Гетероциклізації в-хлорозаміщених енамідонітрилів з N- і S-нуклеофілами

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

ПОПІЛЬНІЧЕНКО Сергій Валентинович

УДК 547.339:547.77+547.78+547.856+548.737

ГЕТЕРОЦИКЛІЗАЦІЇ В-ХЛОРОЗАМІЩЕНИХ ЕНАМІДОНІТРИЛІВ З

N- і S- НУКЛЕОФІЛАМИ

02.00.03 - органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ-2007Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України

Науковий керівник: доктор хімічних наук, старший науковий співробітник БРОВАРЕЦЬ Володимир Сергійович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, м. Київ, провідний науковий співробітник відділу хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук, старший науковий співробітник

БАЛЬОН Ярослав Григорович,

Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П.Комісаренка АМН України, м. Київ, завідувач лабораторії органічного синтезу

кандидат хімічних наук

ХИЛЯ Ольга Володимирівна,

Київський національний університет імені Тараса Шевченка, м. Київ, асистент кафедри органічної хімії

Провідна установа: Національний університет “Львівська Політехніка”, кафедра технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології, м. Львів.

З дисертацією можна ознайомитись в науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.

В.о. вченого секретаря спеціалізованої

вченої ради Д 26.217.01 д.х.н., професор Ільченко А.Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Функціональні похідні п'яти- і шестичленних гетероциклів відіграють важливу роль в наукових і прикладних дослідженнях. Варто нагадати про їх виняткове значення для створення барвників, інсектицидів, гербіцидів та фармацевтичних препаратів. Саме тому пошуки зручних підходів до синтезу нових похідних азотистих гетероциклів цілком актуальні і проводяться у багатьох наукових центрах усього світу. Особливо перспективним є дослідження специфічних реагентів для гетероциклізацій, до яких відносяться і хлоровмісні енамідонітрили загальної формули XCCl=C(CN)NHCOR. Перетворення їх досліджені ще недостатньо і можна було сподіватися на суттєве розширення сфери застосування цих поліцентрових реагентів в синтезах нових типів функціональнозаміщених гетероциклів. циклізація енадонітрил гетероцикл

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Робота виконувалась в рамках бюджетних тем відділу хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України 2002-2006 рр. ”Розвиток перспективних підходів до одержання нових похідних азотистих гетероциклів з біофорними групами”(тема 2.1.10.11-02, N держреєстрації 0102U003342) та “Розробка оригінальних синтезів функціональних похідних азагетероциклів - потенційних біорегуляторів”(тема 2.1.10.11-05, N держреєстрації 0105U001580).

Мета і задачі дослідження. Основна мета роботи полягала у вивченні таких циклізацій в-хлорозаміщених енамідонітрилів з N- та S-нуклеофілами, які б приводили до нових функціональних похідних моноядерних та конденсованих гетероциклів. При цьому передбачалось вияснити роль усіх реакційних центрів угруповання , а також порівняти перетворення енамідо-нітрилів та їх простіших аналогів без ациламінних замісників. Для досягнення цієї мети треба було розв'язати чотири завдання:

1) синтезувати б-ациламіно-в-хлороакрилонітрили і вивчити їх реакційну здатність у порівнянні з відомими типами хлоровмісних енамідо-нітрилів;

2) дослідити циклізації в-хлорозаміщених енамідонітрилів з гідразин-гідратом, фенілгідразином, бензамідином та іншими двоцентровими N-нуклеофілами;

3) вивчити конденсації хлоровмісних енамідонітрилів з метиловим естером меркаптооцтової кислоти;

4) провести класифікацію усіх відомих гетероциклізацій на основі в_хлорозаміщених енамідонітрилів та критично оцінити основні напрямки їх застосування в синтетичному апараті хімії гетероциклів.

Об'єкт дослідження - хлоровмісні енамідонітрили.

Предмет дослідження - нові функціональні похідні моноядерних і конде-сованих гетероциклів, які одержані на основі енамідонітрилів.

