Сущность ионофор

Размещено на http://www.allbest.ru

Оглавление

1. Ионофоры

2. Амфотерицин В

3. Грамицидин

4. Валиномицин

Список литературы

1. Ионофоры

Убедительные экспериментальные доказательства в пользу описанного механизма сопряжения дыхания и фосфорилирования были получены с помощью ионофоров. Ионофоры относятся к соединениям, интерес к которым исходно появился в связи с изучением свойств биологических мембран и искусственных бислойных мембран, моделирующих натуральные биологические. Ионофоры обеспечивали селективную проницаемость мембран обоих типов к определенным ионам. Исторически события развивались таким образом, что в 1967 г. была описана группа соединений, способных переносить ионы щелочных и щелочноземельных металлов через искусственные и биологические мембраны. Соединения были названы ионофорами, или каналоформерами. Термин "ионофор" объединяет мембраноактивные вещества гидрофобной природы, способствующие переносу ионов через липидные барьеры. К ним относятся различные природные и синтетические макроциклические соединения, содержащие большое количество атомов кислорода. Все они отличаются способностью селективно связывать ионы металлов, образуя с ними липидорастворимые катионные комплексы. Комплексы ионофоров с металлами образуются при взаимодействии с атомами кислорода, равномерно встроенными в циклический скелет и ориентированными соответствующим образом. К природным ионофорам относятся:

Тиреодные гормоны

Билирубин

Жирные кислоты

Ионофоры существенно отличаются по своей химической природе и делятся на пептиды, депсипептиды, макротетралиды и макроциклические полиэфиры. Пептиды могут быть линейными (грамицидин А) и циклическими (грамицидин S, аламетицин). В группу депсипептидов входят такие важные ионофоры как валиномицин и различные энниатины. Макротетралиды, или актины, представляют собой производные нонактиновой кислоты с четырьмя лактонными кольцами в молекуле (нонактин). Все макроциклические полиэфиры являются синтетическими соединениями типа[СH2CH2O]n с различными замещениями по метиленовым группам. Их часто называют краунами.

В этой группе соединений есть ионофоры, обладающие очень высокой избирательностью по отношению к конкретным ионам. По механизму действия ионофоры делят на нейтральные, в молекуле которых нет ионизированных групп, и карбоксилатные. К последним относятся, например, нигерицин, моненсин, иономицин.Комплекс катиона с нейтральным ионофором заряжен положительно, а с карбоксилатным - нейтрален.

Среди известных Nа+-ионофоров по селективным свойствам выделяется гемисодиум, при обработке которым проводимость мембраны для Nа+ и К+ составляет 45:1. Сродство моненсина к натрию по сравнению с калием составляет 10:1. Моненсин и нигерицин являясь заряженными линейными структурами, способны образовывать нейтральный циклический гидрофобный комплекс с переносимым ионом и осуществлять Na+/H+ или К+/Н+ обмен через мембрану. Антибиотик грамицидин А способен на несколько порядков увеличивать ионную проницаемость мембран для катионов. Ряд селективности для грамицидинового канала имеет вид:

ионофор химический амфотерицин

H+ > NH4+ >> Cs+ > Rb+ >> K+ > Na+ > Li+.

Ионофоры могут быть представлены такими соединениями как комплексы переходных металлов с производными фенантролина, органофосфатными солями, антибиотиками Протонофор (переносит Н+) 2,4-динитрофенол (ДНФ) легко диффундирует через мембрану, в ионизированной и неионизированной форме, перенося протоны в сторону их меньшей концентрации в обход протонных каналов. Таким образом, 2,4-динитрофенол уничтожает электрохимический потенциал, и синтез АТФ становится невозможным, хотя окисление субстратов при этом происходит. Энергия дыхательной цепи в этом случае полностью рассеивается в виде теплоты. Этим объясняется пирогенное действие разобщителей. Разобщающим действием обладают гормон щитовидной железы - тироксин, а также некоторые антибиотики, такие как валиномицин и грамицидин.

