводять до утворення ізомерів лише одного типу - 5-заміщених тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-7-онів.

ВИСНОВКИ

У роботі вирішено питання щодо спрямованості взаємодії 3-аміно-5-метил-, 3-аміно-4-карбетокси-, 3-аміно-4-ціанопіразолу, 3-аміно-5-метилтіо-, 3,5-діаміно- і 3,4,5-триаміно-1,2,4-триазолу з ,-ненасиченими кетонами, арилметиліден- та алкілметиліденпохідними кислоти Мельдрума і димедону в залежності від умов проведення процесу, а також розширено набір відомостей про властивості дигідропохідних піразоло- і 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів, що дозволило виявити нові шляхи їх хімічної модифікації та проаналізувати вплив різних чинників на положення імін-єнамінної рівноваги.

1. Взаємодія 3-аміно-5-метил-, 3-аміно-4-карбетокси-, 3-аміно-4-ціанопіразолу та 3-аміно-5-метилтіо-1,2,4-триазолу з 1,3-дифенілпропен-1-онами є регіоселективною і забезпечує доступ до нових 5,7-діарилзаміщених дигідроазоло[1,5-a]піримідинових систем. Положення імін-єнамінної рівноваги у ряді дигідропіразоло[1,5-a]піримідинів та їх азааналогів визначається електронними характеристиками азольного ядра і замісників у біциклі. Підвищення р-акцепторності азольного циклу за рахунок введення електроноакцепторного замісника призводить до зсуву рівноваги в бік єнамінних таутомерів. Стабілізації єнамінних дигідроформ сприяє утворення внутрішньо- та міжмолекулярного водневого зв'язку за участю іміногрупи. Цілковитий перехід у 1,4-дигідропіримідинові системи спостерігається при анелюванні піримідинового кільця карбоциклом, який містить спряжену з подвійним зв'язком С=О групу.

2. Аналіз реакційної здатності дигідропохідних 2-метилпіразоло[1,5-a]- та 2-метилтіо-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів показав, що в реакціях окислення, алкілування, ацилювання, нітрозування з двох можливих мішеней для електрофільної атаки у дигідропіримідиновому циклі більш схильною виявляється не атом азоту N(4), а вуглецевий С(6) реакційний центр.

3. Вперше встановлено, що 2-метилтіо-5,7-дифеніл-6-гідроксиіміно-4,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин під дією пара-нітробензоїлхлориду у піридині зазнає не О-ацилювання, а гетероциклізації в ізомерні 2-метилтіо-5-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідо[5,6-b]- та 2-метилтіо-10-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідо[5,4-b]індоли. Алкілування 2-метилтіо-5-метил-7-феніл-4,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідину 1,3-дифенілпропен-1-оном у присутності метилату натрію супроводжується внутрішньомолекулярною циклоконденсацією з утворенням 2-метилтіо-4,7,8,9-тетрагідро-6,8,9-трифеніл[1,2,4]триазоло[5,1-b]хіназоліну. Відновлення 5,7-дизаміщених дигідропіразоло- і 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів борогідридом натрію протікає стереоселективно і призводить виключно до транс-ізомерних тетрагідропохідних.

4. Трьохкомпонентні конденсації 3-аміно-5-метилтіо- та 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу з ароматичними альдегідами і димедоном у ДМФА призводять до 2-заміщених 9-арил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1-b]хіназолін-8(4Н)-онів. У відсутності бензальдегідів в реакціях гетериламінів з димедоном реалізується альтернативний напрямок формування піримідинового циклу, внаслідок якого ДМФА виступає як карбонільний компонент, і утворюються 2-заміщені 8,8-диметил-8,9-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-a]хіназолін-6-они.

5. 3,4,5-Триаміно-1,2,4-триазол в реакціях з ароматичними альдегідами, димедоном або циклогексаноном у ДМФА виступає типовим 1,3-бінуклеофілом і утворює частково гідрогенізовані [1,2,4]триазоло[5,1-b]хіназолін-8-онові похідні. Стабілізації 1,6-дигідропіримідинової системи у цих сполуках сприяє наявність спряженої С=О групи у карбоциклі.

6. Циклоконденсації метилцинаматів та арилметиліденпохідних кислоти Мельдрума з 3-аміно-5-метилтіо-1,2,4-триазолом у ДМФА призводять до тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-5-онів. Спрямованість процесу утворення піримідинового ядра відповідає взаємодії -вуглецевого атома ненасиченої карбонільної сполуки з ендоциклічним атомом азоту в молекулі аміну. Втрата регіоселективності, яка призводить до утворення суміші тетрагідротриазоло[1,5-a]піримідин-5- і -7-онів, спостерігається при проведенні реакції арилметиліденпохідних кислоти Мельдрума, їх синтетичних попередників (ароматичних альдегідів і 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діону) або еквівалентів (адуктів Міхаелю) в етилацетаті при каталізі піридином.