Методи дослідження - хімічний синтез, ІЧ- та ЯМР-спектроскопія, мас-спектрометрія, рентгеноструктурне дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. В результаті широкопланових досліджень показано, що на основі хлоровмісних енамідонітрилів трьох типів: ClCH=C(CN)NHCOR (1), ArSCCl=C(CN)NHCOR (2) і Cl₂C=C(CN)NHCOR (3) вда-лося синтезувати цілий ряд нових функціональних похідних тіофену, піразолу, імідазолу, піримідину, піразоло[1,5-а]піримідину, тієно[3,2-d]піримідину, тіє-но[2,3_b][1,4]тіазину та інших конденсованих систем, що відкриває широкі можливості для пошуку серед них біорегуляторів різної дії. Всі ці різноманітні перетворення можна розділити на процеси першого або другого роду в залежності від поведінки ациламінних груп реагентів (1-3), які залишаються без зміни після циклізації або, навпаки, беруть безпосередню участь в утворенні гетероциклів. Так, циклоконденсації першого роду відбуваються при взаємодії реагентів (1) і (2) з гідразин-гідратом, що приводить до 3(5)-аміно-4-ациламінопіразолів, які легко кондесуються з в_дикарбонільними сполуками з утворенням відповідних 3_ацил-амінопіразоло[1,5_а]піримідинів.

Разом з цим до циклізацій першого роду відноситься і взаємодія реагентів (2) з бензамідином - зручний підхід до синтезу 4-аміно-6-арилтіо-5-ациламінопіри-мідинів. Проте при послідовній обробці реагентів (1) бензамідином і гідроксидом натрію відбувається оригінальне перетворення другого роду за схемою:

Циклоконденсація реагентів (1) з 2-амінопіридином також проходить своєрідно з елімінуванням синильної кислоти і утворенням 2-ациламіноімідазо[1,2-а]піридинів.

До того ж показано, що послідовна обробка реагентів (1) і (2) метиловим естером меркаптооцтової кислоти, а потім формамідом забезпечує перебіг типових циклізацій першого роду, які мають препаративне значення для синтезу нових 4_функціональнозаміщених 7-ациламінотієно[3,2-d]піримідинів.

Доведено, нарешті, що на основі продуктів конденсації реагентів (3) з метиловим естером меркаптооцтової кислоти можна здійснити такі перетворення другого роду, котрі дають похідні невідомої раніше конденсованої системи 7Н-піримідо[4?,5?:4,5]тієно[2,3-b][1,4]тіазину за схемою:

Структура кінцевих трициклічних продуктів цього складного процесу однозначно встановлена рентгеноструктурним методом.

Практичне значення одержаних результатів полягає в розробці препа-ративних способів синтезу нових функціональних похідних тіофену, піразолу, імідазолу, піразоло[1,5-а]піримідину, тієно[3,2-d]піримідину, тієно[2,3-b][1,4]тіа-зину та інших гетероциклічних систем, серед яких варто вести пошуки різно-манітних біорегуляторів.

Особистий внесок здобувача. Експериментальна частина роботи, аналіз спектральних даних та встановлення будови більшості синтезованих сполук зроблені особисто дисертантом. Постановка завдання дослідження та обговорення результатів проводились разом з науковим керівником д.х.н. Броварцем В.С, та д.х.н., проф. Драчем Б.С. Дослідження по синтезу похідних тіофену та піра-золо[1,5-а]піримідину проведено у співпраці з к.х.н. Пільо С.Г. Рентгеноструктурні дослідження чотирьох сполук виконані разом з доктором хімічних наук Чернегою О.М. в Інституті органічної хімії НАН України.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи допо-відались на двох Міжнародних конференціях з хімії гетероциклів (Харків, 2006 р., Москва 2006 р.), ХХ Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004 р.) та Українській конференції ”Домбровські хімічні читання 2005” (Чернівці, 2005 р.).

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 6 статей у фахових нау-кових виданнях та тези 6-ти доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, чотирьох розділів, висновків та списку літературних джерел, що включає 146 найменувань.

У першому розділі здійснено детальний огляд літератури стосовно способів одержання та гетероциклізацій в-галогенозаміщених акрилонітрилів та спорід-нених реагентів. В наступних трьох розділах розглянуті власні експериментальні дослідження циклізацій в-хлорозаміщених енамідонітрилів з N- та S-нуклеофілами.

Дисертаційна робота викладена на 122 сторінках машинопису і містить 30 таблиць, 23 схеми та 24 рисунки.

