Карбокс- та сульфонаміди з каркасними фрагментами норборнена, норборнана та адамантана

Размещено на http://www.allbest.ru/

УКРАЇНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ ХІМІКО-ТЕХНОЛОГІЧНИЙ

УНІВЕРСИТЕТ

УДК 547.333+547.541.52

02. 00. 03 - органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Карбокс- та сульфонаміди з каркасними фрагментами норборнена, норборнана та адамантана

Карпенко Денис Володимирович

Дніпропетровськ - 2006



Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Дніпропетровського національного університету Міністерства освіти і науки України

Науковий керівник: Заслужений діяч науки і техніки України, доктор хімічних наук, професор Кас`ян Лілія Іванівна, Дніпропетровський національний університет, кафедра органічної хімії, професор

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Бурмістров Костянтин Сергійович, Український державний хіміко-технологічний університет, кафедра фізичної хімії, професор

кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник Феденко Володимир Савелійович, Науково-дослідний інститут біології Дніпропетровський національний університет

Провідна установа: Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України (м. Донецьк).

Захист відбудеться “ 19 ” травня 2006 р. о 13 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.078.03 при Українському державному хіміко-технологічному університеті за адресою: 49005, м. Дніпропетровськ, пр. Гагаріна, 8.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Українського державного хіміко-технологічного університету, м. Дніпропетровськ, пр. Гагаріна, 8.

Автореферат розісланий “ 13 ” квітня 2006 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 08.078.03, кандидат технічних наук Шевцова К.В.



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Інтерес до хімії нітрогеновмісних каркасних сполук, насамперед амінів та їхніх похідних, викликаний високою й різноманітною біологічною активністю сполук цієї групи, що включають фармакофорні каркаси норборнена, норборнана, адамантана. Проведені раніше дослідження показали перспективність одержання нових амінів, сульфонамідів, карбоксамідів з одним або декількома каркасними фрагментами. Жорсткі та об'ємні структури заміщених норборненів із закріпленою у просторі орієнтацією замісників є зручними моделями для вивчення зв'язку між фармакологічною активністю та хімічною структурою сполук.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконане в рамках держбюджетної теми “Розробка підходів до синтезу біологічно активних похідних доступних епоксидних сполук. Експериментальне й теоретичне дослідження”, затвердженої Головним управлінням науки України 1.01.2001 р. (№ держреєстрації 0101 U 001528), і теми “Карбо- та гетероциклічні сполуки. Структура й реакційна здатність”, затвердженої Головним управлінням науки та освіти України 1.01.2004 р. (№ держрегістрації 0104 U 000476)

Мета та завдання дослідження. Ціль дослідження - розробка методів синтезу нових амінів з каркасними фрагментами норборнена, норборнана, адамантана, раніше невідомих похідних базових і вперше отриманих амінів; встановлення ролей стереоелектронного (полярного) та стеричного факторів у синтезах нітрогеновмісних каркасних сполук; вивчення їх біологічної активності. Досягнення мети вимагало вирішення таких завдань:

- Розробка шляху синтезу нової групи амінів, що містять декілька норборненових та адамантанових каркасів;

- Вивчення впливу структури сполук (кількості та характеру каркасів, їхньої віддаленості від нітрогеновмісної групи) на умови реакцій епоксидування та відновлення амідів, функціоналізації амінів з декількома каркасними фрагментами;

- Синтез продуктів взаємодії каркасних амінів з янтарним ангідридом для вивчення їх противірусної дії як мономерних моделей нових полімерних лікарських засобів противірусної дії;

- Вивчення епоксидування стереоізомерних N-N-(арилсульфоніл)-амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єнів з декількома замісниками у бензольному кільці. Виявлення ролі структурного фактора, що перешкоджає гетероциклізації ендо-стереоізомерних сульфонамідів ряду норборнена;

- Підготовка зразків для фармакологічного вивчення. Обговорення нейротропної активності синтезованих сполук.

Наукова новизна отриманих результатів

Здійснено синтез великої групи раніше не описаних амінів, що включають кілька однотипних або різних вуглецевих каркасів норборнена, норборнана, адамантана, а також їх похідних. Вперше отримані та охарактерізовані амідокислоти, іміди і продукти їх епоксидування на основі різноманітних каркасних амінів і ангідридів дикарбонових кислот.

Вперше виявлена й обговорена з використанням результатів квантово-хімічних розрахунків пасивність до алюмогідриду літію амідів із двома й трьома адамантановими каркасами та локалізацією карбонільних груп поруч із адамантановими каркасними фрагментами.

Виявлено зниження реакційної здатності амінів при заміні норборненового фрагменту на адамантановий у реакціях арилсульфонілювання й бензоїлювання амінів із двома та трьома вуглецевими каркасами.

Встановлено вплив додаткового вуглецевого каркаса на зменшення здатності до гетероциклізації в реакціях окиснення амідів і амідокислот із двома біцикличними каркасами пероксифталевою і пероксимурашиною кислотами. амін норборнена стереоелектронний нітрогеновмісний

Вперше отримані епоксидні похідні N-(арилсульфоніл)-ендо-5-аміно-метилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єнів у реакціях з пероксифталевою кислотою; виявлені структурні фактори, що перешкоджають утворенню альтернативних продуктів - N-(арилсульфоніл)-гідроксі-4-азатрицикло[4.2.1.03,7]нонанів.

Практичне значення отриманих результатів. Серед похідних каркасних амінів знайдені сполуки з широким спектром нейротропної (анальгетичної, протисудомної, антигіпоксичної, транквілізуючої), а також протизапальної дії. Амідокислоти, синтезовані на основі каркасних амінів та янтарного ангідриду, були запропоновані та випробувані як мономерні моделі полімерних анти-ВІЛ препаратів. Одна з доступних вихідних сполук (екзо-2,3-епоксибіцикло[2.2.1]гептан) була успішно використана як модифікуюча добавка до гумових сумішей на основі карболанцюгових каучуків. Модифікована епоксидом гумова суміш відзначається більшою витривалістю до втоми, стійкістю до теплового старіння, масло-бензостійкістю та іншими цінними характеристиками. Запропоновано нові шляхи утилізації циклопентадієна - багатотоннажного продукту коксохімічної та нафтопереробної промисловості.