Механизм переноса ионов обычно включает следующие стадии. Вначале ионофор, расположенные на поверхности мембраны, взаимодействует с катионом, находящимся в водной фазе с одной стороны мембраны. Образующийся комплекс внедряется в мембрану и перемещается к др. ее стороне под действием электрич. поля или градиента концентрации, после чего комплекс диссоциирует. Катион вновь переходит в водную фазу (принцип подвижного переносчика). Природные ионофоры часто характеризуются уникальной ионной избирательностью, что достигается строгим соответствием расположения атомов О лиганда размерам связанного иона. Например, искусственные фосфолипидные мембраны, которые в нормальном состоянии одинаково непроницаемы для Na+ и К+, пропускают в присутствии валиномицина 105 ионов К+ на один ион Na+. Для функционирования ионофоры важно, чтобы углеводородные цепи липидов мембраны были в подвижном ("жидком") состоянии; в противном случае комплексу не проникнуть через мембрану. Иногда к ионофорам относят также вещества, пронизывающие мембраны и образующие ион-проницаемые каналы (поры). Так, молекулы грамицидина А не перемещаются с одной стороны мембраны на другую, а встраиваются в мембрану в виде спирального димера с осевой полостью. Поскольку грамицидин А не диффундирует через мембрану, его ионопереносящая функция не зависит от подвижности углеводородных цепей липидов. В биохимических исследованиях ионофоры используют для регуляции ионного транспорта через мембраны, в химии - для экстракции ионов и мембранного катализа, в технике - для создания ионселективных электродов. В связи с высокой токсичностью ионофоры-антибиотики в медицине не применяются.

Ионофоры (каналоформеры) являются важным инструментом в исследовании функционирования биологических мембран, имеют большое значение в фармакологии в качестве лекарственных препаратов и часто применяются как компоненты ионоселективных электродов.

2. Амфотерицин В

Амфотерицин В - антибиотик, продуцируемый Streptomyces nodosus (рис. 38.1). Аффинитет к эргостеролу мембран грибов в 500 раз выше, чем к холестерину клеточных мембран макроорганизма. Дополнительно к механизму образования пор в мембране в процессе окисления амфо-терицина В генерируются токсичные свободные радикалы, дестабилизирующие мембраны грибковых клеток. Препарат обладает широким спектром противогрибковой активности. В зависимости от концентрации препарата в биологических жидкостях и чувствительности грибков оказывает фунгистатическое или фунгицидное действие. Препарат применяют внутривенно капельно по жизненным показаниям при тяжелых формах системных микозов - системном кандидамикозе, кокцидиоидомикозе, криптококкозе, бластомикозе, гистоплазмозе, аспергиллезе. Лейшмании и амебы чувствительны к препарату, поэтому амфотерицин В может быть использован как средство второго ряда при висцеральном лейшманиозе и при амебном менингоэнцефалите, вызванном Naegleria fowleri. Наружно в виде мази 1-2 раза в сутки препарат применяют при поверхностном кан-дидамикозе кожи и слизистых оболочек. Амфотерицин В не всасывается из ЖКТ, поэтому его применяют внутрь при кандидозе кишечника. Ам-фотерицин В проникает во многие органы и ткани (легкие, печень, почки, надпочечники), но плохо проходит через ГЭБ. При менингите, вызванном Coccidioides, возможно интратекальное введение. Выделяется из организма почками, t1/2 составляет 24-48 ч, но при систематическом применении может возрастать до 15 дней вследствие кумуляции в тканях. Продолжительность действия при внутривенном введении составляет 4-6 ч. Побочные эффекты при внутривенном введении:

* цитокиновый «шторм» в первые часы после введения препарата: выделение фактора некроза опухолей (ФНО-б), интерлейки-на-1 (ИЛ-1) из клеток иммунной системы макроорганизма. ФНО-б и ИЛ-1 вызывают повышение температуры тела, озноб, гипотензию. Для уменьшения этих реакций необходимо уменьшить скорость введения препарата, а также ввести жаропонижающие средства (парацетамол, НПВС или гидрокортизон);

* головная боль, полинейропатия, нечеткость зрения, диплопия, парезы, тремор, судороги;

* тошнота, рвота;

* нефротоксичность (гипокалиемия, гипомагниемия, ацидоз, цилиндр-урия). Механизм нефротоксического действия, возможно, обусловлен сужением афферентных артериол почек, что ведет к их ишемии. Для коррекции необходим прием солей калия и магния;

* тромбоцитопения, анемия, связанная со снижением образования эритропоэтина, поэтому рекомендуется прием рекомбинантного эритропоэтина*;

* аллергические реакции;

* тромбофлебит в месте инъекции.

