ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Для асиметричного відновлення кетофосфонатів нами запропоновані доступні та зручні в роботі реагенти на основі хіральних боргідридів.

В якості хіральних індукторів нами досліджені (R,R)- і (S,S)-винні кислоти та L-пролін, що дозволяють легко модифікувати вихідний боргідрид та є доступними речовинами. Їх використання дозволяє отримувати гідроксифосфонати відносно високої хімічної чистоти без додаткової очистки, відразу після виділення продукту реакції.

Асиметричне відновлення кетофосфонатів системою NaBH₄/L-Pro

Відновлюючий реагент 1 отримували змішуванням еквімольних кількостей боргідриду натрію та L-проліну при кімнатній температурі. До отриманого розчину додавали кетофосфонат та витримували суміш протягом 12 годин. Одержані результати представлені в табл.1.

Запропонований метод дозволяє відносно легко синтезувати (S)-гідроксифосфонати з високими виходами та задовільною стереоселективністю. Диментильньні похідні гідроксифосфонатів після перекристалізації отримували в оптично чистому стані.

Таблиця 1. Асиметричне відновлення кетофосфонатів реагентом NaBH₄/L-Pro

Асиметричне відновлення кетофосфонатів системою MBH₄/TA. З метою створення більш ефективного методу, нами були вивчені реакції асиметричного відновлення кетофосфонатів хіральними реагентами на основі боргідридів металів MBH₄ (M = Na, Li) або боргідриду тетрабутиламонію (M = Bu₄N) та винної кислоти (TA).

Реагенти отримували змішуванням еквімольних кількостей боргідриду та винної кислоти в ТГФ з подальшим кип'ятінням реакційної суміші протягом декількох годин.

Хіральний комплекс боргідриду натрію та винної кислоти є білою мілкокристалічною речовиною з високою температурою топлення (>250єС), не розчинною в більшості органічних розчинників. Комплекс охарактеризували за допомогою спектроскопії ЯМР ¹Н, ІЧ спектру та елементного аналізу. На підставі отриманих даних нами запропонована структура комплексу, що відповідає утворенню діацилоксиборгідриду натрію 2:

Відновлення б- і в-кетофосфонатів реагентами MBH₄/TA, одержаними з боргідридів металів (M = Na, Li або Zn), легко відбувається при низькій температурі, тоді як реагент, одержаний з боргідриду тетрабутиламонію та винної кислоти (M = Bu₄N), є менш реакційноздатним, відновлення кетофосфонатів цим реагентом відбувається лише при кип'ятінні реакційної суміші в ТГФ.

Найбільш ефективним з досліджених реагентів виявився комплекс боргідриду натрію з винною кислотою 2. Відновлення цим реагентом проводили додаванням розчину кетофосфонату до надлишку хірального реагента в ТГФ при низькій температурі з подальшою витримкою реакційної суміші при цій температурі протягом 12-24 годин. Реакція протікає з високими хімічними й стереохімічними виходами. Використання різних оптичних форм винної кислоти дозволяє отримувати протилежні стереоізомерні форми гідроксифосфонатів.

Вихідні диментил-б-кетофосфонати 3 з високими виходами отримували окисненням відповідних рацемічних диментил-б-гідроксифосфонатів. Запропонований нами метод дозволяє одержувати б-кетофосфонати високої чистоти, що не потребують додаткової очистки.

Діалкіл-в-кетофосфонати з високими виходами отримували ацилюванням купратних похідних діалкілметилфосфонатів хлорангідридами карбонових кислот:

Асиметричне відновлення б-кетофосфонатів хіральним реагентом на основі боргідриду натрію та природної (R,R)-винної кислоти приводить до утворення відповідних (S)-гідроксифосфонатів, використання (S,S)-винної кислоти дозволяє отримувати протилежний (R)-стереоізомер б-гідроксифосфонатів.

Вказані стереохімічні особливості реакції відновлення цим реагентом справедливі й у випадку використання в-кетофосфонатів. При їх відновленні атака карбонільної групи гідрид-іоном комплекса відбувається з тієї ж стереофасної сторони, що і при відновленні б-кетофосфонатів.