Особистий внесок здобувача полягає у самостійному виконанні експериментальних досліджень та аналізі спектральних даних. Планування експерименту, інтерпретація одержаних даних, а також формулювання основних теоретичних положень виконувалося разом з науковим керівником проф., д.х.н. Л.І. Кас'ян. В обговоренні результатів та інтерпретації спектральних даних брали участь к.х.н. А.О. Кас'ян, к.х.н. О.А. Голодаєва, доц. к.х.н. І.М. Тарабара, в аналізі результатів фармакологічних випробувань - проф., д.м.н. О.Т. Зленко (ДМА) і д.х.н. А.В. Сербін (НІДФ Здоров'я, м. Москва). Квантово-хімічні дослідження виконані доц., к.х.н. С.І. Оковитим та О.К. Ісаєвим, дані з ГРХ отримані разом з доц., к.х.н А.О. Аніщенко. У роботі брали участь студенти - О.В. Юзленко, І.С. Пришляк, І.П. Петрина.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи представлені на українських і міжнародних конференціях: IV Міжнародному симпозіумі по хімії та застосуванню фосфор-, сірка- та кремнійорганічних сполук ?Петербургские Встречи?, Санкт-Петербург, 2002; Міжнародній конференції Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов?, Москва, 2003; Польсько-Австро-Германо-Угорсько-Італійській конференції по медичній хімії, Краків, 2003; Міжнародній науково-технічній конференції ?Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений?, Самара, 2004; XX Українській конференції по органічній хімії, Одеса 2004; III Всеукраїнській конференції молодих учених і студентів, Харків, 2005 та інших конференціях молодих учених.

Публікації. За результатами досліджень опубліковано 10 статей у спеціалізованих наукових журналах, 1 деклараційний патент, 7 тез у матеріалах міжнародних, російських і національних конференцій.

Об'єм і структура дисертації Дисертація складається із вступу, літературного огляду, чотирьох розділів обговорення результатів наукового дослідження, експериментальної частини, основних висновків, списку використаної літератури й додатків. Робота викладена на 203 сторінках машинописного тексту, містить 21 малюнок, 41 таблицю, три додаткі, список літератури містить 255 джерел.



ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У першому розділі наведений літературний огляд, що присвячений синтезу та біологічної активності каркасних амінів із позациклічними аміногрупами. З даних огляду випливає, що аміни з біциклічними вуглецевими каркасами, у тому числі аміни ряду норборнена й ряду норборнана мають високу та різноманітну біологічну активність.

Другий розділ включає три підрозділи, у яких описаний синтез амінів різних типів -- із двома норборненовими вуглецевими каркасами, з норборненовими та адамантановими й тільки адамантановими каркасами. Синтез амінів проведений за відомою схемою, використаною раніше неодноразово при одержанні амінів з одним вуглецевим каркасом. Схема включає синтез амідів на основі досить доступних базових амінів і карбонових кислот з каркасними фрагментами та наступною трансформацією амідів в аміни їх відновленням алюмогідридом літію.

Як вихідні речовини для синтезу амідів з двома біциклічними каркасами були використані стереоізомерні біцикло[2.2.1]гепт-2-єн-5-карбонілхлориди й 5-амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єни. В ході синтезу хлорангідридів кислот (1.2а, б) дотримувалися помірні умови, що перешкоджають протіканню виявленої раніше епімеризації карбонілхлоридів. Взаємодію стереоізомерних карбонілхлоридів (1.2а, б) з амінами (1.1а, б) проведено в хлороформі в присутності триетиламіна при кімнатній температурі, у результаті отримані стереоізомерні аміди (1.3-1.6).

Структура та конформаційні особливості амідів вивчені методом ММ2. Аміди містять у собі конформаційно рухливі фрагменти, що перебувають у зоні впливу двох об'ємних і жорстких біциклічних каркасів. Аналіз конформаційних властивостей виявив син-орієнтацію двох метиленових містків молекул амідів з ендо-орієнтацією карбонільної групи (1.4, 1.6) і анти-орієнтацію метиленових містків для ізомерів (1.3, 1.5), у яких карбонілвмісний замісник характеризується екзо-орієнтацією у просторі.

Окиснення амідів (1.3-1.6) проведено за допомогою пероксиоцтової кислоти, отриманої in situ з оцтового ангідриду й 70% - ного розчину пероксида водню, при мольному відношенні аміду, ангідриду й пероксида водню, рівному 1:3:3, у розчині хлороформу. Головними продуктами реакцій були епоксидні сполуки (1.7-1.10).

Епоксиди (1.7, 1.9) отримані в кристалічному вигляді, а їх ізомери (1.8, 1.10) - у вигляді маслоподібних продуктів. Останні піддали хроматографічному очищенню в колонках, заповнених силікагелем; при цьому поряд з 60.5% епоксида (1.8) одержали 10.0% лактону (1.11), а поряд з 57.4% епоксида (1.10) - 7.3% того ж лактону. Домішка лактону (1.11) у згаданих продуктах окиснення амідів (1.8, 1.10) зафіксована також у неочищених зразках по спектрах ЯМР 1Н. Літературні дані дозволяють очікувати утворення диепоксидів на основі амідів (1.3, 1.5) з екзо-орієнтацією карбамоїльного фрагмента у вуглецевому каркасі й лактону (1.11) з амідів (1.4, 1.6). Факт утворення диепоксидів (1.8, 1.10) як основних продуктів окиснення амідів (1.4, 1.6) свідчить про серйозні стеричні перешкоди в перехідних станах лактонізації сполук через розміщення одного з каркасів у “тиловій” ендо-області іншого.

