Размещено на http://www.allbest.ru/

національний університет „Львівська політехніка”

УДК 547.655.6 + 547.368.3

СИНТЕЗ ТА ПЕРЕТВОРЕННЯ

ПОХІДНИХ 1,4-НАФТОХІНОНСУЛЬФЕНОВИХ КИСЛОТ

02.00.03 - органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Стасевич Марина Володимирівна

Львів-2006



Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету “Львівська політехніка” Міністерства освіти і науки України

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор НОВІКОВ Володимир Павлович, Національний університет “Львівська політехніка”, завідувач кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор ШЕРМОЛОВИЧ Юрій Григорович, Інститут органічної хімії НАН України, завідувач відділу хімії органічних сполук сірки

кандидат хімічних наук, доцент ТОЛКАЧОВА НАТАЛІЯ ВАСИЛІВНА, Таврійський національний університет ім. І.В. Вернадського, доцент кафедри органічної хімії, (м. Симферополь)

Провідна установа: Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, відділ хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних сполук (м. Київ)

Захист відбудеться “10” березня 2006 р. о 14 ⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01 у Національному університеті „Львівська політехніка” за адресою: 79013, м. Львів, пл. Св. Юра 3/4, ауд. 240.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного університету „Львівська політехніка” (79013, м. Львів, вул. Професорська, 1).

Автореферат розісланий “8” березня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01 Скорохода В.Й.



АНОТАЦІЯ

Стасевич М.В. Синтез та перетворення похідних 1,4-нафтохінонсульфенових кислот. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Національний університет „Львівська політехніка”, Львів, 2006.

Дисертація присвячена синтезу нових похідних 1,4-нафтохінон-сульфенових кислот, для яких розроблені препаративні методи синтезу, встановлено будову та вивчені фізико-хімічні властивості.

Досліджені різні шляхи отримання дисульфідів та запропоновано зручний метод їх синтезу на основі окиснення тіолів 1,4-нафтохінону. Знайдено оптимальні умови одержання сульфенілхлоридів 1,4-нафтохінону. Проведено синтез сірко- та азотовмісних гетероциклів на основі біфункціональних сульфенілхлоридів.

На основі біологічного скринінгу серед синтезованих похідних 1,4-нафтохінонсульфенових кислот виявлені сполуки з антимікробною, фунгіцидною, рістрегулюючою активностями з малою та середньою токсичністю. сульфенілхлорид дисульфід тіол окиснення

Проведений прогноз біологічної активності синтезованих похідних 1,4-нафтохінон-сульфенових кислот з допомогою комп'ютерної програми “PASS”, показав доцільність подальших досліджень сполук цього ряду.

Ключові слова: дисульфіди, сульфенілхлориди, сульфенаміди, сульфенати, нафтохінони, амінокислоти, тіокетони, гетероцикли, біологічний скринінг.



АННОТАЦИЯ

Стасевич М.В. Синтез и превращения производных 1,4-нафтохинонсульфеновых кислот. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. Национальный университет „Львовская политехника”, Львов, 2006.

Диссертация посвящена синтезу новых производных 1,4-нафтохинон-сульфенових кислот, для которых разработаны препаративные методы получения, установлено строение и изучены физико-химические свойства.

Исследованы различные пути получения дисульфидов и предложен удобный метод их синтеза на основе окисления 2-аминозамещенных, 2-гидрокси-, 2-хлоро-3-тиол-1,4-нафтохинонов.

Установлено, что дисульфиды 1,4-нафтохинона при длительном кипячении в спиртовом или водно-спиртовом растворе подвергаются десульфуризации с образованием соответствующих сульфидов.

Найдены оптимальные условия синтеза сульфенилхлоридов 1,4-нафтохинона. Показано, что наилучшим хлорирущим агентом является N-хлорсукцинимид. Это позволило увеличить выход конечных продуктов. Разработаны препаративные методики синтеза сульфенатов и сульфенамидов на основе сульфенилхлоридов 1,4-нафтохинона.

Для установления конфигурации SO-группы в синтезированных нафтохинонсульфенатах было проведено сравнение спектров ПМР метил-, этил- и изо-пропиларилсульфоксидов со спектрами ПМР полученых эфиров производных 1,4-нафтохинонсульфеновых кислот. В результате установлено, что сигналы алкильных заместителей в сульфоксидах смещены в более слабое поле приблизительно на 0,5-1 м.д. в сравнение с сигналами соответсвующих заместителей в нафтохинонсульфенатах, что свидетельствует об отсутствии перегруппировки сульфенатной связи S-O.

Проведены реакции присоединения сульфенилхлоридов к циклопентадиену, акролеину, стиролу, а также реакции с ацетонитрилом и димедоном в апротонных неполярных растворителях. В результате получены новые сульфиды и сульфенимин 1,4-нафтохинона.

Осуществлен синтез тиокарбонильных соединений замещенного 1,4-нафтохинона преобразованием 2-гидрокси- и 2-(2,3-ди-трет-бутил-4-гидрокси-фенил)-3-сульфенилхлорид-1,4-нафтохинонов с помощью триэтиламина. Уста-новлено, что 3-тиоксонафтален-1,2,4-трион постепенно полимеризуется, а 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-диенилиден)-3-тиоксо-2,3-дигидро-1,4-нафтохинон существует в кристаллическом виде, что можно объяснить влиянием стерических факторов.