В табл. 2 представлені основні результати асиметричного відновлення кетофосфонатів реагентом NaBH₄/TA.

Таблиця 2. Асиметричне відновлення кетофосфонатів (R'O)₂P(O)(CH₂)_nC(O)R реагентом NaBH₄/TA

Одержані цим методом гідроксифосфонати були очищені перекристалізацією або хроматографічними методами та охарактеризовані за допомогою ЯМР спектроскопії та елементного аналізу. Вказані в табл. 2 діастереомерні сполуки після перекристалізації були отримані й охарактеризовані в стереохімічно чистому стані.

Оптичну чистоту ментилових естерів гідроксифосфонових кислот визначали за допомогою спектрів ЯМР ³¹Р-{¹H} неочищених продуктів реакції. Абсолютну конфігурацію цих сполук визначали шляхом порівняння кутів питомого оптичного обертання [бD²⁰] фосфонових кислот, отриманих за допомогою гідролізу гідроксифосфонатів, з літературними даними.

Стереохімічний склад гомохіральних гідроксифосфонатів визначали за допомогою розробленого нами методу з використанням диментилхлорфосфіту в якості хірального дериватизуючого реагенту. Для цього отримані діетилгідроксифосфонати перетворювали в діастереомерні сполуки 7, співвідношення яких аналізували за допомогою спектрів ЯМР ³¹Р-{¹H}. З цією метою також використовували цинхонові алкалоїди в якості хіральних сольватуючих агентів.

Асиметричне відновлення диментилкетофосфонатів реагентом на основі природної (R,R)-винної кислоти відбувається з більш високою стереоселективністю, порівняно з відновленням діетилкетофосфонатів, що пояснюється ефектом узгодженої подвійної асиметричної індукції. Наприклад, відновлення диментилбензоїлфосфонату реагентом NaBH4/(R,R)-TA відбувається зі стереоселективністю 92.8 % de (табл. 2, рядок 3), тоді як відновлення в аналогічних умовах відповідного етилового естеру дозволяє отримувати відповідний гідроксифосфонат 5а з енантіоселективністю 60 % ее (табл.2, рядок 1). В той же час, відновлення диментилкетофосфонатів реагентом на основі (S,S)-винної кислоти відбувається з меншою стереоселективністю, порівняно з відновленням діетилкетофосфонатів.

Таким чином, очевидно, що (1R,2S,5R)-ментильні групи підвищують діастереоселективність реагента NaBH₄/(R,R)-TA внаслідок узгодженої асиметричної індукції ментильних груп та (R,R)-винної кислоти. Асиметричні індукції (1R,2S,5R)-ментильних груп та (S,S)-винної кислоти є неузгоджені, діють в протилежних напрямках, знижуючи стереоселективність реакції відновлення кетофосфонатів (табл. 3).

Таблиця 3. Мультистереодиференціація в реакціях відновлення диментилкетофосфонатів

Стереохімічні результати відновлення диментилкетофосфонатів були раціоналізовані за допомогою комп'ютерного моделювання з використанням методу ММ⁺ (комп'ютерний пакет МОРАС-8). Розрахунки конформацій з мінімальною енергією для молекул диментил-б- і в-кетофосфонатів показали, що в цьому енергетичному стані менш стерично ускладненою є Si сторона карбонільної групи (рис. 1). Це сприяє нуклеофільній атаці гідрид-іоном з цієї сторони, приводячи до переважного утворення відповідних (S)-гідроксифосфонатів.

Ґрунтуючись на комп'ютерні розрахунки та отримані експериментальні дані, нами запропоновані стереохімічні моделі відновлення діалкілкетофосфонатів реагентами NaBH₄/(R,R)-ТА та NaBH₄/L-Pro, в яких суттєву роль відіграє координація хіральних реагентів з Р=О групою кетофосфонатів.

Рис. 1. Конформації молекул б- і в-кетофосфонатів з мінімумом енергії (метод ММ⁺).