Відновлення амідів дозволило синтезувати практично невідомі й важкодоступні аміни із двома норборненовими фрагментами (1.12, 1.13). Відновлення епоксидних сполук (1.7, 1.9) алюмогідридом літію в тих же умовах перебігало строго хемоселективно зі збереженням епоксидних фрагментів і утворенням епоксиамінів (1.14, 1.15). Структура амінів підтверджена за допомогою ІЧ і ЯМР спектроскопії, аміни охарактерізовані додатково у вигляді гідрохлоридів.

Оскільки n-нітрофенілсульфоніламіди, отримані на основі базових амінів, виявили раніше значну нейротропну активність, ми синтезували сульфонаміди (1.16-1.19) дією на аміни еквімольної кількості n-нітрофенілсульфонілхлорида й гидроксиду натрію у двофазній системі (вода-етер) при кімнатній температурі. Проведено реакцію аміну (1.13) з n-толуолсульфонілізоціанатом, що завершилася одержанням сульфонілсечовини (1.20).

У спектрі ЯМР 1Н сульфонаміда (1.19) досить показовий резонанс протонів Н5 у різних фрагментах сполуки - 1.65 м.д. для фрагмента з екзо-орієнтованою метиленовою групою при атомі азоту й 2.15 м.д. - для фрагмента з ендо-орієнтованою метиленовою групою; істотно розрізняється положення сигналів Н6x обох фрагментів (відповідно 1.45 і 1.89 м.д.). Однак присутність в одній молекулі двох біциклічних фрагментів з різною просторовою орієнтацією замісника пом'якшує й робить менш явними відомі розходження, запропоновані раніше як критерії для визначення просторової структури сульфонамідів ряду норборнена.

Наступний підрозділ включає дані про одержання амінів, у яких поряд з біциклічними вуглецевими каркасами присутні адамантанові фрагменти. Для синтезу амідів використані хлорангидріди 1-адамантанкарбонової (1.2в), 1, 3-адамантандикарбонової (1.2г) і 1,3-адамантандиоцтової (1.2д) кислот. У якості амінної компоненти обрані екзо-5-амінометилбіцикло[2.2.1] гепт-2-єн (1.1а), що відповідає ендо-ізомер (1.1б), епоксидное похідне (1.1в). Для порівняння використаний бензиламін (1.1г). Кристалічні аміди (1.21-1.26) отримані взаємодією хлорангідридів кислот з амінами в присутності триетиламіна. Структура амідів підтверджена за допомогою ІЧ і ЯМР 1Н спектроскопії.

Відновленням амідів (1.21-1.26) алюмогідридом літію в киплячому абсолютному етері під контролем ТШХ синтезовані маслоподібні аміни з декількома вуглецевими каркасами (1.27-1.32), охарактеризовані додатково одержанням кристалічних гідрохлоридів.

Для докладного вивчення реакційної здатності був обраний амін (1.28), на основі якого отримані сульфонаміди (1.33 а-в), карбоксамід (1.34), амідокислоти (1.35, 1.36), сечовини (1.37, 1.38) і тіосечовина (1.39), аміноспирт (1.40).

Сульфонаміди (1.33 а-в) одержували за двома методиками - у двофазній системі (етер, вода) при еквімольном співвідношенні реагентів (аміну, сульфонілхлориду, їдкого натру) і в однофазній (у хлороформі з піридином як лугом). Хоча арилсульфонілювання базових первинних амінів (1.1 а-в) проводили раніше двома способами при кімнатній температурі, реакції аміну (1.28) удалося здійснити тільки за методикою в однофазній системі при температурі 60-70 З. Відзначимо замічений для аналогів із двома біциклічними каркасами принциповий факт сульфонілювання амінів при кімнатній температурі безвідносно до їх стереохімічних особливостей і присутності епоксидних груп.

В аналогічних умовах з утворенням сполук (1.41, 1.42) реагують із n-нітрофенілсульфонілхлоридом споріднені аміни (127, 1.29). Отримано сечовину (1.43).

Взаємодія сполуки (1.30), що включає дві аміногрупи та три каркасних фрагменти, з п'ятьома різноманітними електрофільними реагентами - n-нітрофенілсульфоніл- і п-нітробензоїлхлоридами, янтарним ангідридом, n-толуолсульфоніл- і м-толілізоціанатами - привело до сполук (1.44-1.48). У реакціях діаміну (1.30) також відзначена встановлена для амінів (1.27-1.29) підвищена жорсткість умов реакцій арилсульфонілювання й бензоїлювання.

Для підтвердження стеричного впливу наближених вуглецевих каркасів вивчені реакції аміну (1.31) з більшим (на одну метиленову групу) віддаленням адамантанового фрагмента від атома азоту, а також аміну (1.32) - аналога сполуки (1.29) з фенільними залишками замість норборненілових. Отримано продукти реакцій амінa (1.30) з n-нітрофенілсульфонілхлоридом і n-толуолсульфонілізоціанатом (1.49, 1.50).

Аналогічні продукти перетворення (1.51, 1.52) отримані за участю аміну (1.32). На відміну від описаних вище ці сульфонаміди отримані в м'яких умовах при кімнатній температурі. Виявлений нами ефект зміни реакційної здатності амінів, що залежить від числа, характеру й віддалення каркасних фрагментів від атомів азоту не був раніше відомий і може розглядатися як приклад особливого внеску каркасних фрагментів у досліджувану в органічній хімії залежність “структура-властивість”.

