Стереохимические аспекты действия лекарств

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

Стереохимия - это «химия в пространстве», она изучает пространственное строение молекул и его влияние на химические и физические свойства вещества. В ее основе лежат трифундаментальных понятия: хиральность, конфигурация и конфирмация.

Стереохимия начала развиваться с открытия оптической активности органических соединений в растворах (Ж. Био), в настоящее время ее методы применимы ко всем без исключения молекулярным объектам: органическим, неорганическим, металлоорганическим. Одна из практических целей стереохимии - развитие всех видов стереохимического синтеза (Нобелевская химия 2001 года). изомер стереохимия оптический

Достижения стереохимии имеют большое значение, как для фундаментальных исследований, так и для разработки новых лекарств и материалов, и используются в промышленном синтезе многих лекарств и других биологически активных веществ.

Стереохимические аспекты действия лекарств

Установить количественную связь между фармакологической активностью и пространственным строением молекул гораздо сложнее, чем провести такую же оценку в отношении липофильности или электронных характеристик этих веществ. Р. Тафт предложил использовать с этой целью упомянутый выше стерический фактор Еs. Другой способ оценки стерических эффектов состоит в корреляции между активностью и молярной рефракцией (MR), как мерой объема, который занимают атом или группа атомов:

где Mw-- молекулярная масса, d -- плотность, n -- индекс рефракции (показатель преломления), а -- электронная поляризуемость молекулы, NA -- число Авогадро.

Выражения (n2-- 1) и (n2+2) показывают, насколько легко может быть поляризована молекула, что особенно важно при наличии заместителей, содержащих р-электроны или неподеленные электронные пары. В настоящее время MR, также как и IgP, входит в число параметров (дескрипторов) молекулярной структуры, которые используют для количественной оценки связи «химическое строение -- биологическая активность» (QSAR).

Оптическая изомерия

В связи с тем, что многие биологические макромолекулы, образующие рецепторы, являются оптически активными, неудивительно, что и лекарства, состоящие из смеси изомеров, обладают стереоспецифичностью. Впервые это явление отметил Л. Пастер на примере дрожжей, способных перерабатывать только один из изомеров винной кислоты. Таким образом, определенное соответствие между асимметричным лекарством и его асимметричным рецептором можно рассматривать как один из критериев активности. Такое соответствие наиболее ярко проявляется в случае высокоактивных и высокоспецифичных лекарств.

Оптические изомеры могут обладать различной физиологической активностью. Согласно гипотезе Easson-Stedman, для связывания с рецептором необходимо соответствие местам связывания трех заместителей у асимметрического атома, следовательно, только один энантиомер активен [1, 2]. Примером, иллюстрирующим данную гипотезу, служит взаимодействие двух оптических изомеров адреналина (2. 38) и изадрина (2. 39) с рецептором (рис. 2. 8).

(2. 39)

Рис. 2. 8. Схема взаимодействия оптических изомеров адреналина и изадрина с рецептором: Л -- анионный центр, R -- рецептор, Р -- плоская область

Из представленной схемы ясно, что (-)-адреналин и (-)-изадрин связываются эффективнее. Примером, стереоселективности взаимодействия фермент-субстрат служит гидролитическое расщепление лактоилхолина (2. 40) на холин и молочную кислоту под действием ацетилхолинэстеразы [10]. L(+)-Лактоилхолин гидролизуется значительно быстрее, чем Д(-)-изомер (рис. 2. 9).

Рис. 2. 9. Схема связывания лактоилхолина с ацетилхолинэстеразой:

А -- активный центр фермента

Различия в активности оптических изомеров могут быть очень существенными. Так, один из морфинанов -- синтетический анальгетик (-)-леворфанол -- способен связываться с половиной морфиновых рецепторов в концентрации 10-9 М. Его оптический антипод --(+)-декстрофан -- практически неактивен как анальгетик [8]. Несмотря на то, что энантиомеры демонстрируют различную степень активности, они редко выступают антагонистами друг друга, т. к. различия в их эффектах объясняются различиями в способности к связыванию. Антагонист обычно сильнее связывается с рецептором, чем агонист, а менее активный энантиомер не может вытеснить более активный с рецептора [2]. Диастереомеры часто также активны в какой-либо одной конфигурации. Однако это не всегда справедливо. Например, в молекуле тиазолидиндионового производного троглитазона (2. 41), который по механизму действия является «усилителем» эффектов инсулина, агонистом PPARY-рецепторов, есть два асимметрических атома углерода, т. е. возможно наличие четырех изомеров. Все они были выделены и исследованы. Ни один из них не имел преимуществ перед рацемической смесью [11].

