Багатокомпонентні реакції гетероциклізації карбонільних сполук і азотовмісних бінуклеофілів у синтезі частково гідрованих похідних піридину та піримідину

Вплив будови вихідних сполук, температури, каталізатора, типу розчинника, методу активації та інших реакційних параметрів на спрямованість багатокомпонентних гетероциклізацій. Визначення можливих шляхів модифікації синтезованих гетероциклічних сполук.

Рубрика Химия
Вид автореферат
Язык украинский
Дата добавления 12.07.2015
Размер файла 753,5 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна

УДК 547.821 + 547.853

Багатокомпонентні реакції гетероциклізації карбонільних сполук і азотовмісних бінуклеофілів у синтезі частково гідрованих похідних піридину та піримідину

02.00.03 - органічна хімія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Муравйова Олена Олександрівна

Харків 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Державній науковій установі «Науково-технологічний комплекс «Інститут монокристалів» Національної академії наук України

Науковий керівник: кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник ЧЕБАНОВ ВАЛЕНТИН АНАТОЛІЙОВИЧ ДНУ НТК «Інститут монокристалів» НАН України, вчений секретар

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор КОЛОС НАДІЯ МИКОЛАЇВНА Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна Міністерства освіти і науки України, м. Харків, професор кафедри органічної хімії

кандидат хімічних наук ТВЕРДОХЛІБОВ АНТОН ВІКТОРОВИЧ Київський національний університет імені Тараса Шевченка, м. Київ, докторант

Захист відбудеться «14» жовтня 2010 р. о 14-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 Харківського національного університету імені В. Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4, ауд. 7-79)

З дисертацією можна ознайомитись у Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4)

Автореферат розісланий «_8_» вересня 2010 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради В.Г. Панченко

загальна характеристика роботи

Актуальність теми: Інтерес до частково гідрованих азотовмісних гетероциклічних сполук у науковців, які працюють у галузі органічної та медичної хімії, фармації і біології, обумовлений, в першу чергу, їх значною роллю у життєдіяльності організмів, у створенні сучасних лікарських засобів та у дослідженнях, що пов'язані з фундаментальними або прикладними проблемами природничих наук. Особливо це стало помітним з бурхливим розвитком багатокомпонентних синтетичних підходів, які є основою комбінаторної хімії та високопродуктивного біологічного скринінгу. Багатокомпонентні гетероциклізації мають фундаментальні відмінності від двокомпонентних або послідовних (лінійних) взаємодій і поряд з іншими інноваційними методами сучасної органічної хімії, такими як реакції під дією мікрохвильового або ультразвукового випромінювання, привертають до себе значну увагу.

Основною проблемою, яка часто заважає ефективному використанню багатокомпонентних реакцій гетероциклізації, є неоднозначність їх спрямованості, особливо при використанні поліфункціональних вихідних сполук, що приводить до можливого формування декількох продуктів взаємодії. Тому останнім часом чисельні дослідження присвячено вирішенню проблеми керування напрямком таких реакцій, про що свідчать публікації у провідних наукових журналах.

Одним з поширених методів синтезу частково гідрованих азотовмісних гетероциклів є взаємодії, основані на реакціях бінуклеофілів з дикарбонільними сполуками, ???-ненасиченими кетонами або їх синтетичними попередниками. Завдяки цьому дослідження багатокомпонентних взаємодій вказаних вихідних сполук, встановлення загальних закономірностей їх протікання і розробка методів керування спрямованістю для селективного синтезу певних класів гетероциклічних сполук є актуальними завданнями сучасної органічної хімії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є складовою частиною планових досліджень відділу хімії гетероциклічних сполук ДНУ НТК «Інститут монокристалів» НАН України і виконувалася у рамках наступних наукових тем:

Нові ансамблі частково гідрованих гетероциклів (№ держреєстрації 0103U000679);

Дослідження нових ансамблів частково гідрованих гетероциклів (№ держреєстрації 0105U005255);

Дослідження нових азотвмісних гетероциклів на основі реакцій ненасичених карбонільних сполук, їх синтетичних попередників та еквівалентів (№ держреєстрації 0107U000492).