Синтезированы новые серу- и азотосодержащие гетероциклы на основе бифункциональных сульфенилхлоридов 1,4-нафтохинона.

На основе биологического скрининга среди синтезированных производ-ных 1,4-нафтохинонсульфеновых кислот найдены вещества с бактерицидной, фунгицидной, рострегулирующей активностями с малой и средней токсич-ностью - 2-{3[N-(1-формил-3-метилбутил)аминотио]-1,4-диоксо-1,4-дигидро-нафтален-2-иламино}-4-метилпентанова кислота (55а), этиловий эфир циано-[3-(1-фор-мил-3-метилбутиламино)-1,4-диоксо-1,4-дигидронафтален-2-илтио]-уксусной кислоты (58а), 2-[1,4-диоксо-3-(N-фениламинотио)-1,4-дигидро-нафтален-2-иламино]-4-метилпентанова кислота (55в), 2-(морфолино-4-илтио)-3-хлор-1,4-нафтохинон (41б), 2-амино-3-(4-хлороцикло-2-тиопентенил)-1,4-нафтохинон (42), 2-амино-3-(2-хлоро-2-фенилетилтио)-1,4-нафтохинон (43а).

Осуществлен прогноз биологической активности синтезированных производных 1,4-нафтохинонсульфенових кислот с помощью компьютерной программы “PASS”, который показал целесообразность дальнейших исследований веществ в этом ряду.

Ключевые слова: дисульфиды, сульфенилхлориды, сульфенамиды, сульфенаты, нафтохиноны, аминокислоты, тиокетоны, гетероциклы, биологический скрининг.



SUMMARY

Stasevych M.V. Synthesis and transformations of the derivatives of 1,4-naphthoquinonesulfenic acids. - Manuscript.

Thesis for a scientific Degree of the Candidate of Chemical Sciences by the speciality 02.00.03 - Organic chemistry. National University “Lviv Polytechnic”, Lviv, 2006.

The dissertation is devote to the synthesis of new derivatives of 1,4-naphthoquinonesulfenic acids, for which were developed preparative methods of its preparation. It was determined building and was investigated of physical and chemical properties.

It was investigated different ways of disulfides preparation and convenient method synthesis on the base of oxidation of thiols was proposed. It was established optimal conditions of chlorinolys of disulfides, sulfides and thiols.Tioketones of 1,4-naphthoquinone were obtained by reactions of sulfenylchlorides with organic base. Bifunctional sulfenylchlorides were used for preparation of a new sulfur- and nitrogencontaining heterocycles.

Substances with an antibacteric, fungicidic, grown regulative activities with a low and medium toxity are find among synthesized compounds by biological investigations.

Key words: disulfides, sulfenylchlorides, sulfenates, sulfenamides, naphthquinones, aminoacids, tioketones, heterocycles, biological screening.



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Інтенсивний розвиток хімії сірковмісних органічних сполук зумовлений їх важливим науковим та практичним значенням. Завдяки своїм унікальним властивостям ці сполуки вивчені досить ґрунтовно. Серед них знайдено препарати, які виявляють протизапальну, бактерицидну та противірусну активність. Окрім цього, серед них відомо багато ефективних гербіцидів, фунгіцидів та інсектицидів з низькою токсичністю. У той же час речовини, котрі поєднують у собі сульфенілалкільний або сульфеніларильний замісник з однієї сторони та нафтохіноновий фрагмент з іншої, до цього часу були невідомі. Поєднання таких замісників значно розширює можливість використання цих сульфенілнафтохінонів у різноманітних хімічних перетвореннях, а також дає можливість передбачити наявність виняткових фізико-хімічних властивостей та біологічної активності широкого спектру дії, що надає актуальності синтезу та дослідженню сполук цього класу.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є частиною фундаментальних досліджень кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології та науково-дослідних тем ДБ „Скринінг” (№ держреєстрації 0102U001199) та ДБ „Хінон” (№ держреєстрації 0104U002315), що виконувалися в Національному університеті „Львівська політехніка” у 2003-2005р.р.

Мета роботи. Розробка препаративних методик синтезу нових похідних 1,4-нафтохінонсульфенових кислот, які можуть виступати як синтони в подальших синтетичних перетвореннях, та вивчення їх фізико-хімічних властивостей та біологічної активності.

Об'єкти дослідження: реакції нуклеофільного заміщення у синтезі похідних 1,4-нафтохінонсульфенових кислот; реакції гетероциклізації на основі біфункціональних сульфенілхлоридів 1,4-нафтохінону.

Предмет дослідження: нові похідні 1,4-нафтохінонсульфенових кислот.

Методи дослідження: органічний синтез, спектральні методи (ІЧ-, ЯМР-, мас-спектроскопії), елементний аналіз, тонкошарова хроматографія, біологічний скринінг.