Часто разделение смеси или стереоселективный синтез одного из возможных изомеров достаточно сложны. В этом можно убедиться на примере репаглинида (2. 42), схема синтеза которого представлена на рис. 2. 10. Этот антидиабетический препарат по механизму действия является стимулятором секреции инсулина. Несмотря на то, что (+)- изомер в два раза активнее рацемической смеси, в состав лекарственной формы (ЛФ) все же входит рацемат.

Соотношение активностей эутомера (активного изомера) и дистомера (неактивного антипода) принято выражать соотношением:

где affin -- аффинность (сродство к рецептору).

Дистомер не всегда бывает «инертным» и может вносить свой вклад в побочное действие препарата, т. к. «мешает» фармакологическому эффекту эутомера или метаболизируется с образованием продуктов с высокой токсичностью или нежелательной активностью.

Стереоспецифичность важна не только для процесса связывания, но и для метаболизма вещества и скорости его выведения. Так, метаболическое превращение диазепама (2. 43) протекает стереоселективно и приводит к образованию (S)-N-метилоксазепама (2. 44). Последний является фармакологически активным, и стереохимия имеет решающее значение не только для проявления активности этого метаболита, но и для скорости его выведения [2].

Рис. 2. 10. Схема синтеза репаглинида (2. 42); А -- рацемический; Б -- энантиоселективный

Канцерогенные свойства бензо[а]пирена (2. 45) связаны со стерео-селективностью его окисления в транс-диолы, которые затем превращаются в эпоксиды (рис. 2. 11). Соотношение между аксиальным и экваториальным эпоксидом для (-)транс-изомера, составляет 9:1, а для (+)транс-изомера, наоборот, -- 1:22. Аксиальные эпоксиды являются более эффективными электрофильными агентами, атакующими нуклеотиды, в результате чего нарушается структура ДНК [1, 2].

Рис. 2. 11. Схема окисления бензо[а]пирена

Такая селективность метаболизма обусловлена существованием селективных ферментных систем: оксидаз аминокислот, декарбоксилаз, дегидрогеназ. Метаболизм полициклических углеводородов, в том числе и бензо[а]пирена, осуществляется при участии монооксигеназ смешанного типа (цитохром Р450), также обладающих стереоспецифичностью [13].

Метаболические превращения могут приводить к инверсии конфигурации под действием изомераз, находящихся в кишечнике, как это имеет место в случае ибупрофена (2. 46). В табл. 2. 5 приведено экспериментально установленное соотношение изомеров ибупрофена [14].

Селективность имеет место и при взаимодействии БАВ с асимметрическими центрами мембран. Если молекула, содержащая асимметрический атом, должна проникнуть через богатую рецепторами

Таблица 2.5 Соотношение изомеров при метаболизме ибупрофена

R (-) -- менее активный изомер.

Мембрану, то селективность в этом случае важна для биологического ответа клетки на результат связывания Л-Р. Связывание же с белками плазмы, напротив, характеризуется низкой стереоспецифичностью. Исключение составляют оксазепам и другие бензодиазепины [15].

Геометрическая изомерия

Геометрические изомеры представляют собой обычно конформационно жесткие молекулы, часто в значительной степени различающиеся по своим физико-химическим свойствам. В таком случае корреляцию между пространственным строением и биологической активностью вещества проводить достаточно сложно. Так, один из изомеров, при наличии в структуре подходящих функциональных групп, может гораздо эффективнее ионизоваться при физиологических значениях рН. Это неизбежно скажется на абсорбции и распределении вещества в организме, что может привести к значительным отличиям в биологической активности.

Примером такого типа различий между геометрическими изомерами может служить диэтилстильбестрол (2. 47) -- аналог по действию стероидного гормона эстрадиола (2. 48). Транс-изомер диэтилстильбестрола в 14 раз активнее цис-изомера, потому что у транс-изомера расстояние между ОН-группами такое же, как в и молекуле эстрадиола [16].