Дослідження нових методів синтезу азотовмісних гетероциклів на основі багатокомпонентних та лінійних реакцій (№ держреєстрації 0110U000487).

Метою дослідження є вивчення закономірностей протікання багатокомпонентних реакцій гетероциклізації за участю азотовмісних бінуклеофілів та ???-ненасичених кетонів або 1,3-дикарбонільних сполук, розробка способів керування їх спрямованістю для селективного синтезу частково гідрованих похідних піридину та піримідину.

Для досягнення основної мети дисертаційної роботи вирішувались наступні завдання:

- дослідити багатокомпонентні взаємодії карбонільних сполук, зокрема, ???-ненасичених кетонів, амідів ацетооцтової кислоти, барбітурових кислот та альдегідів з аміаком, 3-аміно-1,2,4-триазолами і 3(4)-заміщеними 5_амінопіразолами;

- встановити вплив будови вихідних сполук, температури, каталізатора, типу розчинника, методу активації та інших реакційних параметрів на спрямованість багатокомпонентних гетероциклізацій, що вивчаються;

- на основі отриманих експериментальних даних розробити регіоселективні синтетичні методи синтезу частково гідрованих похідних піридину та піримідину;

- встановити будову, вивчити фізико-хімічні властивості та можливі шляхи модифікації синтезованих гетероциклічних сполук, провести дослідження їх фармакологічної активності.

Об'єкти досліджень - ???-ненасичені кетони, аміди ацетооцтової кислоти, барбітурові кислоти, альдегіди, аміак, аміноазоли, 1,2,5,6-тетрагідропіримідини, азоло-[1,5-б]піримідин-6-карбоксаміди, піразоло-[4',3':5,6]піридо[2,3-d]піримідин-5-они, спіро[піразоло[3,4-b]піридин-5,5'-піримідин]-4',6'-діони. гетероциклічний каталізатор сполука синтезований

Предмет дослідження - багатокомпонентні реакції гетероциклізації ???_ненасичених кетонів або 1,3-дикарбонільних сполук з альдегідами і бінуклеофілами, властивості і хімічна модифікація частково гідрованих похідних піридину та піримідину.

Методи дослідження - сучасний органічний синтез з використанням термічного нагріву, мікрохвильового та ультразвукового випромінювання, набір фізико-хімічних та спектральних методів досліджень, у тому числі високоефективна рідинна хроматографія, одно- та двовимірна спектроскопія ЯМР, мас-спектрометрія та рентгеноструктурний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. У дисертації вперше:

- на основі багатокомпонентної реакції ???-ненасичених кетонів, карбонільних сполук та аміаку запропоновано та реалізовано метод синтезу 2,(2),4,6-три(тетра)арил(гетарил)заміщених 1,2,5,6-тетрагідропіримідинів та 1,5,9-триазаспіро[5.5]ундец-1-енів;

- вивчено вплив S-проліну на співвідношення діастереомерів, що утворюються при взаємодії ???-ненасичених кетонів, альдегідів і аміаку, показано перспективність використання органокаталізаторів для керування діастереоселективністю гетероциклізації, що вивчається;

- досліджено залежність протікання трикомпонентних реакцій амідів ацетооцтової кислоти і альдегідів з 2-заміщеними 3-аміно-1,2,4-триазолами і 4-заміщеними 5-амінопіразолами від параметрів взаємодії; найбільший вплив має температурний режим, що дозволяє ефективно керувати спрямованістю гетероциклізацій;

- реалізовано трикомпонентну взаємодію барбітурових кислот з 5_амінопіразолами та альдегідами, яка приводить до утворення похідних піразоло[4',3':5,6]піридо[2,3-d]піримідин-5-ону, вивчено вплив замісника у першому положенні піразольного циклу на будову продукту гетероциклізації;

- чотирьохкомпонентною реакцією барбітурової кислоти, альдегіду та 5_амінопіразолу синтезовано новий клас гетероциклічних сполук _ 1,4,6,7_тетрагідроспіро[піразоло[3,4-b]піридин-5,5'-піримідин]-4',6'-діони. Показано, що синтез спірогетероциклів, які містять різні замісники у піридиновому кільці, може бути здійснено трикомпонентною взаємодією за участю ариліденбарбітурових кислот;

- досліджено взаємодію 3-заміщених 5-амінопіразолів з альдегідами та амідами ацетооцтової кислоти і встановлено вплив природи замісника в альдегідній та азольній компонентах на позиційну і регіоспрямованість гетероциклізації.