Розроблена методологія була використана для синтезу біологічно важливих функціоналізованих фосфонових кислот та перспективних фосфорорганічних хіронів.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі наведене нове вирішення наукової задачі, що виявляється в розробці нових методів асиметричного відновлення кетофосфонатів.

2. Запропоновані хіральні реагенти на основі боргідриду натрію і винної кислоти або L-проліну є ефективними в реакціях асиметричного відновлення кетофосфонатів, не поступаються існуючим класичним реагентам та є значно більш доступними.

3. Встановлено, що подвійна асиметрична індукція значно підвищує стереоселективність відновлення кетофосфонатів хірально модифікованими боргідридами.

4. Розроблена методологія дозволяє отримувати стереохімічно чисті гідроксифосфонові кислоти в обох енантіомерних формах.

5. Вперше синтезовані оптично чисті диментил-(S)- та (R)-2-гідрокси-3-хлорпропілфосфонати, запропоновані як доступні хіральні синтетичні блоки для препаративного синтезу похідних гідроксифосфонових та гідроксиамінофосфонових кислот.

6. Здійснений повний синтез оптично чистих фосфонових аналогів природних гідроксиамінокислот - (R)-фосфокарнітину та (R)-3-аміно-2-гідроксипропілфосфонової кислоти, що є важливими біоактивними речовинами.

7. Синтезовані стереохімічно чисті (R)-2,3-епоксипропілфосфонати та (S)-2,3-азиридинопропілфосфонати, перспективні хірони для отримання нових фосфорорганічних низькомолекулярних біорегуляторів.

8. Розроблений зручний метод визначення енантіомерної чистоти спиртів, амінів та гідроксифосфонатів з використанням легкодоступного ди(1R,2S,5R)-ментилхлорфосфіту в якості дериватизуючого реагенту.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Nesterov V.V., Kolodiazhnyi O.I. Efficient method for the asymmetric reduction of б- and в-ketophosphonates // Tetrahedron. - 2007. - Vol. 63, № 29. - P. 6720-6731.

Nesterov V.V., Kolodiazhnyi O.I. New method for asymmetric hydroboration of ketophosphonates and the synthesis of phospho-carnitine // Tetrahedron: Asymmetry. - 2006. - Vol. 17, № 7. - P. 1023-1026.

Нестеров В.В., Колодяжный О.И. Асимметрический синтез фосфорного аналога природной в-гидрокси-г-аминомасляной кислоты // Журнал общей химии - 2006. - Т. 76, № 10. - С. 1749-1750.

Нестеров В.В., Колодяжный О.И. Асимметрический синтез фосфорного аналога природного L-карнитина // Журн. общ. хим. - 2006. - Т. 76, №. 9. - С. 1575-1576.

Нестеров В.В., Колодяжный О.И. Энантиоселекивное восстановление кетофосфонатов аддуктами хиральных кислот и боргидрида натрия // Журн. общ. хим. - 2006. - Т. 76, № 7. - С. 1068-1077.

Нестеров В.В., Колодяжный О.И. Энантиоселективный синтез б-гидроксиалкилфосфонатов // Журн. общ. хим. - 2005. - Т. 75, №. 7. - С. 1225-1226.

Нестеров В.В., Гришкун Е.В., Колодяжный О.И. Удобный метод определения оптической чистоты спиртов и аминов // Журн. общ. хим. - 2004. - Т. 74, № 12. - С. 2060-2061.

Колодяжный О.И., Гуляйко И.В., Гришкун Е.В., Колодяжная А.О., Нестеров В.В., Качковский Г.А. Мультистереоселективность как эффективный метод повышения стереоселективности органических реакций // Тези доповідей ХХ Української конференції з органічної хімії. - Одеса. - 2004. - С. 20.

Kolodiazhnyi O.I, Nesterov V.V. Enantioselective Synthesis of Hydroxyphosphonates // XIV International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds. Abstracts. - Kazan, Russia. - 2005. - P. P99.

