Нітрогенвмісні похідні моно- і дикарбонових кислот з норборненовим фрагментом

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Нітрогенвмісні похідні моно- і дикарбонових кислот з норборненовим фрагментом

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Велика увага, що приділяється хімії похідних норборнена, викликана значними фармакофорними властивостями біциклічного каркасу; присутність останнього надає великій кількості похідних норборнена (амінів, амідів, сульфонамідів та ін.) різноманітну й високу біологічну активність. У даній роботі за об'єкт дослідження обрано доступний ангідрид біцикло [2.2.1] гепт-5-ен-ендо-2, ендо-3-дикарбонової кислоти (ендиковий ангідрид). Аналіз літературних даних показав відсутність важливих відомостей про структуру та хімічні властивості ряду його похідних, зокрема продукту гідразинолізу, не вивчене відновлення цієї сполуки літію алюмогідридом, недостатньо висвітлені хімічні перетворення 4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6-ендо] дец-8-ена; мало вивчена реакційна здатність продуктів конденсації ендикового ангідриду з амінокислотами.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконане в рамках держбюджетної теми «Карбо - та гетероциклічні сполуки. Структура й реакційна здатність», затвердженої Головним управлінням науки Міністерства освіти і науки України 01.01.2004 (№ держреєстрації 0104U000476).

Мета й завдання дослідження. Мета роботи - розробка методів синтезу нових біологічно активних нітрогеновмісних похідних доступного ендикового ангідриду за рахунок трансформації як позациклічних реакційних центрів молекул, так і напруженого подвійного зв'язку; встановлення впливу структури субстрату на стерео-, хемо- і регіоселективність реакцій у ряді похідних ендикового ангідриду; вивчення їх біологічної активності. Досягнення мети включало вирішення наступних завдань:

- встановлення структури продукту гідразинолізу ендикового ангідриду й здійснення функціоналізації амінів зі структурами 4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6-ендо] дец-8-ена й N-аміно-4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6-ендо] дец-8-ен - 3,5 - діона різноманітними електрофільними реагентами (карбоніл-, сульфонілхлоридами, ізоціанатами, ізотіоціанатами, оксиранами, ангідридами дикарбонових кислот);

- проведення функціоналізації імідоалкілкарбонових кислот (продуктів взаємодії ендикового ангідриду із природними амінокислотами) з проміжним отриманням карбонілазидів, ізоціанатів і наступним наробітком потенційно біологічно активних трициклічних сечовин, амідів та ін.;

- епоксидування імідів і сполук інших груп пероксикислотами, виявлення селективної дії окислювачів по відношенню до дієнів з різними типами подвійних зв'язків; вивчення можливості гетероциклізації похідних N-аміно-4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6-ендо] дец-8-ен - 3,5 - діона;

- встановлення зв'язку структури продуктів приєднання арилазидів до поліциклічних імідів (триазоліни або азиридини) з природою замісника в імідному фрагменті (карбоксильна група або карбоксамідна, естерна й ін.);

- підготовка зразків для фармакологічних випробовувань. Обговорення зв'язку нейротропної дії зі структурою сполук.

Об'єкти дослідження - аміни й кислоти, що включають трициклічні каркаси.

Предмет дослідження - синтез, встановлення будови та хімічних властивостей N-аміно-4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6-ендо] дец-8-ен - 3,5 - діона, а також N-аміно-4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6-ендо] дец-8-ена і діациламінокислот, що містять фрагмент норборнена.

Методи дослідження - органічний синтез, елементний аналіз, ІЧ - та ЯМР ¹Н і ¹³С спектроскопія, мас-спектроскопія та рентгеноструктурний аналіз.

Наукова новизна отриманих результатів

- За допомогою хімічних, рентгеноструктурних і теоретичних досліджень підтверджено структуру N-аміно-4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6-ендо] дец-8-ен - 3,5 - діона, продукту гідразинолізу ендикового ангідриду, якому раніше приписували також будову 1,2,3,4 - тетрагідро - 5,8 - метанофталазина за аналогією із структурою продукту реакції гідразинолізу фталевого ангідриду.

- Виявлено й обговорено з використанням квантово-хімічних досліджень конформаційного складу молекул особливості спектрів ЯМР карбоксамідів, отриманих на основі 4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6-ендо] дец-8-ена, та їх відмінності від спектрів відомих сульфонамідів даного ряду, зокрема, істотні відмінності резонансу протонів піролідинового циклу, що примикає до біциклічного каркасу, обумовлені несиметричним розташуванням карбоксамідної групи щодо цього циклу.

- На прикладі карбонілазидів, синтезованих на основі продуктів конденсації ендикового ангідриду з амінокислотами, показана можливість хемоселективної трансформації ацилазидного угрупування у присутності напруженого подвійного зв'язку, що приводить до утворення ряду заміщених сечовин, уретанів і амідів.

- Вперше показано, що (4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6-ендо] дец-8-ен - 3,5 - діон-4-іл) алкілкарбонові кислоти в реакціях з арилазидами, які протікають по напруженому подвійному зв'язку, утворюють азиридини на відміну від похідних цих кислот (амідів, естерів) та інших трициклічних імідів, перетворених в тих же умовах у триазоліни; знайдені підтвердження міжмолекулярного характеру участі карбоксильних груп у процесі утворення азиридинового циклу.

Практичне значення отриманих результатів. Серед похідних ендикового ангідриду знайдені сполуки із широким спектром нейротропної дії (анальгетичної, протисудомної, антигіпоксичної та транквілізуючої). Сечовини, отримані як на основі гідразиду ендикової кислоти, так і на основі продуктів конденсації ендикового ангідриду із природними амінокислотами, запропоновані як перспективні сполуки для фармації. Запропоновано простий спосіб введення азиридинового циклу в молекули (4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6-ендо] дец-8-ен - 3,5 - діон-4-іл) алкілкарбонових кислот, що містять фрагмент норборнена. Розроблено препаративні методи синтезу N-аміно-4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6-ендо] дец-8-ен - 3,5 - діона, N-аміно-4-азатрицикло - [5.2.1.0^2,6-ендо] дец-8-ена й продуктів їх взаємодії з рядом електрофільних реагентів (сульфоніл- і карбонілхлоридами, ангідридами, ізоціанатами, оксиранами), отримані сполуки можуть бути запропоновані як перспективні реагенти для комбінаторної хімії.