Практичне значення одержаних результатів:

- розроблено ефективні, високоселективні та зручні методи синтезу раніше неописаних частково гідрованих похідних піридину і піримідину та методи їх подальшої модифікації, зокрема діастереоселективного гідрування; у роботі синтезовано 165 нові сполуки;

- відкрито нову чотирикомпонентну реакцію, а також її дво- та трикомпонентні аналоги, які дозволяють синтезувати раніше неописаний клас гетероциклічних спіросполук;

- проведено in vitro протитуберкульозний та протираковий скринінг ряду синтезованих гетероциклічних сполук.

Особистий внесок автора полягає у зборі, систематизації та аналізі літературних даних, проведенні більшості експериментів із синтезу цільових сполук, їх модифікації, дослідженні закономірностей проходження реакцій і оптимізації умов взаємодій, ідентифікації отриманих сполук, участі в обговоренні і узагальненні отриманих результатів, у написанні публікацій, дисертації та автореферату.

Рентгеноструктурні дослідження проведено у відділі рентгеноструктурних досліджень і квантової хімії ДНУ НТК "Інститут монокристалів" НАН України спільно з д.х.н. О.В. Шишкіним. Вивчення модифікації 1,2,5,6-тетрагідропіримідинів виконано спільно з проф. У. Гротом, університет м. Констанц, Німеччина. Скринінг in vitro на наявність протипухлинної та протитуберкульозної активності проведено у відповідних підрозділах Національного інституту здоров'я (США).

Автор вдячний науковому керівнику к.х.н. В.А. Чебанову, а також д.х.н., проф. С.М. Десенку за допомогу у постановці задач та обговоренні отриманих результатів, к.х.н. В.В. Ващенку за допомогу у проведенні хроматографічного аналізу, к.б.н. В.І. Мусатову за вимірювання спектрів ЯМР, І.В. Князевій за реєстрацію мас-спектрів.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертації представлено на IV Всероссийском симпозиуме по органической химии «Органическая химия - упадок или возрождение?» (Москва-Углич, 2003 р.), 3rd International Conference “Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles” (Харків, 2003 р.), XX Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004 р.), The Third International Conference "Chemistry and Biological Activity of Nitrogen-containing Heterocycles" (Черноголовка, 2006 р.), International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Судак, 2006 р.), The Third International Conference on Multi-Component Reactions and Related Chemistry (Амстердам, 2006), 4th International Conference “Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles” (Харків, 2006 р.), 5th International Microwaves in Chemistry Conference (London, 2007), XXI Українській конференції з органічної хімії (Чернігів, 2007 р.), Конференції з міжнародною участю «Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів» (Львів, 2008 р.), Microwave and Flow Chemistry Conference (Антігуа, 2009), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск 2009 г.), IV International Conference “Multi-Component Reactions and Related Chemistry” (Єкатеринбург, 2009), 5th International “Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles” (Харків, 2009).

Публікації. Результати дисертації опубліковано у 20 наукових працях, у тому числі у 4 статтях, 1 патенті і 15 тезах міжнародних та українських конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, п'яти розділів, висновків, списку використаної літератури (185 найменувань), містить 19 рисунків та 19 таблиць і додаток. Обсяг дисертації 187 сторінок.

Основний зміст роботи

1. СИНТЕЗ ТА МОДИФІКАЦІЯ 1,2,5,6-ТЕТРАГІДРОПІРИМІДИНІВ

Тетрагідропіримідини мають різноманітний спектр фізіологічної активності: противірусну, антиоксидантну, протипухлинну. До того ж, даний клас сполук є зручним об'єктом для дослідження фундаментальних проблем стереохімії, питань реакційної здатності, модифікації та функціоналізації. Аналіз опублікованих праць, стосовно синтезу 1,2,5,6-тетрагідропіримідинів, показав, що зручних синтетичних методів одержання сполук цього класу не існує.