Наукова новизна отриманих результатів. У результаті проведених досліджень було:

- розроблено препаративно зручний метод одержання нових дисульфідів на основі похідних 1,4-нафтохінону як попередників синтезу 1,4-нафтохінонсульфенілхлоридів;

- вперше синтезовано і досліджено сульфенілхлориди 1,4-нафтохінону, які були отримані з високими виходами шляхом взаємодії відповідних тіолів з N-хлорсукцинімідом;

- реакцією сульфенілхлоридів з різноманітними аміно- та гідрокси-вмісними сполуками синтезовано широкий спектр сульфеніламідів та сульфенатів 1,4-нафтохінону;

- проведено взаємодію отриманих сульфенілхлоридів з рядом ненасичених сполук;

- на основі біфункціональних сульфенілхлоридів 1,4-нафтохінону були синтезовані нові сірко- та азотовмісні гетероциклічні сполуки;

- досліджено реакцію 2-гідрокси- та 2-(2,3-ди-трет-бутил-4-гідроксифеніл)-3-сульфенілхлоридів 1,4-нафтохінону з тріетиламіном та виділено відносно стабільний 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-дієніліден)-3-тіоксо-2,3-дигідро-1,4-нафтохінон.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено препаративно зручні шляхи синтезу дисульфідів, тіолів, сульфенілхлоридів на основі заміщеного 1,4-нафтохінону та доведено можливість їх використання як синтонів для одержання нових сульфенатів, сульфенамідів, сірко- та азотовмісних гетероциклічних сполук.

Виявлено ряд біологічно активних сульфенільних сполук на основі 1,4-нафтохінону, серед яких є потенційні фунгіциди, бактерициди, регулятори росту рослин з вищою активністю та нижчою токсичністю у порівнянні з еталонами.

Одержані результати використовуються у навчальному процесі Національного університету “Львівська політехніка” (акт використання результатів від 20.04.2005р.), науково-дослідних роботах відділу хімії і біотехнології горючих копалин Інституту фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України (акт використання результатів від 17.05.2005р.), на ДП ”Львівдіалік” Державної акціонерної компанії ”Укрмедпром” (акт впровадження від 8.09.2005р.).

Особистий внесок здобувача. Автором дисертаційної роботи було проведено літературний пошук, планування та здійснення синтезів, розроблено препаративні методи синтезу дисульфідів, тіолів, сульфенілхлоридів, сульфенатів, сульфенамідів та гетероциклічних сполук на основі заміщеного 1,4-нафтохінону. Здобувачем визначено фізико-хімічні константи та проведено встановлення будови синтезованих речовин, аналіз спектральних дани та квантово-хімічні розрахунки. Постановка задачі, аналіз результатів дослідження та формулювання висновків проводились спільно з науковим керівником - д.х.н., професором Новіковим В.П. Біологічні дослідження проведені у співавторстві з к.б.н., доцентом Червєцовою В.Г.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи було представлено на науково-практичному семінарі з проблем „Наукові основи створення лікарських засобів” (Гурзуф, 2003р.), International conference “Chemistry of nitrogencontaining heterocycles” (Kharkiv, 2003), ІІІ науково-технічній конференції „Поступ у нафтогазопереробній та нафтохімічній промисловості” (Львів, 2004р.), ХХ Українській конференції з органічної хімії, присвяченої 75-річчю з дня народження академіка О.В. Богатського, (Одеса, 2004р.), ХХХ Конференції молодих вчених з органічної хімії та хімії елементоорганічних сполук (Київ, 2004р.), Міжнародній конференції студентів та аспірантів „Сучасні напрямки розвитку хімії”, присвяченої 75-річчю з дня народження академіка О.В. Богатського (Одеса, 2004р.), VI Національному з'їзді фармацевтів України „Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України” (Харків, 2005р.), Українській конференції „Домбровські хімічні читання 2005” (Чернівці, 2005р.).

Публікації. На основі отриманих результатів опубліковано 12 наукових праць, 4 з яких - статті у іноземному та вітчизняному фаховому виданнях, 8 - роботи у матеріалах і тезах конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається з переліку умовних позначень, вступу, п'яти розділів, висновків, списку використаних джерел, що складається з 157 найменувань, та 3 додатків. Робота викладена на 137 сторінках машинописного тексту (без додатків), містить 28 таблиць та 16 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Синтез дисульфідів на основі заміщеного 1,4-нафтохінону

В літературі до наших досліджень не було описано сполук, які б містили одночасно сульфенільний та нафтохіноїдний фрагменти. Для одержання та дослідження таких сульфенвмісних нафтохінонів як синтони нами були використані дисульфіди, синтез яких був проведений різними методами з метою пошуку найбільш препаративно зручного. На даний момент в літературі є описаний лише біс-(2-амі-но-1,4-нафтохінон)-3-дисульфід (4а).

Перший метод поля-гав у взаємодії 2-аміно-за-міщених-1,4-нафтохінонів (2а-ж), 2-гідрокси-3-хлоро-1,4-нафтохінону (3) та 2,3-дихлор-1,4-нафтохінону (1) з дисульфідом натрію (Схема 1). Як вихідна сполука для синтезу 2-амінозаміщених-3-хлор--1,4-нафтохінонів був використаний 2,3-дихлор-1,4-нафтохінон. Реакцію проводили у спиртовому або водно-спиртовому розчині. При проведенні реакції було встановлено, що при тривалому кип'ятінні реакційної суміші відбувається десульфуризація дисульфідів з утворенням відповідних сульфідів (8a-ж), (9), (10).