Особистий внесок здобувача полягає в самостійному виконанні експериментальних досліджень та аналізі спектральних даних. Планування експерименту, інтерпретація отриманих результатів, а також формулювання основних теоретичних положень виконано разом з науковим керівником проф., д.х.н. Л.І. Касян і доц., к.х.н. І.М. Тарабарою. В обговоренні результатів і інтерпретації спектральних даних брав участь доц. к.х.н. І.М. Тарабара, в аналізі результатів фармакологічних випробовувань - проф., д.м.н. О.Т. Зленко (ДДМА). Квантово-хімічні дослідження виконані доц., к.х.н. С.І. Оковитим і доц., к.х.н. Л.К. Святенко. У роботі брали участь студенти А.В. Бондаренко, М.О. Сошникова, И.Ю. Черненко, С.О. Саленко, О.А. Жураковський.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи представлені на міжнародних і національних конференціях: Міжнародній науково-технічній конференції «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений», Самара, 2004; Міжнародній конференції «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», Черноголовка, 2006; Міжнародному симпозіумі «Advanced science in organic chemistry», Судак, 2006; X та XІ Конгресах всесвітньої федерації українських лікарських товариств (СФУЛТ), Чернівці, 2004, Полтава, 2006; XX Українській конференції з органічної хімії, Одеса, 2004; III Всеукраїнській конференції молодих вчених та студентів, Харків, 2005.

Публікації. За результатами досліджень опубліковано 10 статей у спеціалізованих наукових журналах та збірках і тези 9 доповідей у матеріалах міжнародних і національних конференцій, отримане рішення патентного відомства України про видачу деклараційного патенту.

Об'єм і структура дисертації. Дисертація складається із вступу, літературного огляду, чотирьох розділів обговорення результатів дослідження, експериментальної частини, основних висновків, списку використаної літератури й додатків. Робота викладена на 286 сторінках, містить 51 малюнок, 59 таблиць, чотири додатки, список використаної літератури включає 175 джерел.

Основний зміст роботи

ангідрид нітрогеновмісний ендиковий

У першому розділі наведено літературний огляд, присвячений синтезу й біологічній активності каркасних амінів, гідразинів, гідразидів, а також їх похідних.

Другий розділ включає шість підрозділів, присвячених синтезу, вивченню структури та реакційної здатності сполук (1.2-1.4), синтезованих на основі доступного ангідриду біцикло [2.2.1] гепт-5-ен-ендо-2, ендо-3-дикарбонової кислоти (1.1) і аміаку або гідразингідрату з подальшим відновленням карбонільних груп імідного фрагменту літію алюмогідридом.

Продукту реакції ендикового ангідриду з гідразингідратом приписували раніше структури аміноіміду (1.2) або 1,2,3,4 - тетрагідро - 5,8 - метанофталазина (1.5), строгі докази структури продукту гідразинолізу ангідриду (1.1) були відсутні до останнього часу. У даній роботі гідразиноліз ангідриду (1.1) проведений за двома відомими методиками, що згідно з літературними даними призводять до отримання сполук (1.2, 1.5) відповідно, а також методики, використаної раніше при взаємодії ендикового ангідриду з монозаміщеними гідразинами - на холоді в бензольному розчині.

У всіх дослідах виділені ідентичні продукти з однаковими іч-спектрами й спектрами ЯМР ¹Н й ¹³С. В ІЧ-спектрах продуктів містяться смуги (3338 і 3222 см^-1), що відповідають коливанням групи NH₂, і смуги коливань карбонільних груп імідного фрагменту (1767 і 1700 см^-1). Дані спектрів ЯМР ¹Н и ¹³С не дозволили однозначно стверджувати про будову продукту; остаточний висновок про структуру продукту гідразинолізу був зроблений на основі даних рентгеноструктурного дослідження (рис. 1).

Наступний підрозділ присвячений вивченню реакційної здатності сполуки (1.2), що містить у своїй структурі кілька реакційних центрів, насамперед аміногрупу й напружений подвійний зв'язок.

Арилсульфонілування проводили взаємодією сполуки (1.2) з арилсульфонілхлоридами в присутності основ. Взаємодію аміноіміду (1.2) з бензоїлхлоридами проводили в розчині піридину на холоді. Карбоніловмісні продукти (1.11-1.15) отримано також у реакціях аміноіміду (1.2) з різними ізоціанатами й ізотіоціанатами, проведених у бензолі при кімнатній температурі. Кип'ятінням еквімольних кількостей аміноіміду (1.2) і різних ароматичних альдегідів в етанолі з додаванням каталітичних кількостей сірчаної кислоти отримано іміни (1.18-1.20).

Реакції сполуки (1.2) з циклічними ангідридами дикарбонових кислот (ендикової, бурштинової, малеїнової, цис-гексагідрофталевої, фталевої, нафталевої) проводили в різних розчинниках - у безводному бензолі, в етилацетаті й сухому хлороформі; завдяки прийнятній розчинності вихідних реагентів у хлороформі тривалість реакції істотно скорочувалася, при цьому були отримані амідокислоти (1.21-1.25). Амідокислота (1.26) отримана реакцією нафталевого ангідриду з аміноімідом в ацетонітрилі, вихід цільового продукту склав лише 11.8%. Дані тонкошарової хроматографії дозволили на якісному рівні порівняти реакційну здатність використаних ангідридів - під час проведення реакцій у хлороформі отримано наступну послідовність збільшення тривалості реакції: 1.23 < 1.24, 1.25 < 1.21 < 1.22.