7. Гетероциклізації 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу з бензальдегідами і кислотою Мельдрума, а також арилметиліденпохідними або адуктами Міхаелю на її основі у метанолі ведуть до арилзаміщених 4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-5-онів. При заміні розчинника на ДМФА утворюються суміші 7- та 5-оксоізомерів з переважним вмістом останніх.

8. У реакціях 3,4,5-триаміно-1,2,4-триазолу з ароматичними альдегідами і кислотою Мельдрума, на відміну від процесів за участю цього ж аміну, бензальдегідів і циклоалканонів, спостерігається втрата селективності взаємодії як в ДМФА, так і у 2-пропанолі, що призводить до утворення сумішей дигідротриазоло[1,5-a]піримідин-5- і -7-онів.

9. В реакціях 3-аміно-5-метилпіразолу з кислотою Мельдрума та кетонами (ацетоном, метилетилкетоном, циклогексаноном), незалежно від умов проведення процесу, з двох ендоциклічних реакційних центрів у молекулі аміну найбільш нуклеофільним видається атом вуглецю С(4), і утворюються 4-алкілзаміщені тетрагідропіразоло[3,4-b]піридин-6-они. Взаємодія 5-метилтіо-3-аміно- і 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу з вказаними карбонільними біелектрофілами також призводить до утворення систем тільки одного типу - 5-заміщених тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-7-онів.

10. Комп'ютерний аналіз можливого спектра фармакологічної дії синтезованих сполук дозволив виявити пріоритетні напрямки їх скринінга, серед яких протизапальна, гіпотензивна, антидіабетична активність. Наявність анальгетичного та протизапального ефектів у 2-метилтіо-7-(4-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-5-ону підтверджено експериментально.

Основні результати дисертації опубліковано в роботах

1. Синтез и таутомерия 6,7(4,7)-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидинов / В. В. Липсон, С. М. Десенко, М. Г. Широбокова, В. В. Бородина, Т. М. Карножицкая, Д. А. Крупчицкий // Вісник Харківського національного ун-ту. - 2000. - № 477. Хімія. - Вип. 5(28). - С. 71 - 74. Здобувачем синтезовано більшість з поданих у роботі сполук. На основі спектральних даних з'ясовано таутомерний склад розчинів дигідропіразоло[1,5-a]піримідинів.

2. Синтез 2-метилтио-6,6-диметил-9-арил-5,6,7,9-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-b]хиназолин-8(4Н)-онов / В. В. Липсон, В. В. Бородина, М. Г. Широбокова, Т. М. Карножицкая // Фізіологічно активні речовини. - 2002. - № 2(34). - С. 10 - 14. Здобувачем одержано об'єкти дослідження.

3. Синтез частично гидрированных 1,2,4-триазолохиназолинов конденсацией 3,5-диамино-1,2,4-триазола с ароматическими альдегидами и димедоном / В. В. Липсон, С. М. Десенко, В. В. Бородина, М. Г. Широбокова, В. И. Мусатов // Журн. органич. хим. - 2005 - Т. 41, вып. 1. - С. 115 - 120. Здобувачем одержано об'єкти дослідження, на основі ЯМР-спектральних даних доведено їх будову.

4. 2-Метилтио-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-5- и -7-оны / В. В. Липсон, С. М. Десенко, В. В. Бородина, М. Г. Широбокова, Т. М. Карножицкая, В. И. Мусатов, С. В. Кравченко // Хим. гетероцикл. соед. - 2005. - № 2. - С. 246 - 251. Здобувачем вивчено умови утворення частково гідрогенізованих триазоло[1,5-a]піримідин-5- та -7-онів і на підставі спектральних даних доведено їх будову.

5. Химические превращения 2-метил-5,7-дифенил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидинов / В. В. Липсон, С. М. Десенко, М. Г. Широбокова, В. В. Бородина, В. И. Мусатов // Хим. гетероцикл. соед. - 2005. - № 4. - С. 577 - 581. Здобувачем вивчено хімічні властивості 2-метил-5,7-дифеніл-6,7-дигідропіразоло[1,5-a]піримідину.

6. Липсон В. В., Бородина В. В., Широбокова М. Г. Циклоконденсация 3,5-диамино-1,2,4-триазола с бензальдегидами и кислотой Мельдрума // Укр. хим. журн. - 2005. - Т. 71, № 6. - С. 95 - 99. Здобувачем визначено умови утворення тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-5- та -7-онів, прийнято участь в інтерпретації даних щодо будови цих сполук.