Структури біс-(2-аміно-1,4-нафтохінон)-сульфіду (8а), біс-(2-аніліно-1,4-нафтохінон)-сульфіду (8ж) та циклічного сульфіду (9) були підтверджені ПМР-, ІЧ-спектроскопіями, елементним аналізом та співпадають з раніше описаними. Встановлено, що біс-(2-гідрокси-1,4-нафтохінон)-3-дисульфід (6), при нагріванні реакційної суміші вище 35^оС перетворюється в описаний в літературі біс-(2-гідрокси-1,4-нафто-хінон)-3-сульфід (10), тому реакцію проводили при температурі нижче за 15^оС. Сполуки (7) та (11) не вдалося синтезувати прямою взаємодією 2,3-дихлор-1,4-нафтохінону (1) з Na₂S₂ та Na₂S відповідно, тому для їх одержання сполуки (6) та (10) були оброблені хлористим тіонілом.

Оскільки при синтезі дисульфідів цим методом утворювались побічні продукти, які зменшували вихід дисульфідів, а при недотриманні температурних умов відбувалося утворення сульфідів, з метою підвищення виходів та чистоти дисульфідів нами було проведено взаємодію 2-aміно-заміщених-1,4-нафто-хінонів (13a-ж) та 1,4-нафтохінону (12) з монохлоридом сірки в інертних розчинниках у присутності тріетиламіну (Схема 2). Реакція з монохлоридом сірки проходила легко, проте відбувалося утворення побічних продуктів.

При використанні двох вище згаданих методів синтезу дисульфідів не було досягнуто підвищення чистоти та виходів продуктів, тому був здійснений синтез дисульфідів через тіоціанатні похідні (Схема 3). 2-Аміно-3-хлор-1,4-нафтохінон (2а), 2-гідрокси-3-хлор-1,4-нафтохінон (3) та 2,3-дихлор-1,4-нафтохінон (1) були перетворені в тіоціанати, які при гідролізі ацетатом амонію в оцтовій кислоті привели до утворення відповідних дисульфідів 1,4-нафтохінону (4а, 5, 7, 6). За цим методом було одержано дисульфіди з більш високою чистотою і виходами порівняно з вище приведеними методами їх одержання.

Нами також було розглянуто синтез дисульфідів з тіольних похідних 1,4-нафтохінону (Схема 4), синтез яких був здійснений двома шляхами:

А - взаємодією 2-заміщених-3-хлор-1,4-нафтохінонів (2а-з) з сульфідом натрію у воді з наступним підкисленням реакційної суміші;

Б - взаємодією 2-заміщених-3-хлор-1,4-нафтохінонів (2а-з) з тіосечовиною з подальшим лужним гідролізом ізотіуронової солі.

Шлях Б виявився більш препаративно зручним в одержанні тіолів на основі похідних 1,4-нафтохінону. Раніше були описані 2-аміно-3-тіол- (18а), 2-аніліно-3-тіол-1,4-нафтохінон (18ж), одержані шляхом А.

Сполуки (7) та (20) були отримані обробкою тіонілхлоридом або оксалілхлоридом; слід зазначити, що застосування останнього реагенту підвищує виходи продуктів (з 74 до 90%).

Окиснення тіолів 1,4-нафтохінону (18а-ж) було проведено 3 N азотною кислотою та 30% пероксидом водню. Виходи отриманих дисульфідів складають 81-89%.



Таким чином, вперше були синтезовані нові дисульфіди на основі заміщеного 1,4-нафтохінону. Встановлено, що високі виходи та чистота дисульфідів 1,4-нафтохінону спостерігається при окисненні тіольних похідних 1,4-нафтохінону, які в свою чергу з високими виходами були синтезовані через ізотіуронові солі. Отримані дисульфіди є кристалічними, нерозчинними у воді сполуками. Вони є зручними синтонами для подальших хімічних перетворень з метою синтезу нових похідних 1,4-нафтохінонсульфенових кислот.

Cинтез та реакції похідних 1,4-нафтохінонсульфенових кислот

Даний розділ присвячений дослідженню методів одержання сульфенілхлоридів заміщеного 1,4-нафтохінону та проведенню синтезу нових, раніше неописаних в літературі, похідних 1,4-нафтохінонсульфенових кислот.

Було досліджено хлороліз тіолів, дисульфідів та сульфідів заміщеного 1,4-нафтохінону під дією трьох хлоруючих агентів - хлору, сульфурилхлориду (в присутності каталізаторів - сечовини та трифенілфосфіну та без них) та N-хлорсукциніміду. В результаті встановлено, що синтез сульфенілхлоридів із задовільними виходами проходить при взаємодії тіольних похідних 1,4-нафтохінону з N-хлорсукцинімідом (Схема 5). Використання хлору та сульфурилхлориду приводило до утворення побічних продуктів, які значно знижували вихід цільового продукту. Єдиним виключенням був 2,3-дисуль-фенілхлорид-1,4-нафтохінон (21) (Схема 5).