Подальша трансформація імідоамідокислот (1.21-1.26) включала перетворення останніх у біс-іміди (1.27-1.32), які отримували кип'ятінням амідокислот у розчині крижаної оцтової кислоти. Зустрічним методом синтезу біс-імідів (1.27-1.32) стало кип'ятіння еквімольних кількостей аміноіміду (1.2) з відповідним ангідридом у вище згаданому розчиннику.

Дією літію алюмогідриду на аміноімід (1.2) отримано гідразин (1.3), для якого також досліджено взаємодію з рядом електрофільних реагентів. Завдяки відсутності карбонільних груп у структурі сполуки (1.3) і, як наслідок, підвищенню його реакційної здатності у порівнянні з аміноімідом (1.2), реакції гідразину (1.3) проведено в більш м'яких умовах і з більш високими виходами цільових продуктів.

Синтез сульфонілгідразинів (1.33-1.35) здійснено за двома методиками - взаємодією еквімольних кількостей гідразину (1.3) і сульфонілхлориду у присутності натрію гідроксиду в двофазній системі (етер, вода) і взаємодію реагентів у сухому хлороформі в присутності триетиламіну. Обидві методики використані для порівняння при одержанні сполуки (1.33), вихід якої склав відповідно 61.4% і 83.4%. Карбоніловмістні похідні (1.36, 1.37) отримано взаємодією гідразину (1.3) з заміщеними бензоїлхлоридами. В реакціях гідразину (1.3) з ендиковим ангідридом і п-толуолсульфонілізоціанатом в сухому бензолі отримано сполуки (1.38, 1.39). Структуру всіх синтезованих сполук підтверджено за допомогою комплексу спектральних методів.

Хімічна поведінка 4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6-ендо] дец-8-ена (1.4), продукту трансформації ангідриду (1.1), розглянута в останньому підрозділі цього розділу. Взаємодію аміну (1.4) із заміщеними бензоїлхлоридами проводили в хлороформі в присутності піридину, при цьому був отриманий ряд нових амідів (1.40-1.45). Амід (1.46) синтезовано у тих же умовах.

Вивчення параметрів спектрів ЯМР ¹Н амідів (1.40-1.45), а також похідних (1.33-1.37) гідразина (1.3) виявило їх істотну відмінність від спектру раніше вивченого сульфонаміда (1.47). У спектрах сульфонамідів (1.34, 1.35, 1.47) спостерігалася еквівалентність «парних» сигналів протонів вуглецевого каркасу (Н⁸ і Н⁹, Н¹ і Н⁷, Н² і Н⁶) і нееквівалентність сигналів протонів метиленових груп, розташованих по різні сторони гідрованого пірольного циклу (Н^3А и Н^3Б, Н^5А и Н^5Б), при цьому орієнтовані однаково протони (Н^3А и Н^5А, Н^3Б и Н^5Б) не розрізняються. Порівняння спектрів ЯМР ¹Н карбоксаміда (1.43) з аналогічним сульфонамідом (1.47) свідчить про порушення симетрії, що призводить до нерівності хімічних зсувів «парних» протонів біциклічного каркасу й всіх чотирьох протонів двох метиленових груп піролідинового фрагменту (Н^3А, Н^3Б, Н^5А, Н^5Б). Характерна різниця спектральної поведінки виявлена також при аналізі спектрів ЯМР ¹³С сполук (1.43, 1.47) - у спектрі аміду (1.43) різниця значень хімічних зсувів ядер С² і С⁶ досягає 2.0 м.ч.

На наш погляд, істотні розходження в спектрах ЯМР карбокс- і сульфонамідів повинні відбивати особливості їх конформаційного складу. За допомогою напівемпіричного квантово-хімічного методу РМ3 вивчено конформаційний склад аміду (1.43) і сульфоніламіду (1.47); дослідження проведене з урахуванням можливого розходження конформації п'ятичленного нітрогеновмісного циклу (син- і анті-конверти) і різної орієнтації замісника біля атома Нітрогену (ендо- і екзо-). Особливості стереохімії молекул визначаються значеннями величин двогранних кутів С²С³N⁴C⁵ і С²С³N⁴Н, а також можливістю обертання амідного (сульфонамідного) угрупування навколо зв'язку N-замісник і просторовою орієнтацією замісника. Розрахунок структури аміду (1.43) показав, що із чотирьох можливих конформерів два є дзеркальними ізомерами, а два характеризуються різною конформацією п'ятичленного циклу й сильно розрізняються за термодинамічною стабільністю. Оскільки у числі конформерів відсутні симетричні, це й призводить до нееквівалентності «парних» ядер вуглецевого каркасу в спектрах ¹Н и ¹³С аміду (1.43). При вивченні просторової будови сульфонаміду (1.47) визначені шість конформерів з анті-конформацією ізоіндолінового конверта, при цьому чотири з них є дзеркальними формами і характеризуються практично однаковою теплотою утворення, а два інші конформери симетричні, що не призводить до різниці в магнітному екрануванні «парних» ядер Гідрогену й Карбону.

Третій розділ дисертації присвячений синтезу й дослідженню реакційної здатності (4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6-ендо] дец-8-ен - 3,5 - діон-4-іл) карбонових кислот - продуктів конденсації ангідриду (1.1) з амінокислотами. Кислоти (2.1-2.14) отримано взаємодією ангідриду (1.1) з рядом амінокислот кип'ятінням реагентів у крижаній оцтовій кислоті.