7. Пат. 68302А Україна, МПК 7 С07D487/04, А61К31/1, А61К31/33. 2-Метилтіо-7-(4-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-5-он, що проявляє протизапальну та анальгетичну активність / В. В. Ліпсон, В. В. Бородіна, Т. С. Божко, О. В. Ладогубець, І. О. Рожовецька. (UA); Інститут проблем ендокринної патології ім. В. Я. Данилевського АМН України (UA). - № 20031210953; Заявл. 03.12.03; Опубл. 15.07.04; Бюл. № 7. - 4 с. Здобувачем здійснено синтез об'єкту дослідження.

8. Синтез тетрагидропроизводных пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-она и пиразоло[5,4-b]пиридин-6-она / Д. А. Крупчицкий, М. Г. Широбокова, В. В. Липсон, В. В. Бородина, С. В. Шишкина // Органическая химия в ХХ веке: Тез. докл. школы молодых ученых, Москва, Звенигород, 26-29 апреля 2000 г. - Москва, 2000. - С. 70. Здобувачем проведено синтез піразоло[5,4-b]піридин-6-онів.

9. Реакции арилиденпроизводных кислоты Мельдрума с -аминоазолами / В. В. Липсон, М. Г. Широбокова, В. В. Бородина, Д. А. Крупчицкий // Хімія азотовмісних гетероциклів (ХАГ-2000): Тези доп. міжнар. конф., Харків, 2-5 жовтня 2000 р. - Харків, 2000. - С. 146. Здобувачем вивчено реакції метиламінопіразолу з похідними кислоти Мельдрума.

10. Синтез и химические свойства дигидропиразоло[1,5-a]пиримидинов / В. В. Липсон, Т. М. Карножицкая, В. В. Бородина, М. Г. Широбокова, И. В. Игнатенко, Е. П. Варавина // Стратегия и тактика органического синтеза: Матер. Третьего Всероссийского симпозиума по органич. химии, Ярославль, 3-6 марта 2001 г. - Ярославль, 2001. - С. 74. Здобувачем вивчено декілька з хімічних перетворень 5,7-дифеніл-6,7-дигідропіразоло[1,5-a]піримідину.

11. Циклоконденсації -аміноазолів з димедоном і його арилметиленпохідними / В. В. Ліпсон, М. Г. Широбокова, В. В. Бородіна, Т. М. Карножицька, І. В. Ігнатенко // ХІХ Українська конф. з органіч. хімії: Тези доп., Львів, 10-14 вересня 2001 р. - Львів, 2001. - С. 509. Здобувачем досліджено реакції 3-аміно-5-метилтіо- та 3,5-діамінотриазолу з димедоном і його похідними.

12. Частично гидрированные 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины и их биологическая активность / В. В. Липсон, Т. М. Карножицкая, В. В. Бородина, М. Г. Широбокова // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотистые гетероциклы и алкалоиды: Матер. Первой междунар. конф., Москва, 9-12 окт. 2001 г. Т. 2. / Под ред. В. Г. Карцева и Г. А. Толстикова. - М.: Иридиум-Пресс, 2001. - С. 187. Здобувачем досліджено реакції, що призводять до утворення 2-метилтіотетрагідропіримідин-5-ону та 2-аміно- і 2-метилтіохіназолінонів.

13. Циклоконденсація арилметиленпохідних кислоти Мельдрума з 3-аміно-5-метилтіо-1,2,4-триазолом / В. В. Ліпсон, В. В. Бородіна, М. Г. Широбокова, Т. М. Карножицька, С. В. Кравченко // Актуальні питання органічної та елементоорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі: Матер. Української конф., Ніжин, 24-26 вересня 2002 р. - Ніжин, 2002. - С. 23. Здобувачем здійснено синтез метилтіотриазолопіримідин-5- та -7-онів.

14. Однореакторні способи синтезу частково гідрогенізованих азолоазинів / В. В. Липсон, Т. М. Карножицька, М. Г. Широбокова, В. В. Бородіна, І. В. Ігнатенко // Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії: Тези доп. всеукраїнської наук.-практ. конф., Харків, 4 квітня 2003 р. - 2003. - С. 117. Здобувачем здійснено синтез 2-аміно-9-арил-тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1-b]хіназолін-8-онів.

15. Synthesis of partially hydrogenated azolopyridones and pyrimidones / V. Borodina, V. Lipson, T. Karnоzhitskaya, M. Shirobokova // Chemistry of nitrogen containing heterocycles (CNH-2003): Abstracts of International conference, Kharkiv, Ukraine, September 30 - October 3, 2003. - Kharkiv, 2003. - P. 233. Здобувачем досліджено можливість утворення тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-5- або -7-онів в залежності від умов проведення реакцій.