Таким чином, було експериментально встановлено, що синтез сульфенілхлоридів (21, 22а-з, 23) найкраще проходить при взаємодії тіолів з N-хлорсукцинімідом в чотирихлористому вуглеці при охолодженні реакційної суміші до -10^оС. Виходи продуктів становлять 83-95%. Синтезовані сульфенілхлориди є кристалічними сполуками з характерним запахом, добре розчинні в органічних розчинниках.

На основі сульфенілхлоридів 1,4-нафтохінону (21, 22а-з, 23) були проведені реакції зі спиртами та фенолятом натрію з утворенням відповідних сульфенатів (24а-в), (25-31а-в), (32а-в) (Схема 6). Для встановлення конфігурації SO-групи в синтезованих нафтохінонсульфенатах було проведено порівняння спетрів ПМР метил-, етил- та ізо-пропіларилсульфоксидів зі спетрами ПМР одержаних естерів похідних 1,4-нафтохінонсульфенових кислот. В результаті встановлено, що сигнали алкільних замісників в сульфоксидах зміщені в ділянку більш слабкого поля приблизно на 0,5-1 м.ч. порівняно з сигналами відповідних замісників в нафтохінонсульфенатах, що свідчить про відсутність перегрупування сульфенатного зв'язку S-O. Стабільність естерів 1,4-нафтохінонсульфенових кислот також пояснюється впливом замісників та спряженої хіноїдної системи з великим електроноакцепторним потенціалом.

Взаємодія з первинними, вторинними алкільними та арильними амінами привела до одержання відповідних сульфенамідів (33а,б), (34-40а-в), (41а,б) (Схема 6).



Також сульфенаміди були одержані зустрічним синтезом, який полягав у взаємодії дисульфідів в метанолі з первинними, вторинними алкільними та арильними амінами у присутності нітрату срібла (Схема 7).

Перший метод синтезу сульфенамідів з використанням сульфенілхлоридів виявився більш зручним. Така реакція проходила швидше та з високими виходами цільових продуктів (69-76%).

Були проведені реакції приєднання сульфенілхлоридів до циклопентадієну, акролеїну, стиролу, а також реакції з ацетонітрилом та дімедоном в апротонних неполярних розчинниках (Схема 8).



Таким чином, були отримані нові сульфіди (42-45) та сульфенімін (46) на основі сульфенілхлоридів 1,4-нафтохінону.

Нами вперше здійснено синтез тіокетонів (48) та (49) з відповідних 2-гідрокси- та 2-(2,3-ди-трет-бутил-4-гідроксифеніл)-3-сульфеніл-хлорид-1,4-нафтохінонів (47) та (22з), одер-жаних взаємодією тіолів (18з), (19) з N-хлорсукцинімідом. Сульфенілхлориди (47) та (22з) були оброблені тріетиламіном, що привело до утворення 3-тіоксонафтален-1,2,4-триону (48) та 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-дієніліден)-3-тіоксо-2,3-дигідро-1,4-нафтохінону (49) (Схема 9).

Слід зазначити, що утворення 3-тіоксонафтален-1,2,4-триону (48) з 2-гідрокси-3-суль-фенілхлориду 1,4-нафтохі-нону (47) відбувається в м'яких умовах (0…-5^оС) при додаванні тріетиламіну внаслідок підвищеної рухливості гідроксильного водню та лабільності зв'язку S-Cl. Проте дана сполука при кімнатній температурі полімеризується з утворенням суміші речовин. Для вловлювання нестабільного 3-тіоксонафтален-1,2,4-триону (48) ми використовували циклопентадієн, який додавали до охолодженої реакційної суміші (-10 ^оС…-15 ^оС) (Схема 10).

В спектрі ПМР 1,2,4-трион-3-(біцикло[2.2.1]-5-тіогепт-2-єніл)-нафталену (50) присутні сигнали, характерні для протонів груп -CH₂- (2.351м.ч.), CH (4.540 м.ч.), CH (3.649 м.ч.), -CH= (6.471 м.ч.), -CH= (5.707 м.ч.).

Проведений квантово-хімічний розрахунок за методом РМ3 для 3-тіоксонафтален-1,2,4-триону (48) показав, що дана молекула має планарну будову. Заряд на атомі сірки (0,149еВ) показує дефіцит електронної густини, що пояснюється зсувом останньої в сторону розподілу між трьома атомами кисню, для яких значення зарядів дорівнюють відповідно -0,246еВ, -0,254еВ, -0,197еВ. Враховуючи відносно малу довжину (1,56973Е) та велику поляризованість зв'язку C-S, мале значення енергії зв'язку, планарну будову молекули можна зробити висновок, що дана структура є нестійкою, що і спостерігається в експерименті.