Наступний підрозділ включає синтез амінів, до складу яких входить кілька каркасних фрагментів адамантана Як вихідні сполуки були обрані аміни ряду адамантана [ 1-аміноадамантан (1.53а), 1-амінометиладамантан (1.53б), 1-метиламіноадамантан (1.53в), 1-(1'-аміноетил)адамантан (1.53г)] і хлорангідриди (1.2 в-е) адамантанкарбонових кислот. Аміди (1.54-1.63) отримані за стандартною методикою в хлороформі в присутності триетиламіна.

При відновленні амідів була виявлена пасивність аміду (1.54) до трансформації в амін при дії дворазового надлишку алюмогідрида літію в киплячому діетиловому етері. Для подолання пасивності аміду реакцію проводили в диметоксиетані (80 °С) при зазначеному надлишку відновника, однак і за цих умов після реакції був виділений вихідний амід (1.54). Подальші досліди показали нездатність до відновлення й інших амідів (1.55, 1.58, 1.59), похідних 1-адамантанкарбонової і 1,3-адамантандикарбонової кислот, у молекулах яких реакційний центр (карбонільна група) розташований поруч із адамантановим каркасом. На відміну від пасивних субстратів аміди 1-адамантаноцтової і 1,3-адамантандиоцтової кислот (1.56, 157, 1.60-1.63) легко відновлені у відповідні аміни. Спеціально проведені досліди відновлення амідів (1.62, 1.63) показали, що присутність метильних груп при атомах азоту або вуглецю в ?амінних? фрагментах не перешкоджає відновленню амідів і утворенню амінів (1.68, 1.69).

Реакція арилсульфонілювання амінів із двома й трьома адамантановими фрагментами перебігала при кімнатній температурі. Синтезовані також сульфосечовини згаданих амінів.

На додаток до наведених даних ми вивчили структурний ізомер (1.72) аміду (1.22) з карбонільною групою при біциклічному каркасі та аміногрупою, наближеною до адамантанового фрагмента. Для синтезу був використаний карбонілхлорид (1.70), отриманий із суміші екзо- і ендо- форм біцикло[2.2.1]гепт-2-єн-5-карбонової кислоти. Крім аміду (1.72) був отриманий його гомолог (1.71). Відновлення амідів алюмогідридом літію в умовах, використаних раніше в реакціях амідів (1.3, 1.31, 1.32), відбувалося легко й завершалося утворенням амінів. Отримано похідні амінів (1.73, 1.74) сульфонаміди (1.75, 1.76) і сульфосечовини (1.77, 1.78).

Обговорення експериментальних даних показало, що до відновлення не здатні аміди з карбонільною групою біля одного з адамантанових каркасів і локалізацією іншого адамантанового каркаса як при атомі азоту, так і через метиленову групу від нього (1.54, 1.55). Для з'ясування причин різної поведінки каркасних амідів у реакції з алюмогідридом літію ми використовували результати квантово-хімічних розрахунків, проведених напівемпіричним методом РМ3. Розрахунок значень позитивних зарядів на вуглецевих атомах карбонільних груп, значень ЕНВМО амідів, а також аналіз локалізації цієї граничної орбитали на карбонільному фрагменті підтвердив вирішальну роль орбітального, а не зарядового контролю в реакції відновлення каркасних амідів. Відповідно до результатів розрахунку активність амідів повинна зменшуватися в такій послідовності:

1.72 > 1.6 > 1.71 > 1.89 > 1.56 > 1.22 > 1.55 > 1.57 > 1.90 > 1.54

Наведений ряд містить адекватні експериментальним даним моменти, пояснюючи нездатність до відновлення аміду (1.54) і легке відновлення амідів (1.6, 1.72, 1.71), що включають тільки біциклічні або адамантанові й біциклічні вуглецеві каркаси. Суперечність між даними розрахунку та експериментом полягає у розташуванні аміду (1.55) не наприкінці ряду, а ближче до його середини. Виявлена пасивність амідів визначається, видимо, наближеністю до карбонільної групи адамантанових каркасів, які виявляють електронодонорні властивості й створюють стеричні перешкоди атаці об'ємного нуклеофільного реагенту по електрофільному центру карбонільної групи аміду. Вплив біциклічного норборненільного фрагмента у подібних реакціях, видимо, менш істотний в обох змістах.

Третій розділ дисертації присвячений ацилюванню каркасних амінів ангідридами дикарбонових кислот. Реальним поштовхом до проведення дослідження були дані про використання каркасних амінів у розробці анти-ВІЛ-препаратів нового покоління на основі полімеру малеїнового ангідриду й амінів ряду норборнена та норборнана. Вивчення полімерних анти-ВІЛ-препаратів вимагає порівняння їх властивостей, хімічної поведінки та біологічної дії з мономерними моделями - продуктами взаємодії янтарного ангідриду з каркасними амінами. Реакції були проведені при перемішуванні реагентів в етилацетаті з короткочасним нагріванням реакційної маси до 50 оС. Чистоту продуктів і повноту перебігу реакції контролювали з використанням ТШХ. Аналіз ІЧ-Спектрів і спектрів ЯМР 1Н дозволив приписати продуктам ацилювання структури амідокислот (2.1-2.10). Для вивчення хімічних властивостей амідокислот останні перетворені у відповідні карбоксіміди. Дегідратацію сполуки (2.2) проводили спочатку при її кип'ятінні у розчині крижаної оцтової кислоти, однак ця методика привела до одержання осмоленого продукту. Пізніше була використана відома методика дегідратації амідокислот при їх взаємодії з гексаметилдисилазаном у киплячому бензолі в присутності хлористого цинку. Цим шляхом були отримані карбоксіміди (2.11-2.17). Використана методика дегідратації забезпечила більш м'які умови проведення реакції, що сприяють збереженню епоксидного циклу в молекулі іміду (2.14).