16. Реакции -аминоазолов с производными непредельных ароматических кислот / В. В. Липсон, Т. М. Карножицкая, В. В. Бородина, М. Г. Широбокова, И. В. Игнатенко, Н. П. Воробьева // ХХ Українська конф. з органіч. хімії, присвяч. 75-річчю з дня народження акад. О. В. Богатського: Тези доп., Одеса, 20-24 вересня 2004 р. Частина І. - Одеса, 2004. - С. 248. Здобувачем досліджено реакції 5-метилтіо-3-аміно-1,2,4-триазолу з метилцинаматами.

АНОТАЦІЯ

Бородіна В. В. Частково гідрогенізовані піразоло- та 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідини: синтез, хімічні властивості, таутомерія. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Харківський національний університет ім. В. Н. Каразіна, Харків, 2006.

У дисертаційній роботі досліджено спрямованість взаємодії -аміноазолів з ,-ненасиченими кетонами, арилметиліден- та алкілметиліденпохідними кислоти Мельдрума і димедону в залежності від умов проведення процесу циклоконденсації. Розширено набір відомостей про властивості дигідропохідних піразоло- і 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів, що дозволило виявити нові шляхи їх хімічної модификації та проаналізувати вплив різних чинників на положення імін-єнамінної таутомерної рівноваги. Вивчено регіоселективність реакцій утворення оксопохідних азолопіримідинів за участю аміно-1,2,4-триазолів, ароматичних альдегідів та кислоти Мельдрума. Виявлено умови, за яких 3-аміно-5-метилтіо-, 3,5-діаміно- і 3,4,5-триаміно-1,2,4-триазол в реакціях з ароматичними альдегідами та/або циклоалканонами утворює частково гідрогенізовані [1,2,4]триазоло[5,1-b]- або [1,5-a]хіназолінові системи. Здійснено віртуальний скринінг ймовірного спектра фармакологічної дії синтезованих триазолопіримідинів. Наявність анальгетичного та протизапального ефектів у 2-метилтіо-7-(4-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-5-ону підтверджено експериментально.

Ключові слова: -аміноазоли, частково гідрогенізовані азолопіримідини і триазолохіназоліни, циклоконденсація, таутомерія, регіоселективність.

АННОТАЦИЯ

аміноазол кетон димедон кислота

Бородина В. В. Частично гидрированные пиразоло- и 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидины: синтез, химические свойства, таутомерия. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. Харьковский национальный университет им. В. Н. Каразина, Харьков, 2006.

Диссертация посвящена исследованию реакций циклоконденсации -аминоазолов с рядом карбонильных 1,3-биэлектрофилов как метода направленного синтеза частично гидрированных азолоазиновых систем, изучению их свойств, в том числе оценке различных факторов, определяющих положение имин-енаминного таутомерного равновесия, поиску путей модификации полученных соединений.

Взаимодействие различных аминопиразолов и 3-амино-5-метилтио-1,2,4-триазола с 1,3-дифенилпропен-1-онами является региоселективным и приводит к образованию 5,7-диарилзамещенных дигидроазоло[1,5-a]пиримидинов. Положение имин-енаминного таутомерного равновесия в ряду дигидропиразоло[1,5-a]пиримидинов и их азааналогов определяется электронными характеристиками азольного ядра и заместителей в бицикле. Повышение -акцепторного характера азольного цикла за счет введения в него электроноакцептроного заместителя приводит к смещению равновесия в сторону енаминных таутомеров. Стабилизации енаминных дигидроформ способствует образование внутри- и межмолекулярной водородной связи с участием иминогруппы. Полный переход к 1,4-дигидропиримидиновым системам наблюдается при аннелировании пиримидинового кольца карбоциклом.

Изучение химических свойств дигидропроизводных 2-метилпиразоло[1,5-a]- и 2-метилтио-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинов на примере реакций окисления, алкилирования, нитрозирования показало, что наиболее предпочтительным местом электрофильной атаки оказывается атом углерода, а не азота в дигидропиримидиновом цикле.

Установлено, что 2-метилтио-5,7-дифенил-6-оксиимино-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин в реакции с пара-нитробензоилхлоридом вместо предполагаемого О-ацилирования подвергается гетероциклизации в изомерные триазолопиримидоиндолы. Алкилирование 2-метилтио-5-метил-7-фенил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидина 1,3-дифенилпропен-1-оном в присутствии метилата натрия проходит по атому углерода пиримидинового кольца и ведет к -аддукту. За счет внутримолекулярной циклоконденсации между карбонильной и метильной группами это взаимодействие завершается образованием 2-метилтио-4,7,8,9-тетрагидро-6,8,9-трифенил[1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолина.