Одним із завдань дослідження, описаного в даному розділі, була спроба трансформації карбоксильної групи синтезованих поліциклічних кислот в ізоціанатну із проміжним отриманням відповідних ацилазидів. На основі кислот (2.1, 2.2) відповідні азиди легко отримані з використанням одного із класичних підходів, що включає перетворення кислоти в метиловий естер, гідразиноліз останнього й діазотування гідразиду, що утворюється. Синтез естерів (2.15, 2.16) здійснено етерифікацією кислот у надлишку абсолютного метанолу в присутності каталітичної кількості хлорокису фосфору. Максимальний вихід гідразидів (2.17, 2.18) досягнуто при проведенні реакції гідразинолізу в 2-пропанолі в температурному інтервалі 0-5?С при еквімольному співвідношенні реагентів; використання надлишку гідразингідрату або підвищення температури призводить до зростання внеску конкуруючої реакції перегідразинолізу імідного циклу естерів (2.15, 2.16) з утворенням описаного вище гідразида (1.2). Далі гідразиди (2.17, 2.18) були перетворені на азиди (2.19, 2.20) дією азотистої кислоти, отриманої in situ з натрію нітриту й соляної кислоти. Через низьку стабільність карбонілазидів, а також для виключення можливості перебігу побічного процесу циклоприєднання азидної функції до кратного зв'язку біциклічного каркасу синтез азидів (2.19, 2.20) проводили у водному середовищі за температури -15°С.

Спроба перетворення кислоти (2.3) у відповідний ацилазид за даною схемою не увінчалася успіхом - гідразиноліз відповідного метилового ефіру, отриманого з високим виходом, не вдалося здійснити навіть в умовах багатогодинного кип'ятіння з гідразингідратом. Останнє пов'язано, імовірно, із присутністю екзоциклічної метильної групи, яка створює стеричні перешкоди атаці молекули гідразину на естерну групу. Цільовий азид (2.24) був отриманий взаємодією хлорангідриду (2.23) з натрію азидом у середовищі водного ацетону.

Отримані карбонілазиди в умовах перегрупування Курціуса при кип'ятінні в безводному бензолі було перетворено у відповідні ізоціанати (3.38-3.40).

Структури ацилазидів (2.19, 2.20, 2.24) і отриманих на їх основі ізоціанатів (2.25-2.27) підтверджені аналізом їх ІЧ-спектрів. У спектрах сполук (2.19, 2.24) присутні смуги асиметричних і симетричних валентних коливань ацилазидного угрупування в області 2190-2160 і 1340-1180 см^-1. Спектри ізоціанатів (2.25, 2.27) характеризується присутністю інтенсивних смуг поглинання в області 2270-2260 і 2210 см^-1, що відповідають коливанням угрупування - N=C=O.

Ізоціанати (2.25-2.27) були введені в реакції з різноманітними нуклеофільними реагентами, зокрема, амінами, спиртами й карбоновими кислотами різних типів; взаємодію проводили в сухому бензолі при кип'ятінні, кімнатній температурі й еквімольному співвідношенні реагентів. У реакціях ізоціанатів (2.25-2.27) з амінами отримано ряд нових сечовин (2.28-2.60).

У реакціях ізоціанатів із спиртами отримана група нових уретанів (2.61-2.74), при цьому найбільші виходи продуктів досягнуті при кип'ятінні ацилазидів у відповідних спиртах.

Відомо, що реакції ізоціанатів з карбоновими кислотами при нагріванні у присутності основ приводять до утворення амідів відповідних кислот. На прикладі ізоціаната (2.25) показано, що в його реакціях з рядом аліфатичних карбонових кислот відповідні аміди (2.75-2.78) утворюються з високим виходом без участі основ. Взаємодія ізоціаната (2.25) з бензойною та 2-фуранкарбоновою кислотами при кип'ятінні еквімольних кількостей реагентів у сухому бензолі завершилася утворенням симетричної сечовини (2.79) як єдиного продукту реакції. Висновок на користь структури сечовини (2.79) був зроблений на підставі даних елементного аналізу, а також аналізу спектра ЯМР ¹Н, у якому відсутні сигнали протонів ароматичного фрагменту, але присутні всі сигнали, що характеризують резонанс протонів біциклічного й карбамідного фрагментів.

Таким чином, наведені дані дозволяють стверджувати, що термічне перегрупування азидів (2.19, 2.20, 2.24) протікає хемоселективно з утворенням ізоціанатного угрупування і не ускладнюється конкуруючим циклоприєднанням азидної функції до напруженого подвійного зв'язку, характерного для сполук з фрагментом норборнена.

Наступний підрозділ стосується трансформації продукту реакції ангідриду (1.1) із глутаміновою кислотою, у ньому показана можливість перетворення останнього в різні типи органічних сполук.

Ангідрид (2.80) синтезований двома методами - з використанням класичного підходу, що полягає в кип'ятінні кислоти (2.11) у надлишку оцтового ангідриду, а також по запропонованій нами методиці - шляхом обробки кислоти (2.11) еквімольною кількістю діциклогексилкарбодііміда (ДЦК) у суміші діхлорметану й діоксану. Застосування другої методики дозволило одержати цільовий продукт із більш високим ступенем чистоти. Ангідридний цикл сполуки (2.80) містить два реакційних центри. З урахуванням полярного фактора варто було очікувати атаки нуклеофільних реагентів на атом Карбону, наближений до електроноакцепторного імідного залишку. Ми провели реакції ангідриду (2.80) з амінами різної природи й одержали ряд нових амідокислот (2.81-2.84), структура яких підтверджена за допомогою спектральних даних. Кип'ятінням у безводному піридині амідокислоти (2.81-2.84) були перетворені у відповідні іміди (2.85-2.87), структура яких підтверджена даними ІЧ-спектрів і спектрів ЯМР ¹Н.

Четвертий розділ дисертації присвячений вивченню особливостей хімічної поведінки напруженого подвійного зв'язку, що входить до складу молекул синтезованих сполук, щодо пероксикислот і арилазидів. Епоксидування похідних (1.6, 1.7, 1.9, 1.10, 1.27-1.29, 1.31, 1.32) аміноіміду (1.2) щонайкраще протікало за участю пероксимурашиної кислоти (ПМК), отриманої in situ з 98%-вої мурашиної кислоти й 50%-вого водного розчину пероксиду водню; при цьому отримано відповідні епоксиди (3.1-3.9).