Вивчено хімічні перетворення найбільш доступного з каркасних амінів (стереохімічно однорідного ендо-5-амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ена) з низкою ангідридів різної структури (ендиковим, цис-гексагідробензойним, малеїновим, фталевим, нафталевим). Взаємодія ангідридів з біциклічним аміном (1.1б) проводилася при перемішуванні в бензольному розчині при кімнатній температурі. Синтезовані амідокислоти були перетворені у відповідні іміди (2.28-2.32).

У роботі досліджені також перетворення норборнанового аналога ремантадина - 2-2-(1'-аміноетил)біцикло[2.2.1]гептану, гідрохлорид якого відомий як противірусний лікарський засіб ?дейтифорин?. Синтезовано кристалічні амідокислоти (2.33-2.37), дегідратацією яких отримані іміди (2.38-2.42).

Проведено епоксидування амідокислоти (2.37) та іміда (2.42) пероксимурашиною кислотою, отриманої in situ з 98%-ного розчину мурашиної кислоти й 50%-ного розчину пероксида водню. Епоксидування іміда (2.42), як і очікувалося, привело до єдиного продукту реакції - епоксиду (2.43).

Реакція амідокислоти (2.37) з пероксимурашиною кислотою за тих самих умов привела до утворення двох продуктів окиснення (2.44, 29.2 %; 2.45, 40.8 %), виділених хроматографуванням реакційної суміші етером у колонці на силікагелі. Для менш полярного компонента (2.44) на підставі аналізу спектра ЯМР 1Н запропонована структура епоксида (2.44), більш полярний (2.45) маслоподібний продукт має структуру продукту внутрімолекулярної циклізації епоксиду (2.44). Утворення двох альтернативних продуктів окиснення амідокислоти (2.37) свідчить про значні стеричні перешкоди, що виникають у випадку нуклеофільної атаки карбоксильної групи по електрофільним атомам вуглецю епоксидного циклу із внутрішньої (ендо-) області норборнанового каркасу в молекулі, що включає додатковий біциклічний вуглецевий каркас.

Четвертий розділ присвячений синтезу й епоксидуванню нових стереоізомерних арилсульфонамідів ряду норборнена. Попередні дослідження п-заміщених арилсульфонамідів свідчили про те, що їхня взаємодія з пероксифталевою кислотою в усіх випадках супроводжувалася їх гетероциклізацією з утворенням заміщених 4-азатрицикло[4.2.1.03,7]нонанів (азабренданів). З огляду на можливість впливу замісників в ароматичному кільці на нуклеофільну реакційну здатність атома азоту, ми одержали нові сульфонаміди, що включають одну або кілька груп у бензольному кільці, й вивчили їхній вплив на напрямок реакцій з пероксикислотами.

екзо-сульфонаміди (3.1-3.5) одержували взаємодією аміну (1.1а) з хлорангідридами ароматичних сульфокислот; реакції проводили у двофазній системі (вода, етер) при активному перемішуванні й еквімольному, за винятком сполуки (3.4), співвідношенні реагентів (аміну, сульфонілхлорида та лугу).

ендо-сульфонаміди (3.6-3.18) одержували дією на амін (1.1б) арилсульфонілхлоридів, що включають нітрогрупи, а також атоми хлору, метильні, ізопропільні й метоксигрупи у різних положеннях бензольного кільця. Особлива увага звернена на реакції орто-заміщених фенілсульфонамідів ряду норборнена. У якості об'ємних ароматичних залишків були використані мезитиліл- і 2,4, 6-триізопропілфенільні, а також в-нафтильні групи.

Епоксидування сульфонамідів проводили за стандартною методикою дією пероксифталевої кислоти, отриманої in situ з фталевого ангідриду та 30% -ного водного розчину пероксида водню в етилацетаті в присутності карбаміду, що регулює протоноакцепторні властивості середовища; контроль за перебігом реакцій здійснювали за допомогою тонкошарової хроматографії. Сульфонаміди з екзо-орієнтацією замісника перетворені в епоксиди (3.19-3.23).

Епоксидування ендо-сульфонамідів привело до складної картини, що включає різні продукти окиснення.

Найбільш значну групу продуктів епоксидування ендо-сульфонамідів склали N-(арилсульфоніл)-4-азатрицикло[4.2.1.03,7]нонани (заміщені азабрендани) (3.24-3.30), виділені в індивідуальному стані з високими виходами. Частина продуктів окиснення сульфонамідів мала структури епоксидних сполук (3.31-3.33).

Епоксидування сульфонамідів (3.15, 3.21) дозволило виявити в реакційній суміші за даними ЯМР 1Н обидва можливі продукти окиснення - азабрендани й епоксиди, що суперечило даним роботи, у якій азабрендани (3.34, 3.36) були запропоновані як єдині продукти. Суміш продуктів окиснення була отримана також у реакції окиснення сульфонаміда (3.16). Спроба хроматографічного виділення ізомерів в індивідуальному стані виявилася безуспішною. Співвідношення азабренданових та епоксидних компонентів суміші встановлено за допомогою спектрів ЯМР 1Н, воно склало 2:1, 1:4 і 2:3 у продуктах окиснення сульфонамідів (3.15, 3.16, 3.21) відповідно.

Порівняння отриманих у даному дослідженні даних з відомими результатами епоксидування n-заміщених сульфонамідів даної групи дозволяє відзначити істотну розбіжність - одержання як заміщених азабренданів, так і епоксидів або сумішей цих продуктів, що залежить тільки від структури сульфонамідів, а саме від характеру, числа й розміщення замісників у бензольному кільці молекули субстрату. У вивченій групі до гетероциклизації виявилися здатними насамперед сполуки з вільними орто-положеннями бензольного кільця й -нафтилсульфонамід. Порівняння хімічної поведінки орто-нітросульфонаміду (3.11) з аналогами (3.13, 3.14), що включають додаткові й різні за характером метильну й нітрогрупу в n-положеннях бензольного кільця, свідчить про вирішальний внесок обох віддалених замісників у нездатність до гетероциклізації відповідних епоксидів-інтермедіатів. Негативний вплив стеричних перешкод виявлений також для триізопропільного аналогу (3.21) порівняно з мезитилілсульфонамідом (3.20).