Kolodiazhnyi O.I, Guliaiko I.V., Gryshkun E.V., Kolodiazhna A.O., Nesterov V.V., Kachkovskyi G.O. Miltiple stereoselectivity as the method for the synthesis of chiral organophosphorus compounds // XIV International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds. Abstracts. - Kazan, Russia - 2005. - P. IL7.

Колодяжный О.И., Нестеров В.В., Энантиоселективный синтез гидроксифосфонатов // Тези доповідей Української конференції "Домбровські хімічні читання 2005". - Чернівці. - 2005. - С. 103.

Колодяжный О.И., Гуляйко И.В., Гришкун Е.В., Колодяжная А.О., Нестеров В.В., Качковский Г.А. Мультистереоселективность как эффективный метод повышения стереоселективности органических реакций // Тези доповідей Української конференції "Домбровські хімічні читання 2005". - Чернівці. - 2005. - С. 14.

Kolodiazhnyi O.I, Guliaiko I.V., Gryshkun E.V., Kolodiazhna A.O., Nesterov V.V., Kachkovskyi G.O. New methods and strategies for asymmetric synthesis of organophosphorus compounds // 17^th International Conference on Phosphorus Chemistry. Abstracts. - Xiamen, China. - 2007. - P.32.

Kolodiazhnyi O.I, Nesterov V.V. Dimenthyl (2R)-2-hydroxy-3-chloropropylphosphonate - accessible chiron for the asymmetric synthesis of hydroxyphosphonates // 17^th International Conference on Phosphorus Chemistry. Abstracts. - Xiamen, China. - 2007. - P.71.

Kolodiazhnyi O.I, Nesterov V.V. New method for the asymmetric reduction of ketophosphonates // 17^th International Conference on Phosphorus Chemistry. Abstracts. - Xiamen, China. - 2007. - P.89.

АНОТАЦІЯ

Нестеров В.В. Асиметричне відновлення кетофосфонатів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 - біоорганічна хімія. Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії Національної Академії Наук України, Київ, 2007.

Дисертація присвячена розробці нових методів асиметричного відновлення кетофосфонатів та синтезу енантіомерно чистих гідроксифосфонових кислот.

Запропоновані ефективні методи асиметричного відновлення б- і в-кетофосфонатів доступними хіральними реагентами на основі боргідриду натрію і L-(+)- або D-(-)-винної кислоти та боргідриду натрію і L-Pro. Відновлення кетофосфонатів цими реагентами приводить до утворення гідроксифосфонатів з високими хімічними (> 90 %) і стереохімічними (до 96 % de) виходами. Розроблений підхід дозволяє отримувати обидва оптичні антиподи стереохімічно чистих гідроксифосфонатів.

Методологія була використана для асиметричного синтезу хіральних фосфорорганічних речовин, що становлять інтерес як синтетичні блоки (хірони) або біоактивні сполуки: (S)- та (R)-2-гідрокси-3-хлорпропілфосфонатів, діалкіл-(R)-2,3-епоксипропілфосфонатів, діалкіл-(S)-2,3-азиридинопропілфосфонатів та ін. На основі запропонованих хіронів синтезовані енантіомерно чисті фосфонові аналоги природних гідроксиамінокислот - фосфокарнітин і 3-аміно-2-гідроксипропілфосфонова кислота.

Ключові слова: асиметричний синтез, кетофосфонати, асиметричне відновлення, подвійна асиметрична індукція, гідроксифосфонові кислоти, хірони, фосфокарнітин, 3-аміно-2-гідроксипропілфосфонова кислота.

АННОТАЦИЯ

Нестеров В.В. Асимметрическое восстановление кетофосфонатов. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.10 - биоорганическая химия. Институт биоорганической химии и нефтехимии Национальной Академии Наук Украины, Киев, 2007.

Диссертация посвящена разработке эффективных методов асимметрического восстановления кетофосфонатов и синтезу на основе этих методов энантиомерно чистых производных гидроксифосфоновых кислот, представляющих интерес для биоорганической химии.