Биологическая активность конформеров

Вопросы зависимости действия БАВ от их конформационной изомерии вызывают горячую дискуссию. Биофизическая концепция о существовании «привилегированной» конформации, в которой лекарства вступают во взаимодействие с рецепторами, неоднократно подвергалась критике. В 70-е гг. во многих публикациях обсуждалась возможность создания рецепторных карт, в основу которых были бы положены как данные о расстояниях между ключевыми атомами (чаще гетероатомами) или функциональными группами в БАВ так и результаты квантово-химических расчетов наиболее стабильных конформаций [17].

Многие из этих подходов не выдержали критики. Однако есть ряд результатов, которые нашли лишь частичное экспериментальное подтверждение. Так, в настоящее время известно, что ацетилхолин взаимодействует с никотиновыми и мускариновыми рецепторами главным образом в трансоидной (2. 49) и «гош» (2. 50) конформациях. Первоначально предполагалось, что за связывание с никотиновыми рецепторами несет ответственность цисоидная, а с мускариновыми -- трансоидная форма ацетилхолина.

Для прояснения ситуации были синтезированы модельные соединения -- производные декалина (2. 51), (2. 52) и циклопропана (2. 53), (2. 54), представляющие собой жестко фиксированные изомерные формы. Оказалось, что существенные структурные различия между ацетилхолином и декалинами приводят к практически полной утрате холинергической активности у последних, независимо от их изомерной формы.

В то же время (+)-транс-изомер циклопропана (2. 53), отличающийся от соответствующего трансоидного конформера (2. 49) только метиленовым мостиком, демонстрирует высокий уровень активности, сопоставимый с таковым у ацетилхолина относительно мускариновых, и слабую активность в отношении никотиновых рецепторов. К тому же (+)-транс-изомер (2. 53) легко гидролизуется ацетилхолинэстеразой -- ферментом, инактивирующим ацетилхолин. Цис-изомер практически неактивен как в отношении никотиновых, так и мускариновых рецепторов. Этот результат подтверждает лишь то, что ацетилхолин взаимодействует с мускариновыми рецепторами в трансоидной конформаций [18].

Примеров подобных корреляций существует много, однако подходить к ним надо с определенной долей критичности. Большинство структурных исследований до недавнего времени подтверждали наличие связи между плоской структурой 1, 4-дигидропиридинов и их способностью блокировать Са2+-каналы в гладкомышечных клетках коронарных сосудов. Однако расчеты пространственного строения этих веществ, проведенные методами ab initio и молекулярной механики, показали, что эфирам Ганча (2. 55), к числу которых относятся препараты фенигидин, амлодипин и др. , присуща значительная конформационная подвижность. В связи с этим они могут легко изменять конформацию от плоской до конформаций «лодки». При изменении торсионного угла С=С-С-С= от --10° до 30° энергия возрастает менее, чем на 1 ккал/моль [19]. Таким образом, фармакологическая активность этих веществ, вероятнее всего, не связана с существованием 1, 4-дигидропиридинового цикла в равновесной плоской конформаций.

Заключение

Изучение стереохимических аспектов действия лекарственных препаратов, является важным в медицинской практике.

Игнорирование такой структурной особенности как хиральност(отсутствие зеркальной симметрии), в отношении лекарственных препаратов может привести к жутким трагедиям. Вследствие хиральности биомолекул химические процессы в организме чувствительны к различиям между оптическими изомерами. Насколько серьёзными могут быть последствия этого, показал случай с талидомидом.

В 1963 г. было обнаружено, что его употребление приводит к врожденным уродствам. Один энантиомер этого соединения помогал избавиться от утренней тошноты, другой вызывал нарушение эмбрионального развития (по разным оценкам от 8 до 12 тысяч детей родились с врожденным уродством). Фармацевтическая промышленность уделяет пристальное внимание разделению энантиомеров и стереохимии лекарственных препаратов.

Список литературы

1. Бакстон Ш. , Робертс С. введение в стереохимию органических соединений. - М. : Мир, 2005. -- 311 с

2. Орлов В. Д , Липсон В. В, Иванов В. В. Медицинская химия. -М. : Фолио, 2005, 39с

3. Харкевич Д. А. Фармакология. - М. : ГЭОТАР Медицина, 1999, с 84

4. http://www. medliter. ru/?id=012300&page=get

5. http://www. chem. msu. su/rus/teaching/education-program/spec-org/2. html

Размещено на Allbest.ru