Наступний підрозділ присвячений обговоренню результатів квантово-хімічних розрахунків гетероциклізації епоксидів із сульфонамідними (3.40-3.42) і карбоксамідними (3.43) групами. Ці молекули є кінцевими продуктами (3.41, 3.43) та інтермедіатами (3.40, 3.42) у реакціях епоксидування ендо-стереізомерних заміщених норборненів пероксикислотами.

Дослідження перехідних станів внутрімолекулярної циклізації епоксидів (3.40-3.43) проведено напівемпіричним квантово-хімічним методом РМ3 з використанням моделей (А-С).

Аналіз моделей свідчить про найбільше значення енергії активації гетероциклізації сульфонаміду (3.41), що містить електроноакцепторну трифторметильну групу, котра знижує нуклеофільну реакційну здатність атома азоту. Відзначимо, що лише використання моделі С, що враховує вплив розчинника, привело до адекватного експериментальним даним здатності сполук до утворення азабренданових систем - значення енергій активації для епоксидів, здатних до циклізації (3.40, 3.42), менші за величиною, ніж розраховані для епоксидних сполук, що не циклізуються (3.41, 3.43).

П'ятий розділ присвячений біологічній активності похідних каркасних амінів. Вивчення нейротропної дії галогенвмісних сульфонамідів (4.1-4.7) з каркасними фрагментами підтвердило виявлені раніше для п-нітрофенілсульфонамідів залежності біологічної дії від просторової структури молекул, а саме підвищену анальгетичну активність для ендо-стереоізомерів і підвищену противосудомну - для екзо-форм сульфонамідів. Показане ослаблення нейротропної дії зі збільшенням кількості атомів хлору, відзначена незначна (у порівнянні з п-хлор- і п-бромпохідними) активність фторвмісного аналога.

Нами була вивчена також нейротропна активність різних за структурою сульфонамідів ряду адамантана в порівнянні з раніше вивченою сполукою (4.9).

Дані фармакологічних досліджень дозволяють відзначити перевагу сульфонамідів ряду норборнена і вплив структури сульфонамідів ряду адамантана на характер їх нейротропной активності.



ВИСНОВКИ

Здійснено синтез великої групи нових амінів, що включають кілька каркасних фрагментів (норборнена, норборнана, адамантана). На основі відомих і вперше синтезованих каркасних амінів отримані продукти їх взаємодії з арилсульфоніл-, бензоїлхлоридами, ангідридами дикарбонових кислот, арилізоцианатами й ізотіоцианатами та ін. Встановлено нові закономірності перебігу реакцій каркасних сполук з пероксикислотами та іншими реагентами, обумовлені присутністю об'ємних каркасів та інших груп поблизу реакційних центрів.

2. Синтезовано аміни, що містять декілька каркасних фрагментів норборнена, норборнана, адамантана дією алюмогидрида літію на відповідні аміди із двома біциклічними або адамантановими каркасами. Виявлені не здатні до відновлення в киплячому етері та диметоксіетані аміди, похідні 1-адамантанкарбонової і 1,3-адамантандикарбонової кислот і амінів ряду адамантана. Аномальна пасивність амідів обговорена з використанням результатів квантово-хімічних досліджень.

3. Показано, що введення адамантанового каркасу, а також варіювання його віддалення від аміногрупи в сполуках з норборненовим фрагментом призводить до розходження умов функціоналізації амінів у реакціях з арилсульфоніл- і бензоїлхлоридами.

4. Досліджено взаємодію ендо-5-амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єна з ангідридами дикарбонових кислот. Отримано продукти амінолізу янтарного ангідриду бі-, три-, тетрациклічними амінами, у тому числі амінами ряду адамантана. Амідокислоти отримані для вивчення їх противірусної дії як мономерних моделей нових полімерних анти-ВІЛ препаратів. Синтезовані іміди янтарної кислоти та їх епоксидні похідні з каркасними фрагментами.

5. Епоксидуванням N-(арилсульфоніл)-ендо-5-амінометилбіцикло-[2.2.1]гепт-2-єнів перокси-фталевою кислотою отримано епоксидні похідні, N-(арилсульфоніл)-гідроксі-4-азатрицикло[4.2.1.03,7]нонани (азабрендани) або суміші альтернативних продуктів. Виявлено вплив замісників у бензольному кільці на характер продуктів окислення. З використанням результатів квантово-хімічних розрахунків запропоновано моделі перехідних станів утворення азабренданових систем.

6. Встановлено вплив характеру каркасів, числа й положення замісників у бензольному кільці на характер і силу нейротропної дії препаратів.



СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Касьян А.О., Тарабара И.Н., Петрина И.В., Карпенко Д.В., Касьян Л.И. Новые эпоксиды ряда норборнана с сульфонамидными заместителями // Вопр. химии и хим. технологии. - 2002. - № 4. - С. 40-44.

2. Касьян А.О., Карпенко Д.В., Сеферова М.Ф., Касьян Л.И. Синтез и реакции N-(1-адамантанометил)-эндо-5-аминометилбицикло[2.2.1]гепт-2ена / Вісн. Дніпропетр. ун-ту. Хімія. - 2003. - Вип. 9. - С. 41-48.

3. Зленко Е.Т., Мамчур В.И., Касьян Л.И., Касьян А.О., Карпенко Д.В. Зависимость нейротропного действия от характера каркасного фрагмента в ряду п-нитрофенилсульфонилпроизводных каркасных аминов // Запорожский мед. журн. - 2004.- Т.2, №1 (22). -С. 48-50.