Тому нами проведено всебічні дослідження багатокомпонентної реакції ???-ненасичених кетонів 1, карбонільних сполук 2 та аміаку, яка приводить до утворення 1,2,5,6-тетрагідропіримідинів 3 при кімнатній температурі.

Виявлено, що під дією ультразвукового випромінювання дана взаємодія протікає значно швидше (90 хвилин замість 24 - 48 годин) та з кращими виходами, ніж при використанні механічного перемішування. Завдяки розробленому ефективному методу було синтезовано бібліотеку цільових 1,2,5,6-тетрагідропіримідинів 3а-я,аа-ад (60-98%). Крім того, стало можливим провести гетероциклізації за участю ?-піперидонів 4а-е та гетероциклічних альдегідів 2н-р і отримати відповідні похідні піримідину _ж та 3е-и, що було неможливим без використання ультразвукового випромінювання.

При R3 ? R4 взаємодія, частіше за все, приводить до утворення суміші діастереомерів. З метою розробки діастереоселективного синтезу цільових сполук 3 вивчено залежність співвідношення діастереомерів, що утворюються, від кількості проліну, що виступає органокаталізатором. Зокрема, знайдено, що для 2'-гідроксихалкону 1ф при концентрації проліну 40 - 100 мол. % (відносно халкону) спостерігається утворення тільки одного діастереомера.

Розроблено ефективний метод гідрування С=N зв'язку тетрагідропіримідинів 3 борогідридом натрію, що дозволило одержати гексагідропохідні 6а-в з виходами 76-87%.

Будову отриманих сполук встановлено за допомогою сучасних фізико-хімічних методів: елементного аналізу, мас-спектрометрії, ІЧ, 1D та 2D ЯМР спектроскопії, а для сполуки 3и додатково проведено рентгеноструктурний аналіз. Стереохімію діастереомерів тетрагідропіримідинів встановлено за допомогою ядерного ефекту Оверхаузера (ЯЕО), який показав цис-розташування протонів при стереогенних центрах для основного ізомеру і транс - для мінорного. В гексагідропіримідинах 6а-в, отриманих при гідруванні основного діастереомера, за даними NOESY всі три хіральних центра мають відносну цис-конфігурацію.

2. ВЗАЄМОДІЯ АМІНОАЗОЛІВ З АЛЬДЕГІДАМИ ТА АМІДАМИ АЦЕТООЦТОВОЇ КИСЛОТИ АБО ПОХІДНИМИ БАРБІТУРОВОЇ КИСЛОТИ

Одним з методів формування частково гідрованих гетероциклів, анельованих азольним фрагментом, є трикомпонентні реакції аміноазолів з альдегідами та ?_дикарбонільними сполуками. Для отримання цільових азолопіримідинів 13, що містять фармакофорні карбоксамідний та тіоалкільний замісники, вивчено два синтетичних підходи, які відрізняються стадією S-алкілування (шляхи “а” і “b”). Виявлено, що синтез сполук 13 не можливо провести шляхом “а”, який не реалізується ані у мікрохвильовому реакторі, ані при термічному нагріві - із реакційної суміші завжди кількісно виділялися вихідні амінотіони 7.

З іншого боку, при проведенні як першої стадії реакції S-алкілування амінотіону 7 алкілбромідами 11а-д, утворюються сполуки 12, циклоконденсація яких з альдегідами 8а-к і ацетоацетамідами 9а-д під дією мікрохвильового випромінювання в етиловому спирті чи при термічному нагріві у ДМФА дає можливість отримати гетероциклічні сполуки 13а-ч з виходами 70-95% (шлях “b”).