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ

На основі доступних „хлоральамідів” відомими способами одержано 12 представників хлоровмісних енамідонітрилів, які можна розділити на три типи:

R = Me, Ph, 4-MeC₆H₄, 4-ClC₆H₄, MeO; Ar = 4-MeC₆H₄, 4-ClC₆H₄.

Деякі з них були вже синтезовані раніше, але Z-ізомери б-ациламіно-в-хлоро-акрилонітрилів (1) вдалося отримати вперше, використовуючи такий підхід:

До нашої роботи були виявлені, головним чином, циклоконденсації на основі реагентів (3), які привели до похідних 5-аміно-, 5-гідразино- та 5-меркапто-1,3_оксазолів (див. оглядові статті: Б. Драч, ХГС, 1989, N6, 723; Б. Драч та ін., в кн. Кислород и серусодержащие гетероциклы, Москва: IBS Press, 2003, 1, 58.).

Нами систематично досліджені зовсім інші гетероциклізації реагентів (1-3) з двоцентровими N- і S-нуклеофілами.

1. Взаємодія хлоровмісних енамідонітрилів з гідразин-гідратом та фенілгідразином

Раніше знайдено, що реагенти (3) дають з надлишком гідразин-гідрату 2_алкіл(арил)-5-гідразино-4-ціано-1,3-оксазоли (С. Пільо та ін., ЖОХ, 2001, 71, 310). Зовсім інакше, як встановлено нами, взаємодіють з гідразин-гідратом споріднені реагенти (1, 2). Зі схеми 1 видно, що спочатку утворюються проміжні продукти ціановінілювання гідразину (5, 6) або фенілгідразину (10), які потім циклізуються внаслідок приєднання первинної аміногрупи до зв'язку C?N. Цілком очевидно, що перетворення (1)>(7), (2)>(8) і (1)>(9) - часткові випадки добре дослідженої циклоконденсації в-галогенозаміщених акрилонітрилів з гідразин-гідратом та арилгідразинами. Проте, незважаючи на широкі межі застосування цієї циклізації, введення в неї реагентів (1,2) представляє явний препаративний інтерес, оскільки це досить зручний підхід до одержання нових 4_ациламінозаміщених 3(5)-амінопіразолів (7-9). Продукти циклізації (8), крім зазначених вище замісників, додатково мають в положенні 5(3) ще й арилтіогрупу. Функціональнозаміщені піразоли (7, 8) містять амідинове угруповання з трьома рухливими атомами водню і тому конденсуються з ацетилацетоном, ацетооцтовим естером та подібними реак-тантами за схемою 1.

Схема 1

При цьому циклоконденсація з ацетилацетоном може приводити лише до одного типу заміщених 3-ациламінопіразоло[1,5-а]піримідинів (11, 12), що обумовлено симетричністю в-дикарбонільного реагента. Разом з цим напрямки циклізацій (7)>(13), (8)>(14), (7)>(15) і (8)>(16) також не викликають особливих сумнівів, бо раніше було доведено, що подібним чином взаємодіють численні похідні 3(5)_амінопіразолу. Проте напрямок взаємодії функціоналізованих піразолів (7, 8) з димедоном в присутності ароматичних альдегідів прийшлось спеціально встанов-лювати за допомогою рентгеноструктурного дослідження. Загальний вигляд моле-кули одного із продуктів такої циклоконденсації (20, R=4-MeC₆H₄, X=4-MeC₆H₄S, Ar?=Ph) представлений на рис. 1.

Слід зауважити, що всі конденсації схеми 1 проходять без участі ацил-амінних залишків реагентів (1, 2). Подібні перетворення будемо відносити до процесів першого роду, а реакції другого роду обумовлені участю ациламінних груп в циклізаціях. Так, типова циклізація другого роду відбувається при дії тіонілхлориду на 3(5)-аміно-4-ациламінопіразоли (7).

R = Ph, 4-MeC₆H₄.

Відщеплення води в процесі цієї внутрішньомолекулярної циклоконденсації під-тверджено визначенням маси молекулярних іонів сполук (21) за допомогою мас-спектрометрії. Разом з цим порівняння ІЧ спектрів сполук (7) і (21) показує, що в результаті дегідратації дійсно зникає первинна аміногрупа і зв'язок С=О. До того ж наявність двох різних зв'язків N-H в сполуках (21) підтверджена за допомогою ЯМР ¹Н спектрів.