Інша картина спостерігається для 2-(2,6-ди-трет-бутил-4-гідроксифеніл)-3-сульфенілхлорид-1,4-нафтохінону (22з), який за рахунок екранування гідроксильної групи перетворюється в тіокетон в більш жорстких умовах. Для цього до бензольного розчину сульфенілхлориду додають розраховану кількість тріетиламіну і реакційну суміш залишають на добу. В ході реакції спостерігається виділення хлоргідрату тріетиламіну, який відфільтровують. Частину фільтрату відганяють у вакуумі і кристали 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксо-циклогекса-2,5-дієніліден)-3-тіоксо-2,3-дигідро-1,4-нафтохінону (49), які випали, відфільтровують. Отриманий тіокетон (49) є відносно стабільним та виділений на відміну від 3-тіоксонафтален-1,2,4-триону (48) у кристалічному стані. На спектрах ПМР та ІЧ сполуки (49) відсутній пік гідрокси-групи у порівнянні зі спектрами ПМР та ІЧ 2-(2,6-ди-трет-бутил-4-гідроксифеніл)-3-сульфенілхлорид-1,4-нафтохінону (22з).

Було проведено взаємодію 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-дієніліден)-3-тіоксо-2,3-дигідро-1,4-нафтохінону (49) в хлороформі з циклопентадієном (Схема 11) з утворенням 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-дієніліден)-3-(біцикло-[2.2.1]-5-тіогепт-2-єніл)-нафталену (51). В спектрі ПМР сполуки (51) є піки, які свідчать про наявність протонів груп -CH₂- (2.513 м.ч.), CH (4.094м.ч.), CH (4.549 м.ч.), -CH=(6.331м.ч.), -CH= (5.987 м.ч.).

При нагріванні в гептані 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-дієніліден)-3-тіоксо-2,3-дигі-дро-1,4-нафтохінону (49) протягом 30хв. відбувається часткова полімеризація тіокетону, про що свідчить уширення піків на спектрі ПМР. Стабільність 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-дієніліден)-3-тіоксо-2,3-дигідро-1,4-нафтохінону (49) спричиняє вплив стеричних факторів, незначний електронний дефіцит на атомі сірки (0,051еВ), достатньо високі повна енергія (-98656,9557 ккал/мол) та енергія зв'язування (-5611,5398 ккал/мол) у порівнянні з 3-тіоксонафтален-1,2,4-трионом (48).

Таким чином, нами вперше було проведено синтез тіокарбонільних сполук на основі 2-гідрокси- (47) та 2-(2,3-ди-трет-бутил-4-гідроксифеніл)-3-сульфе-нілхлорид-1,4-нафтохінонів (18з) та виділено стабільний 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-дієніліден)-3-тіоксо-2,3-дигідро-1,4-нафтохінон (49).

Нами також було проведено синтез амінокислотних похідних 1,4-нафтохінонсуль-фенових кислот (Схема 12) з метою розшити спектр біологічно активних сполук та посилити їх дію за рахунок поєднання в молекулі сульфенової сірки та амінокислотного залишку. Для синтезу таких сполук були використані тіоли (52а-в), а для уникнення хлорування алкільних груп був використаний N-хлорсукцинімід і реакцію проводили при охолодженні до -10...-15^оС.



Сульфенаміди (55а-в) були одержані взаємодією сульфенілхлоридів (54а-в) з лейцином (Leu), валіном (Val), аніліном в інертних розчинниках при охолодженні до -10^оС в присутності тріетиламіну; реакції приєднання до стиролу та акролеїну привели до утворення сполук (56) та (57) відповідно; взаємодія сульфенілхлоридів (54а,в) з етиловим ефіром ціаноцтової кислоти дала сполуки (58а,б) (Схема 13).

Гетероциклічні сполуки на основі 2-хлор-3-сульфенілхлориду та 2,3-дисульфенілхлориду 1,4-нафтохінону

Вперше було проведено синтез сірко- та азотовмісних гетероциклів (59-63) взаємодією первинних та біфукціональних амінів, CH-кислот з 2,3-ди-сульфенілхлоридом 1,4-нафтохі-нону (21) в присутності тріетиламіну при кімнатній температурі (Схема 14).

Також були проведені реакції гетероциклізації на основі 2-хлор-3-сульфенілхлориду 1,4-нафтохінону (23) за нижченаведеною схемою 15.



В ІЧ-спектрах сполуки (66) наявні характерні смуги поглинання для зв'язків С=О (1648 см ^-1) та S-N (1340-1345 см^-1). Мас-спектри нафто[2,3-с][2,5,1,6]бензодитіадізоцин-7,12-діону (59), 14Н-нафто[2,3-с][1,2,5,6]бензокса-дитіазоцин-7,12-діону (60) та нафто[2,3-с][2,1,5]бензотіадіазепін-7,12-діону (66) містять піки молекулярних іонів при m/z 326, 327 та 294 відповідно.

Одержані нові сірко- та азотовмісні гетероцикли на основі 2-хлор-3-суль-фенілхлориду та 2,3-дисульфенілхлориду 1,4-нафтохінону є стабільними кристалічними речовинами коричневого або темно-фіолетового кольору, нерозчинними у воді та важко розчинними у простих органічних розчинниках.

Біологічна активність похідних 1,4-нафтохінонсульфенових кислот

Біологічний скринінг проводився за такими напрямками: пошук ефективних антимікробних та фунгіцидних засобів, визначення ріст регулюючої дії та токсичності синтезованих сполук.