Встановлено, що на проходження реакції впливає температурний режим. Зокрема, конденсація вихідних сполук 8, 9 та 12 при 25 °С при енергійному перемішуванні на магнітній мішалці приводить до зміни позиційної спрямованості взаємодії і до формування тетрагідропіримідинів 14. Цільову дегідратацію сполук 14 провести не вдалося. При тривалому кип'ятінні сполук 14 у ДМФА відбувається їх рециклізація з утворенням дигідропіримідинів 13. Проходження даного процесу контролювалося 1Н ЯМР спектроскопією шляхом нагрівання сполук 14а-е у ДМСО-d6 у ЯМР ампулі. При цьому спочатку спостерігається розкладання гетероциклів 14а-е на вихідні речовини (3-алкілтіо-5-аміно-1,2,4-триазол, альдегід і ацетоацетамід), а потім - утворення дигідропіримідинів 13т-ч.

Таким чином, отримані експериментальні факти, вказують на те, що дана багатокомпонентна реакція може проходити як під кінетичним, так й під термодинамічним контролем, що дозволяє шляхом варіювання температури реакції керувати її позиційною спрямованістю і селективно отримувати похідні або 7-арил-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідину 13, або 5-арил-1,2,4-тріазоло[1,5-a]піримідину 14.

Дигідропохідні 13 легко гідруються боргідридом натрію в етиловому або в ізопропіловому спиртах з утворенням тетрагідротриазолопіримідинів 15а-д з виходами 70-92%. Незважаючи на те, що сполуки 15 мають три хіральних центра, реакція, головним чином, проходить діастереоселективно - із реакційної суміші виділяється тільки один із можливих діастереоізомерів. Але якщо альдегідна компонента містить орто-замісник, тетрагідропіримідини утворюються у вигляді суміші 2-х діастереомерів у співвідношенні 90:10 %.

Варіювання температурного режиму, як спосіб керування направленістю реакцій гетероциклізації за участю аміноазолів та метиленактивних сполук, виявився достатньо універсальним і був поширений на інші багатокомпонентні взаємодії.

Так, циклізація 4-заміщених 5-амінопіразолів з амідами ацетооцтової кислоти і альдегідами також може проходити як під кінетичним, так й під термодинамічним контролем. У першому випадку продуктами реакції є тетрагідропіримідини 20, тоді як у другому (при кип'ятінні в ДМФА) утворюються дигідропіримідинові похідні 19. Тобто, для даної реакції при підвищенні температури також спостерігається зміна позиційної спрямованості гетероциклізації. Двокомпонентна реакція амідів ацетооцтової кислоти з азометинами 22 проходить аналогічно.

Тетрагідропиримідини 20 при кип'ятінні у ДМФА зазнають рециклізації у дигідропіримідини 19, які далі можуть гідруватися боргідридом натрію.

Взаємодії за участю 3-заміщених 5-амінопіразола при кімнатній температурі як при перемішуванні, так і під дією ультразвуку приводять лише до утворення відповідних азометинів 28. При високих температурах у випадку 3-арилзаміщених 5-амінопіразолів спостерігається формування виключно дигідропіримідинів 27, тоді як реакції 3-метил-5-амінопіразолів, в залежності від природи замісника в альдегідній компоненті, приводять до одного з двох можливих регіоізомерів 25 або 26. При наявності в альдегіді акцепторних груп чи атомів галогену спостерігається формування дигідропіримідинового фрагмента.

Введення у перше положення 5-аміно-3-метилпіразолу фенільного замісника ускладнює проходження багатокомпонентних реакцій. Так при взаємодії 3-метил-1-феніл-5-амінопіразолу з ароматичними альдегідами і ацетоацетамідами при кип'ятінні у ДМФА, частіш за все, утворюються суміші декількох сполук, які важко розділити.

Метод керування реакціями гетероциклізації шляхом варіювання температури може бути поширений на взаємодії циклічних метиленактивних сполук. Зокрема, встановлено, що трикомпонентна циклоконденсація 3-заміщених 5-амінопіразолів з барбітуровими кислотами та альдегідами при кип'ятінні в ДМФА приводить до формування піразолопіридопіримідинів. За наявності фенільного, 4-нітрофенільного або метильного замісника у першому положенні піразолу продуктами реакції є гетероароматичні сполуки 32, тоді як при відсутності замісника формуються відповідні сполуки 33, які далі окислюються у гетероцикли 34 під дією брому в оцтовій кислоті. Це дає можливість отримати гетероароматичні піразолопіридопіримідини у випадку N-незаміщених 5_амінопіразолів.