2. Циклізації хлоровмісних енамідонітрилів з бензамідином та 2_амінопіридином

При взаємодії реагентів (1) з бензамідином або гідрохлоридом бензамідину в присутності триетиламіну рухливий атом хлору в системі не зачі-пається, а відбувається [2+3]-циклоприєднання реактантів. На схемі 2 наведено досить імовірний асинхронний механізм цього процесу, який включає спочатку приєднання високоосновного бензамідину до нітрильної групи реагентів (1), що може приводити до рівноважної суміші прототропних таутомерів (22) і (23). Останні з них здатні, очевидно, до внутрішньомолекулярної циклізації, бо містять яскраво виражений електрофільний центр N-ацилімінного фрагмента, котрий може бути атакований вигідно розташованим атомом азоту імінної групи. Будова про-дуктів цього циклоприєднання узгоджується з подальшою циклоконденсацією другого роду (24)>(25), котра приводить до нового типу спіросполук. Будову одного з представників цих сполук (25, R = Ph) надійно доведено за допомогою рентгеноструктурного дослідження (див. рис. 2).

Зауважимо, що при введенні в в-положення реагентів (1) однієї арилтіогрупи здатність до циклоприєднання бензамідину втрачається, бо електрофільність зв'язку С?N, очевидно, суттєво зменшується внаслідок електронодонорного впливу S-центра у спряженій системі:

Тому реагенти (2), порівняно з аналогами (1), зовсім інакше взаємодіють з бензамідином, що приводить до функціональнозаміщених піримідинів (28) (див.cхему 2).

Схема 2

Каскадний процес (2)>(27)>(28), хоча і має ряд аналогій, представляє все ж таки суттєвий інтерес, бо відкриває можливість для простого введення ациламіногруп в положення 5 піримідинового кільця.

Цікаво, що реагенти (1) взаємодіють з 2-амінопіридином зовсім не так, як з бензамідином (порівн. схеми 2 і 3).

Схема 3

Нуклеофільність обох N-центрів в 2-амінопіридині невисока і тому приєднання їх до нітрильної групи мало імовірне. Значно вірогіднішим здається процес ціановінілювання атома азоту кільця, що може приводити до суміші прототропних таутомерів (29, 30). Останні при дії триетиламіну повинні перетворюватись у проміжні сполуки (31) з рухливою ціаногрупою біля зв'язку С=N. Тому своєрідна циклоконденсація (31)>(32) з відщепленням синильної кислоти здається цілком можливою. Будова одержаних 2-ациламіноімідазо[1,2-а]піридинів (32) була встановлена за допомогою рентгеноструктурного дослідження. До того ж деякі з них синтезовані незалежним способом.

3. Циклоконденсації продуктів взаємодії хлоровмісних енамідо-нітрилів з метиловим естером меркаптооцтової кислоти

При взаємодії реагентів (1-3) з метиловим естером меркаптооцтової кислоти в присутності триетиламіну спочатку утворюються ациклічні продукти S_ціано-вінілювання (33-35), які потім при нагріванні в присутності триетиламіну циклізуються за участю зв'язку С?N та активної метиленової групи (див. схему 4). Подібні синтези похідних тіофену добре відомі, але одержання нових три- і тетрафункціональнозаміщених тіофенів (36-38) представляє інтерес для подаль-ших перетворень, які приводять, насамперед, до нових похідних тієно[3,2-d]пі-римідину (39-42) в результаті процесів першого роду (див. схему 4). Значно характернішими є перетворення другого роду (38)>(43) і (38)>(45), котрі представлені на схемі 5. Останнє з них проходить в сірчаній кислоті при 110-120⁰. В цих умовах відбувається, очевидно, деметилювання і деацилювання сполук (38), що може приводити до проміжного продукту (44), який внаслідок внутрішньо-молекулярної дегідратації перетворюється у метиловий естер 7-аміно-2-оксо-3Н-тієно[2,3-b][1,4]тіазин-6-карбонової кислоти (45). На основі цієї ключової сполуки вдалося здійснити синтези ряду похідних невідомої раніше конденсованої системи 7Н-піримідо[4?,5?:4,5]тієно[2,3-b][1,4]тіазину (48-51). Межі застосування каскад-ного процесу (45)>(46)>(49) виявились дуже широкими, оскільки різноманітні аліфатичні, аліциклічні та ароматичні первинні аміни вдалось ввести в це пере-творення. Будова продуктів анелювання азинових фрагментів до тіофенового кільця (48-51) знаходиться у повній відповідності з рентгеноструктурними даними, отриманими для сполуки (49, R=4-ClC₆H₄CH₂) (див. рис. 3).