4. Савельева О.А., Оковитый С.И., Касьян А.О., Карпенко Д.В., Токарь А.В., Касьян Л.И. Квантовохимическое исследование влияния характера среды на гетероциклизацию N-(метил-, трифторметил-, фенилсульфонил)- эндо-5-аминометил-экзо-2,3-эпоксибицикло[2.2.1]гептанов // Вопр. химии и хим. технологии. - 2004. - № 2. - С. 46-49.

5. Касьян Л.И., Даниленко Г.И., Карпенко Д.В., Заровная И.С., Касьян А.О. Взаимодействие каркасных аминов с ангидридами дикарбоновых кислот // Вопр. химии и хим. технологии. - 2004. - № 3. - С. 34-40.

6. Касьян Л.И., Голодаева Е.А., Оковитый С.И., Касьян А.О., Карпенко Д.В., Умрыхина Л.К. Синтез, структура и производные эндо-4-аминометилтетрацикло[6.2.1.13,6.02,7]додец-9-ена // Журн. орган. химии. - 2004. - Т.40, вып. 8 - С. 1128-1139.

7. Касьян Л.И., Исаев А.К., Касьян А.О., Голодаева Е.А., Карпенко Д.В., Тарабара И.Н. Амиды с двумя норборненовыми фрагментами. Синтез и химические превращения // Журн. орган. химии. - 2004. - Т.40, вып. 10. - С. 1467-1478.

8. Касьян Л.И., Карпенко Д.В., Касьян А.О., Исаев А.К. Синтез и реакционная способность аминов с несколькими каркасными фрагментами // Журн. орган. химии. 2005. - Т.41, вып. 5. - С. 695-705.

9. Зленко Е.Т., Касьян А.О., Карпенко Д.В., Касьян Л.И. Нейротропная активность галогенсодержащих арилсульфонамидов ряда норборнена и норборнана // Вопр. химии и хим. технологии. - 2005. - № 4. - С. 20-23.

10. Касьян А.О., Карпенко Д.В., Касьян Л.И. Эпоксидирование и гетероциклизация в ряду арилсульфонамидов ряда норборнена // Журн. орган. химии. -2005. - Т.41, вып. 12. - С. 1802-1809.

11. Пат. 69538 А Україна, МКИ С08L/06, C08K13/02. Модифікуючий додаток для гумових сумішей / Кас'ян Л.І. Кутянина В.С., Кас'ян А.О., Голодаєва О.А., Леванюк О.К. Карпенко Д.В. // №2003076495 Заявл. 11.07.03. Опубл. 15.09.04. Бюл №9.

12. Подплетняя Е.А., Андрейченко О.В., Карпенко Д.В. Новое анальгезирующее и антигипоксическое средство // Тез. докл. Российской. научно-практ. конференции ?Патологическая боль? Новосибирск, 1999. - С.210.

13. Касьян А.О., Карпенко Д.В., Тарабара И.Н., Касьян Л.И. Эпоксидирование и гетероциклизация новых N-(арилсульфонил)эндо-5-аминометилби-цикло[2.2.1]гепт-2-енов // Сб. научн. трудов 4-го Международ. симпозиума по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорган. соед. ?Петербургские встречи? Санкт-Петербург, 2002. - С. 294.

14. Касьян Л.И., Оковитый С.И., Касьян А.О., Карпенко Д.В., Бакумов В.А. Экспериментальные и теоретические аспекты перегруппировки N-замещенных эндо-5-аминометил-экзо-2,3-эпоксибицикло[2.2.1]гептанов в 4-азатрицикло[4.2.1.03,7]нонаны // Тез. докл. II-Международн. конф. ?Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов.? Москва, 2003. - Т. 2 - С. 105-106.

15. Kasyan L.I., Zlenko H.T., Golodayeva E.A., Kasyan A.O., Karpenko D.V. Neurotropic activity of compounds of derivatives of carcass amines // Book of Abstr. of Polish-Austrian-German-Hungarian-Italian “Joint Meeting on Medicinal Chemistry” Krakow, 2003. - P. 139.

16. Касьян Л.И., Карпенко Д.В., Даниленко Г.И., Заровная И.С. Продукты взаимодействия каркасных аминов с ангидридами дикарбоновых кислот // Тез. допов. XX Укр. конф. з органічної. хімії. Одеса, 2004. - С. 208.

17. Касьян Л.И., Карпенко Д.В., Исаев А.К., Касьян А.О. Синтез и функционализация аминов с каркасными фрагментами норборнена, норборнана и адамантана // Сб. тез. Междунар. научно-техн. конф. ?Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений.? Самара, 2004. - С. 150.

18. Карпенко Д.В., Исаев А.К., Лук'яненко И.В. Амины с несколькими адамантановыми фрагментами. Получение и реакции // Тез. допов. III Всеукр. конф. молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. Харків, 2005. - С.46.



АННОТАЦИЯ

Карпенко Д.В. Карбокс- и сульфонамиды с каркасными фрагментами норборнена, норборнана и адамантана. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02. 00. 03 - органическая химия. - Украинский государственный химико-технологический университет. Днепропетровск. 2006.