Серед досліджуваних речовин виявлені сполуки з чітко вираженою бактерицидною, фунгіцидною активністю, рістстимулюючою дією з малою та середньою токсичністю - 2-{3[N-(1-форміл-3-метилбутил)амінотіо]-1,4-діоксо-1,4-дигідронафтален-2-іламіно}-4-метилпентанова кислота (55а), етиловий естер ціано-[3-(1-форміл-3-метилбутиламіно)-1,4-діоксо-1,4-дигідронафтален-2-ілтіо]-оцтової кислоти (58а), 2-[1,4-діоксо-3-(N-феніламінотіо)-1,4-дигідро-нафтален-2-іламіно]-4-метилпентанова кислота (55в), 2-(морфоліно-4-ілтіо)-3-хлор-1,4-нафтохінон (41б), 2-аміно-3-(4-хлороцикло-2-тіопентеніл)-1,4-нафто-хінон (42), 2-аміно-3-(2-хлоро-2-фенілетилтіо)-1,4-нафтохінон (43а).



ВИСНОВКИ

1. Розроблено препаративно зручні методи синтезу нових дисульфідів та тіолів заміщеного 1,4-нафтохінону та вперше синтезовано сульфенілхлориди, сульфенати та сульфенаміди на їх основі.

2. Показано, що найкращим методом синтезу тіолів заміщеного 1,4-нафто-хінону є лужний гідроліз ізотіуронових солей хлорпохідних 1,4-нафтохінону.

3. Досліджено умови хлоролізу дисульфідів та тіолів 1,4-нафтохінону хлором, сульфурилхлоридом (в присутності каталізаторів і без них) та N-хлорсукциніміду. Встановлено, що сульфенілхлориди з високими виходами утворюються при взаємодії тіолів заміщеного 1,4-нафтохінону з N-хлорсукцинімідом при охолодженні до -10 ^оС протягом 4 год.

4. Одержано нові сульфенати, сульфенаміди та заміщені сульфіди з нафтохіноновим фрагментом взаємодією сульфенілхлоридів 1,4-нафтохінону зі спиртами та фенолом; первинними та вторинними алкільними та арильними амінами; ненасиченими сполуками відповідно.

5. Вперше здійснено синтез тіокарбонільних сполук заміщеного 1,4-нафто-хінону в результаті перетворення 2-гідрокси- та 2-(2,6-ди-трет-бутил-4-гідроксифеніл)-3-сульфенілхлорид-1,4-нафтохінону в присутності тріетиламіну. На основі даних ПМР-спектроскопії встановлено, що для 3-тіоксонафтален-1,2,4-триону характерна поступова полімеризація, а стерично утруднений 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-дієнілі-ден)-3-тіоксо-2,3-дигідро-1,4-нафтохінон є стабільною кристалічною речовиною.

6. Проведено синтез нових амінокислотних похідних 1,4-нафто-хінонсульфенових кислот. Встановлено, що утворення 2-амінокислотних 3-тіол-1,4-нафтохінонів з добрими виходами (69-71%) проходить при взаємодії амінокислотних похідних 2,3-дихлор-1,4-нафтохінону з сульфідом натрію у воді або у водному етанолі.

7. На основі реакцій 2-хлор-3-сульфенілхлорид- та 2,3-дисульфенілхлорид-1,4-нафтохінону з первинними, біфукціональними амінами та CH-кислотами показаний зручний метод синтезу нових сірко- та азотовмісних гетероциклічних систем 1,4-нафтохінону.

8. Проведені квантово-хімічні розрахунки для дисульфідів, сульфенатів, сульфенамідів, сульфенілхлоридів та тіокетонів заміщеного 1,4-нафтохінону напівемпіричним методом РМ3, на основі яких встановлені оптимальна просторова будова даних сполук та часткові заряди на атомах. Показано, що електрофільність атому сірки в сульфенілхлоридах 1,4-нафтохінону співрозмірна з електорофільністю атому сірки в арилсульфенілхлоридах з електроно-акцепторними замісниками.

9. Серед одержаних похідних 1,4-нафтохінонсульфенових кислот виявлено потенційні фунгіциди, бактерициди, регулятори росту рослин з вищою активністю та нижчою токсичністю у порівнянні з еталонами, зокрема 2-{3-[N(1-карбокси-3-метилбутил)амінотіо]-1,4-дигідронафтален-2-іламі-но]-4-ме-тилпентанова кислота (55а) та 2-[1,4-діоксо-3-(N-феніламінотіо)-1,4-дигідронафтален-2-іламіно]-4-метилпентанова кислота (55в). Визначено LD₅₀ для шести сполук, які свідчать про середню та малу токсичність.



ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ ВИКЛАДЕНО В ТАКИХ ПУБЛІКАЦІЯХ

1. Стасевич М.В., Троценко С.І., Нюнькін Б.Ю., Плотніков М.Ю., Мусянович Р.Я., Стадницька Н.Є., Новіков В.П. Нові гетероциклічні сполуки на основі 2,3-дисульфенілхлориду 1,4-нафтохінону // Вісник НУ „Львівська політехніка” „Хімія, технологія речовин та їх застосування”. - 2004. - № 497. - С. 74-75.