Схема 4

Схема 5

R = Me, 4-MeC₆H₄; R? = Alk, cyclo-C₅H₉, cyclo-C₆H₁₁, Ar, ArCH₂, ArCH₂CH₂ та ін.;

Ar = Ph, 3-ClC₆H₄; Ar' = 3-ClC₆H₄, 4-MeC₆H₄.

ВИСНОВКИ

1. Узагальнення досліджених у цій роботі гетероциклізацій на основі чис-ленних хлоровмісних енамідонітрилів з характерним угрупованням свідчить про значну їх цінність для препаративних синтезів нових функціональних похідних тіофену, піразолу, імідазолу, піри-мідину, піразоло[1,5-а]піримідину, тієно[3,2-d]піримідину, тієно[2,3-b][1,4]-тіазину та інших конденсованих систем, що відкриває широкі можливості для пошуку серед них біорегуляторів різної дії.

2. Показано, що циклізації трьох споріднених типів енамідонітрилів: ClCH=C(CN)NHCOR (A), ArSCCl=C(CN)NHCOR (Б) і Cl₂C=C(CN)NHCOR (В), хоча і різноманітні, але їх можна розділити на процеси першого або другого роду в залежності від поведінки ациламінних груп реагентів (А-В), які залишаються без зміни після реакцій або, навпаки, беруть участь в утворенні гетероциклів.

3. Знайдено, що циклоконденсації першого роду відбуваються, наприклад, при взаємодії реагентів (А) і (Б) з гідразин-гідратом і приводять до 3(5)-аміно-4_ациламінопіразолів, котрі при дії в-дикарбонільних сполук легко пере-творюються у відповідні похідні 3-ациламінопіразоло[1,5-а]піримідинів.

4. Встановлено, що до циклізацій першого роду відноситься і взаємодія реагентів (Б) з бензамідином - зручний підхід до синтезу 4-аміно-6-арилтіо-5-ациламінопіримідинів. Разом з цим при послідовній обробці реагентів (А) бензамідином і гідроксидом натрію відбувається оригінальне перетворення другого роду за схемою:

А Г

Будова нових спіросполук (Г) встановлена за допомогою рентге-ноструктурного дослідження.

5. Вияснено, що циклоконденсація реагентів (А) з 2-амінопіридином супро-воджується елімінуванням синильної кислоти і дає 2-ациламіно-імідазо[1,2_а]піридини. У цьому своєрідному процесі першого роду важливу роль відіграє, очевидно, ціановінілювання атома азоту піридинового кільця, а також активація проміжних енамідів внаслідок прототропії.

6. Показано, що послідовна обробка реагентів (А) і (Б) метиловим естером меркаптооцтової кислоти та формамідом забезпечує перебіг типових циклізацій першого роду, котрі мають препаративне значення для синтезу нових 4_функціональнозаміщених 7-ациламінотієно[3,2-d]піримідинів.

7. Доведено, що продукти конденсації реагентів (В) з метиловим естером меркаптооцтової кислоти при дії сірчаної кислоти здатні до перетворення другого роду, яке генерує ключову сполуку (Д), котра виявилась незамінною для синтезу ряду похідних невідомої раніше конденсованої системи 7Н-піри-мідо[4?,5?:4,5]тієно[2,3-b][1,4]тіазину за схемою:

8.

Структура (Е) однозначно встановлена рентгеноструктурним методом.

9. Порівняння реакційної здатності хлоровмісних енамідонітрилів (А-В) та їх простіших аналогів без ациламінних залишків показало, що перетворення перших із них значно різноманітніші внаслідок не тільки безпосередньої участі ациламінних групп в генерації гетероциклів, але й важливої ролі енамідо-N-ацилімінної таутомерії, яка спричиняє ряд специфічних циклізацій.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Попильниченко С.В., Броварец В.С., Драч Б.С. 2-Ациламино-3_хлор-акрилонитрилы - перспективные реагенты для гетероциклизаций // Журн. орган. хим. - 2004. - 40, №2. - С. 247-248. (Здобувачем проведені експе-риментальні дослідження).