Диссертация посвящена разработке методов получения новых аминов с каркасными фрагментами норборнена, норборнана, адамантана, ранее не известных производных базовых и впервые полученных аминов; установлению роли стереоэлектронного (полярного) и стерического фактора в синтезах азотсодержащих каркасных соединений; изучению их биологической активности. Осуществлен синтез обширной группы ранее не описанных аминов, включающих несколько однотипных или различных углеродных каркасов норборнена, норборнана, адамантана, а также их производных. Впервые обнаружена и обсуждена с использованием результатов квантово-химических расчетов пассивность по отношению к алюмогидриду лития амидов с двумя и тремя адамантановыми каркасами и локализацией карбонильных групп рядом с адамантановыми каркасными фрагментами. Выявлено снижение реакционной способности аминов при замене бициклического на адамантановый фрагмент в реакциях арилсульфонилирования и бензоилирования аминов с двумя и тремя углеродными каркасами. Установлено влияние дополнительного углеродного каркаса на уменьшение способности к гетероциклизации в реакциях окисления амидов и амидокислот с двумя бициклическими каркасами пероксифталевой и пероксимуравьинной кислотами. Получены и охарактеризованы амидокислоты, имиды и продукты их эпоксидирования на основе разнообразных каркасных аминов и ангидридов дикарбоновых кислот. Впервые получены эпоксидные производные N-(арилсульфонил)-эндо-5-аминометилбицикло[2.2.1]гепт-2-енов в реакциях с пероксифталевой кислотой; выявлены структурные факторы, препятствующие образованию альтернативных продуктов - N-(арилсульфонил)-экзо-2-гидрокси-4-азатрицикло[4.2.1.03,7]нонанов. Установлено влияние характера каркасов, числа и положения заместителей у бензольного кольца на характер и силу нейротропного действия препаратов.

Ключевые слова: адамантан, амантадин, янтарный ангидрид, амидокислоты, карбоксамиды, сульфонамиды, сульфонилмочевины, N-(арилсульфонил)-экзо-2-гидрокси-4-азатрицикло[4.2.1.03,7]нонаны.



АНОТАЦІЯ

Карпенко Д.В. Карбокс- та сульфонаміди з каркасними фрагментами норборнена, норборнана та адамантана. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних сполук за спеціальністю 02. 00. 03 - органічна хімія. - Український державний хіміко-технологічний університет. Дніпропетровськ. 2006.

Велика увага до хімії нітрогеновмісних каркасних сполук, насамперед амінів та іх похідних, викликана високою та різноманітною біологічною активністю речовин, які включають фармакофорні каркаси норборнена, норборнана, адамантана. Здійснено синтез великої групи раніше не описаних амінів, що включають кілька однотипних або різних вуглецевих каркасів норборнена, норборнана, адамантана, а також їх похідних. Вперше отримані та охарактеризовані амідокислоти, іміди і продукти їх епоксидування на основі різноманітних каркасних амінів і ангідридів дикарбонових кислот. Вперше виявлена й обговорена з використанням результатів квантово-хімічних розрахунків пасивність до алюмогідриду літію амідів із двома й трьома адамантановими каркасами та локалізацією карбонільних груп поруч із адамантановими каркасними фрагментами. Виявлено зниження реакційної здатності амінів при заміні норборненового фрагменту на адамантановий у реакціях арилсульфонілювання й бензоїлювання амінів із двома та трьома вуглецевими каркасами. Встановлено вплив додаткового вуглецевого каркаса на зменшення здатності до гетероциклізації в реакціях окислення амідів і амідокислот із двома біцикличними каркасами пероксифталевою і пероксимурашиною кислотами. Вперше отримані епоксидні похідні N-(арилсульфоніл)-ендо-5-амінометилбіцикло[2.2.1]гепт-2-єнів у реакціях з пероксифталевою кислотою; виявлені структурні фактори, що перешкоджають утворенню альтернативних продуктів - N-(арилсульфоніл)-гідроксі-4-азатрицик-ло[4.2.1.03,7]нонанів. Встановлено вплив характеру каркасів, числа й положення замісників у бензольному кільці на характер і силу нейротропної дії препаратів.

Ключові слова: адамантан, амантадин, янтарний ангидрид, карбоксаміди, амідокислоти сульфонаміди, сульфонілсечовини, N-(арилсульфоніл)-екзо-2-гідроксі-4-азатрицик-ло[4.2.1.03,7]нонани.



SUMMARY

Karpenko D.V. Carboxy- and sulfonamides with frame fragments of the norbornene, norbornane and adamantane. - Manuscript.

Thesis for a candidate's degree by speciality 02.00.03 - organic chemistry. - Ukrainian state chemical technology university, Dniepropetrovsk, 2006.

The dissertation is devoted to the development of preparation methods for the new amines with norbornene, norbornane and adamantane frame fragments and for the previously unknown derivatives of basic and new-discovered amines; to the determination of roles of stereoelectronic (polar) and sterical factors in the syntheses of nitrogen-containing frame compounds; to the study of their biological activity. The synthesis of a large group of previously non-described amines, and of their derivatives, containing several similar or different carbon frames of norbornene, norbornane, adamantane was accomplished. The passivity of amides with two and three adamantane frames and localization of carbonyl groups at adamantane frame fragments to lithium aluminium hydride was for the first time discovered and discussed using the results of quantum-chemical calculations. It was found that the replacement of the bicyclic fragment with the adamantane one caused the decrease in reactivity of the amines with two and three carbon frames in arylsulfonation and benzoylation reactions. The influence of the additional carbon frame on the decrease of ability for heterocyclisation in peroxophtalic and peroxoformic acid oxidation reactions of the amides and the amidoacids with two bicyclic frames was established. Amidoacids and imides derived from various frame amines and dicarboxylic acid anhydrides, and their epoxidation products, were obtained and characterized. The epoxyderivatives of N-N-(arylsulfonyl)-endo-5-aminomethylbicyclo[2.2.1]hept-2-enes were for the first time obtained by the reactions with peroxyphtalic acid; the structural factors preventing from the formation of N-N-(arylsulfonyl)-hydroxy-4-azatricyclo[4.2.1.03,7]nonanes as the alternative products were revealed. The influence of the type of frames and of number and place of substituents in benzene ring upon the character and power of neurotropic action of the preparates was established.

Key words: adamantane, amantadine, succinic anhydride, amidoacids, carboxamides, sulfonamides, sulfonylureas, N-N-(arylsulfonyl)-exo-2-hydroxy-4-azatricyclo[4.2.1.03,7]nonanes.

Размещено на Allbest.ru

...