При використанні різних мольних співвідношень епоксидуючого агента (ПМК) і біс-іміду (1.30), вдалося отримати відповідні моно - (3.10) і диепоксид (3.11), структура яких підтверджена даними ЯМР ¹Н.

Було зроблено спробу окислення гідразидокислот (1.21, 1.22). При окисленні гідразидокислоти (1.21) у реакційній суміші ідентифіковані поряд з вихідною сполукою також імід (1.27) і його епоксипохідне (3.5) у відношенні 1.0:2.2:8.0 (дані спектра ЯМР ¹Н). Суміш отримана при подвійному мольному відношенні окислювача до субстрату й тривалості реакції 1 доба. Як продукт окислення сполуки (1.22) виділено епоксид (3.12).

Окислення кислоти (1.24) у тих же умовах завершилося утворен-ням діімиду (1.30), його моно-епоксидного похідного (3.10) і диепоксиду (3.11) у відношенні 1.0:10.0:40.0 відповідно, встановленому за спектром ЯМР ¹Н суміші продуктів реакції.

На прикладі сполуки (1.24) досліджено вплив співвідношення реагентів на склад продуктів окислювання. При еквімольному співвідношенні гідразидокислоти й ПМК як продукти реакції отримано сполуки (1.30, 3.10, 3.11) у відношенні 1.0:4.0:0.25. При використанні чотирикратного надлишку ПМК диепоксид (3.11) був основним продуктом реакції (72.0%), сполуку (1.30) отримано з виходом 2.0%, моноепоксид (3.10) - з виходом 8.0% (дані спектра ЯМР ¹Н). На наш погляд роль дегідратуючого агента, що сприяє замиканню імідного циклу, грає мурашина кислота, а іміди під дією пероксимурашиної кислоти трансформуються у відповідні епоксидні похідні.

При окисленні гідразида (1.2) пероксимурашиною кислотою спостерігалося осмолення реакційної маси, що обумовлено, імовірно, присутністю в його структурі термінальної аміногрупи. Для отримання епоксидного похідного гідразида (1.2) ми запропонували метод, що полягає в перегідразинолізі епоксидиіміда (3.5). Показано, що для досягнення максимального виходу й чистоти епоксигідразиду (3.13) більш доцільно виходити із симетричного диепоксиду (3.11).

Проведено епоксидування амідів (1.41, 1.43), що містять у структурі напружений подвійний зв'язок, не підданий впливу наближеної до каркаса електроноакцепторної імідної групи. Як епоксидуючий агент у цьому випадку вдало виявила себе пероксифталева кислота, отримана із фталевого ангідриду й 35%-вого водного розчину пероксида водню в етилацетаті в присутності карбаміду. Епоксиди (3.14, 3.15) виділені з виходом 70-80%.

Особливий інтерес представляло епоксидування аміду (1.46), що включає подвійні зв'язки з різними за характером замісниками у вуглецевому каркасі. Оптимальним епоксидуючим засобом для олефіну з гідрованим ізоіндоліновим фрагментом є пероксифталева кислота, а для фрагмента з електроноакцепторними карбонільними групами - більш реакційноздатна пероксимурашина кислота. З огляду на особливості пероксимурашиної кислоти, що призводить у ряді випадків до отримання продуктів молекулярних перегрупувань і гідроксилювання, ми використали пероксифталеву кислоту, узяту розраховуючи на обидва подвійні зв'язки. Як продукт окислення отриманий моноепоксид (3.16).

Імідокислоти (2.1-2.7, 2.9-2.14), а також їх похідні (2.36, 2.38, 2.54, 2.60-2.62, 2.76, 2.77) були введені в реакцію з пероксимурашиною кислотою. Присутність карбоксильних груп в ендо-області біциклічного фрагменту кислот (2.1-2.7, 2.9-2.14) дозволяла сподіватися на можливість внутрішньомолекулярного розкриття епоксидного циклу, що утворюється, під дією карбоксильних груп. Процесу лактонізації повинен був сприяти стереохімічний фактор - перевага тилової атаки нуклеофілу на електрофільні вуглецеві центри епоксидного циклу, що зароджується. Однак аналіз спектрів синтезованих сполук показав, що як єдині продукти утворювалися відповідні епоксиди (3.17-3.29). Імовірно, утворенню більших за розміром, ніж п'ятичленний, лактонів у просторово завантаженій ендо-області перешкоджає стеричний фактор.

У наступному підрозділі приділена увага реакціям 1,3 - діполярного приєднання арилазидів до полі циклічних алкенів. Реакції норборнена і його похідних з арилазидами протікають як процес [3+2] - циклоприєднання і у переважній більшості випадків завершується утворенням відповідних триазолінових систем; реакції з азидами, що містять електроноакцепторні замісники в азидній функції (сульфоніл-, карбонілазиди та ін.), як правило, призводять до утворення відповідних азиридинів або продуктів їх більш глибокої трансформації.

Оскільки подібні реакції раніше не проводилися в ряді аміноіміду (1.2) і його похідних, ми здійснили взаємодію сполук (1.2, 1.6, 1.12, 1.13, 1.27, 1.28, 1.31, 1.32) з п-нітрофенілазидом і сполук (1.2, 1.6) - з п-бромфенілазидом при кип'ятінні еквімольних кількостей реагентів у хлороформі; при цьому отримано відповідні триазоліни (3.38-3.47). В реакції біс-іміда (1.30), яку проведено в 2-пропанолі через низьку розчинність сполуки в хлороформі, залежно від мольного співвідношення реагентів отримано як моно - (3.48), так і дитриазолін (3.49).