2. Попильниченко С.В., Пильо С.Г., Броварец В.С., Драч Б.С. Взаимодействие 2_ациламино-3,3-дихлоракрилонитрилов с метиловим эфиром меркапто-уксусной кислоты // Журн. общ. хим. - 2004. - 74, №10. - С. 1757-1758. (Здобувачем проведені експериментальні дослідження циклоконденсації продуктів взаємодії хлоровмісних енамідонітрилів з метиловим естером меркаптооцтової кислоти, здійснено аналіз спектральних даних та доказ будови отриманих сполук).

3. Попильниченко С.В., Пильо С.Г., Броварец В.С., Драч Б.С. Синтез 3(5)_ами-но-4-ациламинопиразолов и циклоконденсации на их основе // Журн. орган. та фарм. хім. - 2005. -2, №3. - С. 62-66. (Здобувачем проведені експеримен-тальні дослідження, здійснено аналіз спектральних даних та доказ будови отриманих сполук).

4. Попільниченко С.В., Броварець В.С., Чернега О.М., Драч Б.С. Різні напрями взаємодії 2-ациламіно-3-хлороакрилонітрилів з бензамідином і 2_аміно-піридином // Доп. НАН України. - 2005. - №4. - С. 128-132. (Здобувачем проведено аналіз літературних джерел, експериментальні дослідження, здійснено доказ будови отриманих сполук).

5. Попильниченко С.В., Пильо С.Г., Броварец В.С., Чернега А.Н., Драч Б.С. Синтез 3(5)-амино-5(3)-арилтио-4-ациламинопиразолов и их конденсиро-ванных производных на основе „хлоральамидов” // Журн. общ. хим. - 2005. -75, №11. - С. 1902-1906. (Здобувачем проведені експериментальні дослід-ження).

6. Popil'nichenko S.V., Brovarets V.S., Chernega A.N., Poltorak D.V., Drach B.S. A Facile Synthesis of New Thieno[2,3-b][1,4]thiazine Derivatives Starting from 2_Acylamino-3,3-dichloroacrylonitriles // Heteroatom Chem. - 2006. - 17, №5. - P. 411-415. (Здобувачем проведені експериментальні дослідження, здійснено аналіз спектральних даних та доказ будови отриманих сполук).

7. Попільниченко С.В., Зюзь К.В., Броварець В.С. Циклоконденсації в_хлороза-міщених енамідонітрилів з метиловим естером меркаптооцтової кислоти // Тези доповідей ХХ Української конференції з органічної хімії. - Одеса. - 2004. - С. 550.

8. Броварець В.С., Попільниченко С.В., Демидчук Б.А., Пільо С.Г., Головчен- ко О.В., Драч Б.С. Хлоровмісні енаміди в синтезах нових похідних азотистих гетероциклів // Тези доповідей Української конференції „Домбровські хіміч-ні читання 2005”. - Чернівці. - 2005. - С. 21.

9. Драч Б.С., Свирипа В.Н., Пильо С.Г., Попильниченко С.В., Головченко А.В., Броварец В.С. Синтезы производных конденсированных гетероциклов на основе 2-ациламино-3,3-дихлороакрилонитрилов // Тезисы докладов на III Международной конференции „Химия и биологическая активность синтетических и природных гетероциклов”. - Москва. - 2006. - 1. - С. 293-295.

10. Попильниченко С.В., Чернега А.Н., Броварец В.С. Тезисы докладов на III Международной конференции „Химия и биологическая активность синте-тических и природных гетероциклов”. - Москва. - 2006. - 2. -С. 218.

11. Drach B.S., Popil'nichenko S.V., Sviripa V.M., Demydchuk B.A., Brovarets V.S. Synthesis heterocycles based on the „chloralamides” // International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles. Abstracts. - Kharkov. - 2006. - P.10.

12. Popil'nichenko S.V., Pil'o S.G., Brovarets V.S. A facile synthesis of new thieno[2,3-b][1,4]thiazine derivatives starting from 2-acylamino-3,3_dichloro-acrylonitriles // International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles. Abstracts. - Kharkov. - 2006. - P. 108.

АНОТАЦІЯ

Попільніченко С.В. Гетероциклізації в-хлорозаміщених енамідонітрилів з N- і S-нуклеофілами. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Інститут органічної хімії Національної академії наук України, Київ, 2007.