Асимметрическое восстановление кетофосфонатов предложено вести доступными хирально модифицированными боргидридами, такими как комплекс боргидрида натрия и L-(+)- или D-(-)-винной кислоты или комплексом боргидрид натрия/L-пролин. Использование этих реагентов для стереоселективного восстановления кетофосфонатов позволяет получать соответствующие гидроксифосфонаты с высокими химическими (>90 %) и стереохимическими (до 96 % de) выходами. Варьирование стереоизомерными формами кислот, входящих в состав предложенных реагентов, позволяет получать обе энантиомерные формы гидроксифосфонатов.

Хиральный комплекс боргидрид натрия/винная кислота (NaBH₄/TA) был выделен и охарактеризован. На основании физико-химических исследований предложена структура комплекса, отвечающая образованию диацилоксиборгидрида натрия.

Реакции асимметрического восстановления диментилкетофосфонатов реагентами NaBH₄/TA позволяют получать стереохимически чистые гидроксифосфонаты.

Найдено, что реакции восстановления диментилкетофосфонатов предложенными реагентами протекают в условиях двойной асимметрической индукции. Установлено согласованное действие асимметрических индукций (1R,2S,5R)-ментильных групп и реагента, полученного на основе (R,R)-винной кислоты, приводящее к значительному повышению стереоселективности реакции.

Разработанный подход был использован для синтеза хиральных фосфорорганических соединений, представляющих интерес для биоорганической химии как синтетические блоки (хироны) или биоактивные вещества: оптически чистых (S)- и (R)-2-гидрокси-3-хлорпропилфосфонатов, диалкил-(R)-2,3-эпоксипропилфосфонатов и диалкил-(S)-2,3-азиридинопропилфосфонатов и др. На основе предложенных хиронов были получены энантиомерно чистые фосфорные аналоги природных гидроксиаминокислот - фосфокарнитин и 3-амино-2-гидроксипропилфосфоновая кислота.

Разработаны удобные методы синтеза диментилкетофосфонатов. Для определения энантиомерного состава гидроксифосфонатов, спиртов и аминов предложен доступный ди(1R,2S,5R)-ментилхлорфосфит в качестве хирального дериватизирующего реагента.

Ключевые слова: асимметрический синтез, кетофосфонаты, асимметрическое восстановление, двойная асимметрическая индукция, гидроксифосфоновые кислоты, хироны, фосфокарнитин, 3-амино-2-гидроксипропилфосфоновая кислота.

SUMMARY

Nesterov V.V. Asymmetric reduction of ketophosphonates. - A Manuscript.

The thesis for the degree of Candidate of Chemical Sciences in specialty 02.00.10 - Bioorganic chemistry. - Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry, National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2007.

The thesis is devoted to the development of effective methods for the asymmetric reduction of ketophosphonates and to the synthesis of enantiomerically pure hydroxyphosphonic acids.

An efficient and versatile methods for the asymmetric reduction of б- and в-ketophosphonates using accessible chiral reactants derived from sodium borohydride and L-(+)- or D-(-)-tartaric acids as well as sodium borohydride and L-Pro are developed. The reduction of ketophosphonates by these reagents led to the corresponding hydroxyphophonates with high chemical (> 90 %) and stereochemical (up to 96 % de) purity. The approach developed allows to obtain both optical antipodes of stereochemically pure hydroxyphosphonates.

The methodology was used for the asymmetric synthesis of chiral organophosphorus compounds interesting as synthetic blocks (chirons): (S)- and (R)-3-chloro-2-hydroxypropylphosphonates, dialkyl (R)-2,3-epoxypropylphosphonates, dialkyl (S)-2,3-aziridinopropylphosphonates and others. On the base of this chirons were prepared enantiomerically pure phosphonic analogues of natural hydroxyaminoacids - phosphocarnitine and 3-amino-2-hydroxypropylphosphonic acid.

Key words: asymmetric synthesis, ketophosphonates, asymmetric reduction, double asymmetric induction, hydroxyphosphonic acids, chirons, phosphocarnitine, 3-amino-2-hydroxypropylphosphonic acid.

Размещено на Allbest.ru