Біс-імід (1.29) містить у своїй структурі два нерівноцінні за характером подвійні зв'язки. При кип'ятінні еквімольних кількостей п-нітрофенілазида і біс-іміда (1.29) у хлороформі як єдиний продукт отримано триазолінове похідне (3.50), що свідчить про хемоселективність процесу і підвищену реакційну здатність норборненового подвійного зв'язку в досліджуваній реакції. При використанні трикратного мольного надлишку п-нітрофенілазиду отримано біс-триазолін (3.51).

Дані спектрів ЯМР ¹Н повністю підтверджують структуру синтезованих сполук. Через значну асиметрію молекул сполук, обумовлену присутністю несиметрично заміщених триазолінових фрагментів, спектри ЯМР ¹Н цих сполук значно відрізняються від спектрів епоксидних сполук і характеризуються нееквівалентністю сигналів протонів каркасу (Н² і Н⁶, Н¹ і Н⁷, Н⁸ і Н¹²). Ця нееквівалентність найбільш значна для ядер триазолінового фрагмента (Н², Н⁶), які резонують в областях 4.76-4.99 і 3.88-4.12 м.ч., їх спін-спінова взаємодія характеризується віцинальними константами зі значеннями 8.7-9.4 Гц.

Реакція з п-нітрофенілазидом вивчена для естерів і амідів кислоти (2.1). Було показано, що в реакціях сполук (2.15, 3.52-3.55) з п-нітрофенілазидом при кип'ятінні еквімольних кількостей реагентів у хлороформі як єдині продукти утворюються очікувані триазоліни (3.55-3.59).

Подібний плин реакції характерний і для сполук із заміщеним карбамідним, карбаматним і карбамоїльним фрагментами (2.36, 2.38, 2.54, 2.60-2.62, 2.76, 2.77), які реагували з п-нітрофенілазидом винятково з утворенням відповідних триазолінів (3.60-3.67).

Незвичайна картина спостерігалася при взаємодії з п-нітро- і п-бромфенілазидами базових імідокислот. У реакціях арилазидів з кислотами (2.1-2.11), проведених в аналогічних умовах, незалежно від характеру субстрату як єдині продукти зненацька отримані азиридини (4.78-4.93). Відомо, що утворення азиридинів у реакціях норборнена та його похідних з арилазидами можливо за особливих умов - або під час термолізу стійких за звичайних умов продуктів [3+2] - циклоприєднання, або в умовах УФ-опромінювання реакційних сумішей; в обох випадках азиридини не є єдиними продуктами перетворення триазолінів і утворюються з недостатньо високими виходами. При проведенні реакцій кислоти (2.1) з азидами в інших розчинниках (бензол, ацетонітрил) змінювався лише вихід відповідного азиридина, проведення реакції при кімнатній температурі приводило до істотного збільшення тривалості реакції й зниженню виходу азиридина.

Ми спостерігали альтернативний напрямок протікання реакції [утворення триазоліна (3.84)] у реакції з п-нітрофенілазидом імідокислоти (2.12), що містить у своїй структурі бензольне кільце.

Цікаво відзначити, що відповідний орто-ізомер (2.13), а також імідокислота (2.14) утворюють у тих же умовах винятково азиридини.

Структуру нових поліциклічних азиридинів підтверджена за допомогою спектральних параметрів. За даними хромато-мас-спектроскопії отримані азиридини є індивідуальними речовинами. Переконливі підтвердження структури азиридинів отримані на основі даних їх спектрів ЯМР ¹Н. Критерієм, що дозволяє судити про розмір гетеро циклу, що утворюється, є характер і положення сигналів, що характеризують резонанс протонів при цьому циклі (Н8, Н10). У спектрах азиридинів через симетрію молекул протони Н⁸ і Н¹⁰ еквіваленти й резонують в області 3.1-3.2 м.ч. Відсутність розщеплення останніх на передмісткових протонах Н¹, Н⁷ свідчить про їх ендо-орієнтацію й не суперечить відомому правилу Альдера, що свідчить на користь атак реагентів з екзо-області в напрямку подвійного зв'язку. Додатковим підтвердженням екзо-орієнтації гетероциклу є істотна нееквівалентність місткових протонів і зсув одного з них (Н^11а) в область більше сильного поля (0.30-0.40 м.ч.) у порівнянні зі спектрами вихідних олефінів.

Оскільки відомі приклади каталізованої кислотами трансформації триазолінів в азиридини, ми пов'язуємо незвичайний плин досліджуваної реакції із присутністю в молекулах субстрату карбоксильних груп, здатних бути донорами протона-каталізатора. Участь карбоксильних груп може носити як між-, так і внутрішньо-молекулярний характер; для встановлення характеру каталізу був отриманий малодоступний екзо-ангідрид (3.88), для якого проведена взаємодія із гліцином і далі з п-нітрофенілазидом. Аналіз спектра ЯМР ¹Н продукту реакції показав, що й у реакції цього просторового ізомеру утворюється винятково азиридин (3.89).

Додаткове підтвердження на користь міжмолекулярного каталізу отримано при проведенні реакції естеру (3.51) з п-нітрофенилазидом у присутності кислоти (2.1). При обробці суміші, що складається з рівних кількостей естеру (3.51) і кислоти (2.1), еквімольною кількістю п-нітрофенилазиду як один із продуктів був отриманий азиридин (3.90), структура якого підтверджена з використанням спектральних даних.

При спробі отримання триазолінового похідного кислоти (2.1) кип'ятінням еквімольних кількостей триазоліну (3.91) і амінооцтової кислоти в крижаній оцтовій кислоті або в піридині як єдиний продукт виділений лактон (3.92).