Особистий внесок: синтез нових сірко- та азотовмісних гетероциклів на основі сульфенілхлоридів 1,4-нафтохінону.

2. M.V. Stasevych, R.Ya. Musyanovych, M.Yu. Plotnikov, M.O. Platonov, S.I. Sabat, V.P. Novikov. Sulfurcontaining derivatives of 1,4-naphthoquinone. Part 1. Disulfide synthesis // Heteroatom Chemisrty. - 2005. - Vol.16. - № 3. - Р.205-211.

Особистий внесок: синтез дисульфідів на основі похідних 1,4-нафтохінону, ідентифікація одержаних сполук і формулювання висновків.

3. M.V. Stasevych, R.Ya. Musyanovych, M.Yu. Plotnikov, M.O. Platonov, S.I. Sabat, V.P. Novikov. Sulfurcontaining derivatives of 1,4-naphthoquinone. Part 2. Sulfenyl derivatives synthesis // Heteroatom Chemisrty. - 2005. - Vol.16. - № 7. - Р.587-598.

Особистий внесок: синтез сульфенілхлоридів, сульфенатів, сульфенамідів на основі заміщеного 1,4-нафтохінону, інтерпретація одержаних результатів, формулювання висновків.

4. Стасевич М.В., Червeцова В.Г., Мусянович Р.Я., Новіков В.П. Біологічні дослідження нових сульфенільних похідних 1,4-нафтохінону // Вісник НУ „Львівська політехніка” „Хімія, технологія речовин та їх застосування”. - 2005. - № 536. - С. 97-108.

Особистий внесок: синтез похідних 1,4-нафтохінонсульфенових кислот, участь в дослідженні рістрегулюючої дії, визначенні токсичності отриманих сполук, участь в обробці результатів біологічної активності синтезованих речовин, формулювання висновків.

5. Стасевич М.В., Мусянович Р.Я., Буртовий О.В., Новіков В.П. Сульфенільні похідні 1,4-нафтохінону - синтони для створення лікарських засобів // Збірник матеріалів IV Семінару при Координаційній ради з проблеми “Наукові основи створення лікарських засобів”. - Гурзуф. - 2003. - С.44-46.

6. Musyanovych R.Ya., Stasevych M.V., Trotcenko S.I., Burtovyj O.V., Novikov V.P., Novikov V.V. Heterocycles on the base of Sulfenylnaphtoquinone-1, 4 derivatives // Abstracts of International conference “Chemistry of nitrogencontaining heterocycles”. - Kharkiv. - 2003. - Р.249.

7. Стасевич М.В., Плотніков М.Ю., Платонов М.О., Каніщев О.С., Сабат С.І., Мусянович Р.Я., Новіков В.П. Препаративний метод одержання нових дисульфідів з тіоціонатних похідних 1,4-нафтохінону // Тези доповідей Міжнародної конференції студентів та аспірантів, присвячена 75-річчю з дня народження академіка О.В. Богатського „Сучасні напрямки розвитку хімії”. - Одеса. - 2004. - С. 117.

8. Стасевич М.В., Плотніков М.Ю., Платонов М.О., Каніщев О.С., Сабат С.І., Мусянович Р.Я., Новіков В.П. cульфенілхлориди на основі 1,4-нафтохінону // Тези доповідей ХХХ Конференції молодих вчених з органічної хімії та хімії елементо-органічних сполук. - Київ. - 2004. - С.21.

9. Стасевич М.В., Плотніков М.Ю., Платонов М.О., Сабат С.І., Мусянович Р.Я., Новіков В.П. Cірковмісні похідні 1,4-нафтохінону в ролі потенційних біоцидних добавок та вловлювачів вільних радикалів // Збірник тез доповідей ІІІ науково-технічної конференції „Поступ у нафтога-зопереробній та нафтохімічній промисловості” . - Львів. - 2004. - С.295-296.

10. Стасевич М.В., Плотніков М.Ю., Платонов М.О., Каніщев О.С., Сабат С.І., Мусянович Р.Я., Новіков В.П. Синтез дисульфідів на основі 1,4-нафтохінону - потенційних біологічно активних сполук // Тези доповідей ХХ Української конференцї з органічної хімії, присвячена 75-річчю з дня народження академіка О.В. Богатського. - Одеса. - 2004. - С.67.

11. M.V. Stasevych, M.Yu. Plotnikov, M.O. Platonov, R.Ya. Musyanovych, V.P. Novikov. sulfenyl derivatives of aminoacid-containing of naphtoquinones-1,4 // Матеріали VІ Національного з'їзду фармацевтів України „Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України”. - Харків. - 2005. - С.116-117.

12. Стасевич М.В., Платонов М.О., Плотніков М.Ю., Сабат С.І., Мусянович Р.Я., Новіков В.П. Синтез та дослідження нових сульфенових похідних 1,4-нафтохінону // Тези доповідей Української конференції „Домбровські хімічні читання 2005”, присвяченої пам'яті професора А.В. Домбровського. - Чернівці. - 2005. - С.23.

Размещено на Allbest.ru

...