Дисертація присвячена дослідженню гетероциклізацій на основі в-хлоро-заміщених енамідонітрилів, які виявилися придатними для препаративних синтезів цілого ряду функціональних похідних тіофену, піразолу, імідазолу, піримідину, піразоло[1,5-а]піримідину, тієно[3,2-d]піримідину, тієно[2,3-b][1,4]тіазину та інших конденсованих систем, що відкриває широкі можливості для пошуків біоре-гуляторів різної дії. Всі ці різноманітні перетворення можна розділити на процеси першого або другого роду в залежності від поведінки ациламінних груп енамідо-нітрилів, які залишаються без зміни при циклізаціях або, навпаки, беруть безпосередню участь в утворенні гетероциклів. Так, циклоконденсації першого роду відбуваються при взаємодії в-хлорозаміщених енамідонітрилів з гідразин-гідратом, що приводить до 3(5)-аміно-4-ациламінопіразолів, які легко конде-суються з в_дикарбонільними сполуками з утворенням відповідних 3_ациламіно-піразоло[1,5_а]піримідинів. До циклізацій першого роду відноситься і взаємодія в-хлорозаміщених енамідонітрилів з бензамідином - зручний підхід до синтезу 4-аміно-6-арилтіо-5-ациламінопіримідинів. Циклоконденсація -ациламіно--хлоро-акрилонітрилів з 2-амінопіридином проходить своєрідно з елімінуванням синильної кислоти і утворенням 2-ациламіноімідазо[1,2-а]піридинів.

Ключові слова: хлоровмісні енамідонітрили; двоцентрові N- та S-нуклеофіли; похідні тіофену, піразолу, імідазолу, піримідину, 1,4-тіазину; конденсовані системи.

АННОТАЦИЯ

Попильниченко С.В. Гетероциклизации в-хлорозамещённых енамидонитрилов с N- и S-нуклеофилами. - Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. Институт органической химии Национальной академии наук Украины, Киев, 2007.

Функциональные производные пяти- и шестичленных гетероциклов играют важную роль в научных и прикладных исследованиях. Общеизвестна их значительная ценность для получения красителей, инсектицидов, гербицидов и фармацевтических препаратов. Именно поэтому поиски удобных подходов к синтезу новых производных азотистых гетероциклов вполне актуальны и проводятся во многих научных центрах всего мира. Особенно перспективны исследования специфических реагентов для гетероциклизаций, к которым относятся и хлоросодержащие енамидонитрилы. Превращения их исследованы ещё совсем недостаточно и можна было надеяться на существенное расширение сферы использования этих полицентрических реагентов в синтезах новых типов функциональнозамещённых гетероциклов.

Основной целью настоящей работы было изучение таких циклизаций в-хло-розамещённих енамидонитрилов з N- и S-нуклеофилами, которые привели б к новым функциональным производным моноядерных и конденсированных гетероциклов. При этом предусматривалось выяснить роль всех реакционных центров группировки , а также сравнить превращения енамидонитрилов и их более простых аналогов без ациламинных заместителей. Для достижения этой цели необходимо было решить четыре задачи:

1. синтезировать б-ациламино-в-хлоракрилонитрилы и изучить их реак-ционную способность в сравнении с известными типами хлорсодержащих енамидонитрилов;

2. исследовать циклизации в-хлорзамещённых енамидонитрилов с гидразин-гидратом, фенилгидразином, бензамидином и другими двухцентровыми N-нуклеофилами;

3. изучить конденсации хлорзамещенных енамидонитрилов с метиловым эфиром меркаптоуксусной кислоты;

4. провести классификацию всех известных гетероциклизаций на основе в_хлорзамещенных енамидонитрилов и критически оценить основные направления их применения в синтетическом аппарате химии гетероциклов.