Структура амінолактону (3.93), підтверджена на основі аналізу спектрів ЯМР ¹Н и ІЧ-спектра. Ключовими сигналами в спектрі ЯМР ¹Н сполуки (3.93) є дублети протонів Н² і Н³ в області 3.89 і 4.48 м.ч., причому перший зазнає розщеплення на протоні групи NH з константою 5.0 Гц (відповідний сигнал протона групи NH проявляється у вигляді дублета в області 7.40 м.ч.), а іншої - на протоні Н⁷ каркаса. Можна припустити проміжне утворення азиридину з наступною внутрішньомолекулярною атакою електрофільних центрів азиридину з тилової (ендо-) області каркаса атомом оксигену карбоксамідної групи з наступний транс-розкриттям азиридину.

Таким чином, нами запропоновані зручні методи синтезу поліциклічних карбонових кислот, які містять азиридиновий фрагмент, і підтверджено безпосередню участь карбоксильної групи в утворенні азиридинового циклу.

П'ятий розділ дисертації присвячений вивченню нейротропної (анальгнтичної, протисудомної, антигіпоксичної та транквілізуючої) активності синтезованих сполук. Для вивчення нейротропної дії (рис. 2) гідразидів нами обрано сполуки (1.8, 1.9, 1.12, 1.35, 1.37, 1.39, 3.3).

Наведено, також, результати вивчення нейротропних властивостей сечовин (2.38, 2.54, 2.60), отриманих на основі гліцину, б- і в-аланіну (рис. 2). Проведені дослідження свідчать, у першу чергу, про дуже низьку токсичність (1028-2225 мг/кг) сполук другої групи. Необхідно відзначити підвищену активність цих сполук у порівнянні з попередньою групою, зокрема протисудомну і транквілізуючу. Порівняння сечовин-аналогів (2.38, 2.54, 2.60) свідчить про істотні розходження їх нейротропних властивостей.

Висновки

1. Запропоновано методи отримання великих груп бі-, три- і поліциклічних сполук - похідних амінів зі структурами 4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6-ендо] дец-8-ен - 3,5 - діона й 4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6-ендо] дец-8-ена, а також (4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6-ендо] дец-8-ен - 3,5 - діон-4-іл) алкіл(арил) карбонових кислот, синтезованих на основі доступного ендикового ангідриду; встановлені нові закономірності взаємодії заміщених норборненів з пероксикислотами й арилазидами.

2. Підтверджено структуру N-аміно-4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6-ендо] дец-8-ен - 3,5 - діона - продукту гідразинолізу ендикового ангідриду; встановлена будова продуктів взаємодії згаданого гідразида й споріднених йому за структурою трициклічних амінів з електрофільними реагентами - арилсульфоніл-, бензоїлхлоридами, ангідридами дикарбонових кислот, арилгетерокумуленами, оксиранами та ін.

3. За допомогою квантово-хімічних методів встановлено зв'язок конформаційного складу молекул з характером спектрів ЯМР у рядах N-бензоїл- і арилсульфоніл-4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6-ендо] дец-8-енів, який стосується істотних відмінностей резонансу протонів піролідинового циклу й обумовлений несиметричним розташуванням карбоксамідної групи щодо цього циклу.

4. Для продуктів взаємодії природних амінокислот з ендиковим ангідридом запропоновані оптимальні шляхи трансформацій останніх у нові ацилазиди, ізоціанати й далі в сечовини, уретани й аміди, які представляють інтерес як потенційні фармакопрепарати. На прикладі згаданих вище ацилазидів показана можливість хемоселективної трансформації ацилазидного угрупування у присутності напруженого подвійного зв'язку, що призводить до утворення ізоціанатів.

5. Розроблено методи одержання епоксидів на основі великої групи сполук, що містять одну або більше різних за властивостями подвійних зв'язків (стереоелектронний вплив замісників і напруженість подвійних зв'язків) з використанням різних пероксикислот (пероксимурашиної, пероксифталевої); показана можливість одержання моно- і диепоксидів в умовах варіювання епоксидуючого агента.

6. При вивченні реакцій [3+2] - циклоприєднання арилазидів до різних три- і поліциклічних олефінів встановлена залежність розміру циклу, що утворюється (триазолін або азиридин), від структури субстрату, що містить карбоксильну або карбоксамідну, естерну та ін. групи. На прикладі аліфатичних (4-азатрицикло [5.2.1.0^2,6-ендо] дец-8-ен - 3,5 - діон-4-іл) карбонових кислот доведена безпосередня участь карбоксильної групи в процесі утворення азиридинового циклу. Отримано дані, які підтверджують факт кислотного каталізу цього процесу за міжмолекулярним механізмом.

7. Встановлений вплив електронної природи замісників у каркасних фрагментах і ароматичному кільці на характер і силу нейротропної (протибольової, протисудомної, антигіпоксичної та транквілізуючої) дії вивчених препаратів.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Тарабара И.Н., Яровой М.Ю., Бондаренко Я.С., Касьян Л.И. Синтез и эпоксидирование амидов 2 - (бицикло [2.2.1] гепт-2-ен-эндо-5, эндо-6-дикарбокс-имидо) пропановой кислоты // Вісн. Дніпропетровського ун-ту. Хімія, 2003. - Вип. 9. - с. 35-40. (Синтезовано частину амідів і проведено їх епоксидування).

2. Тарабара И.Н., Яровой М.Ю., Касьян Л.И., Бондаренко Я.С. Синтез и некоторые реакции азида бицикло [2.2.1] гепт-2-ен-эндо, эндо - 5,6 - дикарбоксимидоуксусной кислоты // Журн. орган. химии. - 2003. - Т. 39, вып. 11. - с. 1745-1746. (Проведено експериментальне дослідження, брав участь у обговоренні результатів наукового дослідження).

3. Тарабара И.Н., Бондаренко Я.С., Касьян Л.И. Новые мочевины с норборненовым фрагментом // Вопр. химии и хим. технологии. - 2004. - №3. - с. 45-49. (Проведено синтез нових сечовин, здійснено спектральний аналіз синтезованих сполук).