Трехкомпонентные конденсации аминотриазолов с ароматическими альдегидами и димедоном в ДМФА приводят к образованию 2-замещенных 9-арил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагидро[1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолин-8-онов. Установленное строение соединений соответствует взаимодействию -углеродного атома енона с иминогруппой, а карбонильной группы - с аминогруппой аминоазола. В отсутствие альдегида одним из карбонильных компонентов конденсации выступает ДМФА, в результате чего происходит образование 1,2,4-триазоло[1,5-а]хиназолиновых систем.

3,4,5-Триамино-1,2,4-триазол в реакциях с ароматическими альдегидами и циклоалканонами (димедоном и циклогексаноном) образует триазоло[5,1-b]хиназолиновые системы. Однако эти соединения имеют в своем составе не 1,4-, а 1,6-дигидропиримидиновую систему, стабилизации которой способствует наличие сопряженной С=О группы в карбоцикле.

Направленность процесса образования пиримидинового ядра в реакциях циклоконденсации метилциннаматов и арилметилиденпроизводных кислоты Мельдрума с 3-амино-5-метилтио-1,2,4-триазолом в ДМФА соответствует взаимодействию -углеродного атома непредельного карбонильного соединения с N(4) атомом молекулы амина и приводит к образованию тетрагидротриазоло[1,5-а]пиримидин-5-онов. Потеря региоселективности, приводящая к смеси тетрагидротриазоло[1,5-а]пиримидин-5- и 7-онов, наблюдается для реакций арилметилиденпроизводных кислоты Мельдрума в этилацетате при катализе пиридином. Гетероциклизации 3,5-диамино-1,2,4-триазола с бензальдегидами и кислотой Мельдрума в MeOH ведут к арилзамещенным 4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онам, а в ДМФА происходит потеря селективности - образуются смеси 7- и 5-оксоизомеров с преимущественным содержанием последних.

Исследована трехкомпонентная конденсация аминоазолов с кислотой Мельдрума и кетонами. Оказалось, что метиламинопиразол вне зависимости от условий проведения процесса образует пиразоло[3,4-b]пиридин-6-оны. 3-Амино-5-метилтио- и 3,5-диамино-1,2,4-триазол в подобных реакциях дают 7-оксопроизводные тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидина.

Проведен виртуальный скрининг возможного спектра фармакологического действия по программе PASS для ряда синтезированных 2-метилтио-7-арил-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-5-онов. Он позволил выделить приоритетные направления экспериментального скрининга и выявить среди соединений данного ряда вещества, обладающие анальгетической и противовоспалительной активностью.

Ключевые слова: -аминоазолы, частично гидрированные азолопиримидины и триазолохиназолины, циклоконденсация, таутомерия, региоселективность.

ABSTRACT

Borodina V. V. Partially hydrogenated pyrazolo- and 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines: synthesis, chemical properties, tautomerism.

Thesis for a candidate degree of science in chemistry by speciality 02.00.03 - Organic Chemistry. - Kharkov V. N. Karazin National University, Kharkov, 2006.

The present thesis is devoted to the directedness of the interaction of -aminoazoles with ,-unsaturated ketones, аryl- and аlkylmethyliden derivatives of Meldrum's acid and dimedone in dependence of cyclocondensation processes conditions. Set of information about the properties of dihydro derivatives of pyrazolo- and 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines has been extended; and it has been allowed to reveal new routes of the chemical modification of these compounds, to analyze the different factors influence on the state of imine-enamine tautomeric equilibrium. The regioselectivity of the reactions with the participation of amino-1,2,4-triazoles, aromatic aldehydes and Meldrum's acid resulting to oxo derivatives of azolopyrimidines formation has been studied. Some conditions at 3-amino-5-methyltio-, 3,5-diamino- and 3,4,5-triamino-1,2,4-triazole in the reactions with aromatic aldehydes and/or cycloalkanones lead to the formation of partially hydrogenated [1,2,4]triazolo[5,1-b]- or [1,5-a]quinazoline systems have been revealed. Virtual screening of the probable pharmacological effects spectrum of the synthesized substances has been carried. The existence of analgesic and anti-inflammatory effects at 2-methyltio-7-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-5-оne has been experimentally confirmed.

Key words: -aminoazoles, partially hydrogenated azolopyrimidines and triazoloquinazolines, cyclocondensation, tautomerism, regioselectivity.

...