С целью уменьшения нефротоксичности были созданы липидные лекарственные формы амфотерицина В. Стратегия заключается во включении амфотерицина B в липосомы или другие липидные переносчики с целью предотвращения воздействия на проксимальные канальцы нефрона:

* липосомальный амфотерицин В - амбизом¦;

* липидный комплекс амфотерицина В - абелсет¦;

* коллоидная дисперсия амфотерицина В - амфоцил¦. Высвобождение активного вещества происходит только при контакте с клетками гриба, при этом липосомы препятствуют действию на нормальные ткани. Препараты идентичны по эффективности друг к другу и к природному амфотерицину деоксихолату, но менее токсичны и дороже. Липосомальные формы амфотерицина В можно использовать при тяжелых формах системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью.

3. Грамицидин

Грамицидин С - циклический декапептид, действующий на стрептококки, пневмококки и другие микроорганизмы, продуцируется споровой палочкой Bacillus brevis.Грамицидин С был выделен Г.Ф. Гаузе и М.Г. Бражниковой (1942). К циклопептидам относятся антибиотики полимиксины. В состав грамицидина С наряду с ранее известными б-аминокислотами входит L-орнитин H2N(CH2)3CH(NH2)COOH, который в организме человека образуется из аргинина в метаболическом цикле мочевины, но в составе белков человеческого организма не содержится. Грамицидин С способен быть ионофором, т. е. переносчиком ионов через мембраны. В частности, с его помощью через мембрану переносятся ионы K+, а также Na+ и другие одновалентные катионы.

4. Валиномицин

Ионофором является и другой циклический пептид - валиномицин, способный специфически связывать и переносить ионы калия. В валиномицине наряду с пептидными содержатся и сложноэфирные группы, в образовании которых участвуют б-гидроксикислоты - молочная (2-гидроксипропановая) и б-гидроксиизовалериановая (2-гидрокси-3 -метилбутановая).

Циклическая молекула валиномицина построена из трех идентичных фрагментов. В состав каждого из них последовательно входят остатки D-валина, L-молочной кислоты, L-валина и D-гидроксиизо- валериановой кислоты.

Конформация валиномицина напоминает браслет, внутренний радиус которого точно соответствует ионному радиусу иона K+, который таким образом оказывается «окутанным» гидрофобной оболочкой валиномицина и легко переносится через мембраны. С ионами Na+ валиномицин практически не взаимодействует. Ведется поиск синтетических ионофоров, среди которых наибольшего внимания заслуживают краун-эфиры (см. 8.2).

Валиномицин представляет собой полимер, повышающий проницаемость мембраны для ионов калия. Он имеет кольцеобразную структуру. Наружная гидрофобная часть его молекулы состоит из боковых цепей валина и контактирует с углеводородной сердцевиной липидного бислоя. Во внутренней полярной области как раз может поместиться один ион калия

Валиномицин переносит ионы калия по его электрохимическому градиенту; он захватывает этот ион с одной стороны мембраны, диффундирует с ним через бислой и высвобождает на его на другой стороне. Такой перенос совершается в обоих направлениях, поэтому суммарный эффект будет иметь место только в том случае, если при движении переносчика в каком-то одном направлении с ним будет связываться больше ионов калия, чем при движении в другом.

Список литературы

1. Биоорганическая химия : учебник / Н. А. Тюкавкина, Ю. И. Бауков, С. Э. Зурабян. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 416 с. : ил

2. Фармакология : учебник / под ред. Р. Н. Аляутдина. - 5-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 1104 с. : ил.

3. http://medbiol.ru/medbiol/cytology/0013537a.htm

Размещено на Allbest.ru