4. Тарабара И.Н., Бондаренко Я.С., Сошникова М.С., Касьян Л.И. Синтез и некоторые реакции 2 - (3,5 - диоксо-4-азатрицикло [5.2.1. 02,6] дец-8-ен-4-ил) пропионил-азида // Вісн. Дніпропетровського ун-ту. Хімія, 2004. - Вип. 10. - с. 26-30. (Проведено експериментальне дослідження, брав участь у обговоренні результатів наукового дослідження).

5. Касьян Л.И., Бондаренко Я.С., Тарабара И.Н., Бакумов В.А., Мусатов В.И. Получение, структура и превращения N-амино-4-азатрицикло [5.2.1. 02,6] дец-8-ена // Вісн. Дніпропетровського ун-ту. Хімія, 2004. - Вип. 10. - с. 3-9. (Виконав експериментальне дослідження, брав участь у обговоренні результатів наукового дослідження та інтерпретації спектральних даних).

6. Касьян Л.И., Оковитый С.И, Тарабара И.Н., Касьян А.О., Бондаренко Я.С. Новые трициклические амиды. Синтез, структура, окисление пероксифталевой кислотой // Журн. орган. химии. - 2005. - Т. 41, вып. 6. - С. 837-845. (Синтезовано трициклічні аміди і проведене їх епоксидування).

7. Касьян Л.И., Тарабара И.Н., Бондаренко Я.С., Шишкина С.В., Шишкин О.В., Мусатов В.И. Структура и реакционная способность гидразида бицикло [2.2.1] гепт-2-ен-эндо-5, эндо-6-дикарбоновой (эндиковой) кислоты // Журн. орган. химии. - 2005. - Т. 41, вып. 8. - С. 1145-1154. (Провів експериментальне дослідження, брав участь у обговоренні результатів наукового дослідження).

8. Тарабара И.Н., Зленко Е.Т., Бондаренко Я.С., Крищик О.В., Касьян Л.И. Синтез и нейротропная активность производных эндикового ангидрида // Журн. орган. фарм. химии. - 2006. - Т. 4, вып. 2. - С. 54-59. (Синтезовано частину гідразидів, імідів та амідів, підготовлені зразки для фармакологічного дослідження).

9. Тарабара И.Н., Бондаренко Я.С., Жураковский А.А., Бондаренко А.В., Касьян Л.И. Синтез и превращения новых производных 2 - (3,5 - диоксо-4-азатрицикло - [5.2.1. 02,6 эндо] дец-8-ен-4-ил) пентандиовой кислоты // Вопр. химии и хим. технологии. - 2006. - №4. - С. 42-46. (Виконав експериментальне дослідження, брав участь у обговоренні результатів наукового дослідження та інтерпретації спектральних даних).

10. Зленко Е.Т., Хоменко Ю.С., Подласая А.Н., Бондаренко Я.С. Сравнительная характеристика анальгетического действия бициклических производных сульфониламида // Матеріали II міжнар. науково-практ. конф. «Науковий потенціал світу - 2005». Дніпропетровськ, 2005. - Т. 9. - С. 54-57. (Синтезовано сульфаніламіди та сульфонілсечовини для фармакологічного дослідження).

11. Зленко О.Т., Касґян Л.І., Тарабара І.М., Бондаренко Я.С., Опришко В.І. Нові нейротропні препарати на основі похідних амінокислот // Тези допов. Х Конгр. світової федерації укр. лікарських товариств. - Чернівці, 2004. - с. 509-510.

12. Касьян Л.И., Бондаренко Я.С., Тарабара И.Н. Структура и продукты транс-формации полифункционального гидразида эндиковой кислоты // Тез. докл. междунар. научно-техн. конф. «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». - Самара, 2004. - с. 151.

13. Касьян Л.И., Тарабара И.Н., Бондаренко Я.С. Синтез и реакционная способность бицикло [2.2.1] гепт-2-ен-эндо - 5,6 - дикарбоксимидоалкил-карбонилазидов // Тез. докл. междунар. научно-техн. конф. «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». - Самара, 2004. - с. 153.

14. Тарабара И.Н., Бондаренко Я.С., Пальчиков В.А., Касьян Л.И. Химические превращения карбоновых кислот с норборненовым каркасом // Тези допов. XX Укр. конф. з орг. хімії. - Одеса, 2004. - с. 83.

15. Бондаренко Я.С., Бондаренко А.В., Тарабара И.Н. Ацилирование N-аминобицикло [2.2.1] гепт-5-ен-эндо-2, эндо-3-дикарбоксимида ангидридами дикарбоновых кислот // Тези допов. III Всеукр. конф. молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. - Харків, 2005. - с. 30.

16. Тарабара И.Н., Бондаренко Я.С., Касьян Л.И. (9-арил - 3,5 - диоксо - 4,9 - диазатрицикло [5.3.1. 08,10. 02,6] ундекан-4-ил) карбоновые кислоты. Синтез и свойства. // Труды Междунар. конф. «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов». - Черноголовка, 2006. - Т. 2. - С. 265.

17. Жураковский А.А., Бондаренко Я.С., Тарабара И.Н., Касьян Л.И. Необычное протекание реакций эпоксидирования имидоамидокислот ряда норборнена // Тез. докл. Междунар. симпозиума «Advanced science in organic chemistry». - Судак, 2006. - С-057.

18. Зленко О.Т., Кас'ян Л.І., Тарабара І.М., Бондаренко Я.С., Опришко В.І. Нейротропні препарати на основі сечовин - похідних природних амінокислот // Тези допов. XІ конгр. світової федерації укр. лікарських товариств. - Полтава, 2006. - С. 581-582.

19. Мамчур В.Й., Зленко Е.Т., Касьян Л.И., Тарабара И.Н., Бондаренко Я.С., Хоменко Ю.С. Нейротропная активность производных эндикового ангидрида // Зб. наук. статей «Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики». - Запоріжжя: Видавн. ЗДМУ, 2006. - Т. 3, вип. 15. - С. 606-607.

Размещено на Allbest.ru