В результате исследования гетероциклизаций в_хлорозамещённых енамидо-нитрилов с бицентровыми N- и S-нуклеофилами удалось синтезировать целый ряд новых функциональных производных тиофена, пиразола, имидазола, пиримидина, пиразоло[1,5-а]пиримидина, тиено[3,2-d]пиримидина, тиено[2,3-b][1,4]тиазина и других конденсированных систем, что представляет значительный интерес для поиска биорегуляторов различного действия. Все исследованные в работе разнообразные превращения можно разделить на процессы первого или второго рода в зависимости от поведения ациламинных групп енамидонитрилов, которые не затрагиваются при циклизациях или, наоборот, принимают непосредственное участие в образовании гетероциклов. Так, циклоконденсации первого рода характерны для реакций хлоросодержащих енамидонитрилов с гидразин-гидратом, что приводит к 3(5)-амино-4_ациламинопиразолам, которые конденсируются с в-дикарбонильными соединениями и дают соответствующие 3-ациламино-пиразоло[1,5-а]пиримидины. Вместе с этим к циклизациям первого рода относится и взаимодействие хлоросодержащих енамидонитрилов с бензамидином - удобный подход к синтезу 4-амино-6-арилтио-5-ациламинопиримидинов. Однако при последовательной обработке хлоросодержащих енамидонитрилов бензамидином и гидроксидом натрия происходит оригинальное превращение второго рода с образованием спиросоединений.

Циклоконденсация хлоросодержащих енамидонитрилов с 2-аминопиридином также проходит своеобразно с элиминированием синильной кислоты и образованием 2-ациламиноимидазо[1,2-а]пиридинов. Типичные циклоконденсации первого рода обнаружены при последовательной обработке хлоросодержащих енамидонитрилов метиловым эфиром меркаптоуксусной кислоты, а потом формамидом, что представляет интерес для препаративного получения 4-функциональнозамещённых 7-ациламинотиено[3,2-d]пиримидинов. Вместе с тем на основе 2-ациламино-3,3-дихлороакрилонитрилов разработаны удобные превращения второго рода, которые приводят к производным неизвестной ранее конденсированной системы 7Н-пи-римидо[4?,5?:4,5]тиено[2,3-b][1,4]-тиазина. Строение их надежно установлено рентгено-структурным методом.

Сравнение реакционной способности хлоросодержащих енамидонитрилов, а также их более простых аналогов без ациламинных заместителей показало, что превращения первых из них значительно разнообразнее в результате не только непосредственного участия ациламинных групп в генерации гетероциклов, но и важной роли енамидо-N-ацилиминной таутомерии, которая является причиной ряда специфических циклизаций.

Ключевые слова: хлоросодержащие енамидонитрилы; бицентровые N- и S-нуклеофилы; производные тиофена, пиразола, имидазола, пиримидина, 1,4-тиа-зина; конденсированные системы.

SUMMARY

Popil'nichenko S.V. Heterocyclizations of в-chloro substituted enamidonitriles with N- and S-nucleophiles. - A manuscript.

The thesis for the Degree of Candidate of Chemical Sciences in speciality 02.00.03 - Organic Chemistry. Institute of Organic Chemistry, National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2007.

The thesis addresses the research on the heterocyclizations of в-chloro substituted enamidonitriles which proved to be applicable for preparative syntheses of a large number of functionalized thiophenes, pyrazoles, imidazoles, pyrimidines, pyra-zolo[1,5_a]pyrimidines, thieno[3,2-d]pyrimidines, thieno[2,3-b][1,4]thiazines, and other fused systems, thus showing much promise in the search for variously acting bioregulators. All these diverse conversions can be classed as first-type or second-type processes by the behaviour of the acylamino groups of enamidonitriles which remain intact in the cyclizations or, vice versa, are involved directly in the formation of heterocycles. Thus, first-type cyclocondensations occur in the reaction of в-chloro substituted enamidonitriles with hydrazine hydrate to provide 3(5)-amino-4-acyl-aminopyrazoles which readily condense with в_dicarbonyl compounds to the corres-ponding 3-acylaminopyrazolo-[1,5_а]pyrimidines. First-type cyclizations also include the reaction between в-chloro substituted enamidonitriles and benzamidine affording a facile synthetic access to 4-amino-6-arylthio-5-acylaminopyrimidines. The cyclocondensation of -acylamino--chloroacrylonitriles with 2-aminopyridine proceeds peculiarly, with the elimination of cyanhydric acid, to furnish 2-acylaminoimidazo[1,2_a]pyridines.

Keywords: в-chloro substituted enamidonitriles; two-centre N- and S-nucleophiles; derivatives of thiophene, pyrazole, imidazole, pyrimidine, and 1,4-thiazine; fused systems.

Размещено на Allbest.ru

...