Взаємодія тих самих вихідних сполук при кімнатній температурі проходить як раніше невідома чотирикомпонентна циклоконденсація, що приводить до формування нового класу спіросполук 35. Для введення різних замісників у положення 4 і 6 піридинового циклу розроблено двокомпонентний метод (В) та два трикомпонентних підходи (С і D), які включають попереднє одержання ариліденбарбітурових кислот та азометинів. Найбільш ефективним з них є метод D.

При тривалому (6-12 годин) кип'ятінні спіросполук 35 у ДМФА відбувається їх рециклізація з утворенням відповідних піразолопіридопіримідинів 32 або 33.

Ідентифікацію гетероциклічних сполук, що синтезовано, здійснено за допомогою даних елементного аналізу, мас-спектрометрії, спектроскопії ЯМР. Віднесення сигналів у 1Н ЯМР спектрах для сполук 14, а також встановлення їх будови здійснено із застосуванням двовимірних методів ЯМР (COSY, ROESY, HSQC та HMBC). Будову сполук 13 остаточно доведено за допомогою РСА. Стереохімію сполук 14 встановлено на основі аналізу констант спін-спінової взаємодії протонів у положеннях 5 і 6 (J = 11.3 - 11.4 Гц), які більш відповідають їх транс-розташуванню, та даних спектроскопії ROESY, які дозволили визначити просторову орієнтацію гідроксильної групи і підтвердити транс-конфігурацію метинових протонів:

При встановленні будови продуктів 19-35 також використовувався комплексний підхід, заснований на сучасних методах дослідження будови органічних речовин. Аналіз мас-спектральних даних, положення та мультиплетності сигналів у одновимірних ЯМР спектрах, кореляцій у двовимірних ЯМР спектрах дозволив однозначно приписати синтезованим сполукам відповідні структури. Якщо спектральних даних було недостатньо, додатково використовувався РСА (для речовин 20, 32, 35).

4. БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ СИНТЕЗОВАНИХ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СИСТЕМ

У роботі здійснено in vitro біологічний скринінг низки синтезованих сполук на наявність протипухлинної активності. Для скринінгу використовувалися 60 ліній різних пухлинних клітин. Метою дослідження був пошук речовин, які проявляють селективне інгібування росту чи приводять до загибелі пухлинних кліток. Тестування показало, що тетрагідропіримідин має хорошу інгібуючу активність (GI50, TGI и LC50 складали 10-6 - 10-5 моль/л) у відношенні до меланоми LOX IMVI и ліній клітин раку нирок RXF 393. Значне інгібування росту (GI50, TGI и LC50 10-6 - 10-5 моль/л) ракових клітин нирок RXF 393 продемонстрували також сполуки і .

Крім цього низку речовин було перевірено на наявність активності відносно Mycobacterium tuberculosis. Для цього за стандартними in vitro методиками визначались концентрації IC50 і IC90 сполук, що досліджувалися, які ведуть до 50 і 90 % інгібування росту, відповідно, цитотоксичність (СС50) та терапевтичний індекс SI (відношення величин СС50 до IC90).

Було знайдено, що сполуки (IС50 = 3.669, IС90 = 4.699, СС50 = 2.827, SI = 0.601), (IС50 = 1.018, IС90 = 3.248, СС50 = 1.71, SI = 0.526) та (98% інгібуюча активність при 6.25 µg/mL) мають високу інгібуючу активність, але характеризуються значною цитотоксичністю, що відображається на невисоких значеннях терапевтичного індексу.

Проведені біоскринінгові дослідження показали перспективність пошуку серед похідних тетрагідропіримідину сполук, що мають високу протипухлинну або протитуберкульозну дію і дають підставу для їх цілеспрямованої модифікації з метою покращення біологічної дії та зменшення токсичності.

ВИСНОВКИ

У результаті проведених досліджень досягнуто основну мету дисертаційної роботи - встановлено закономірності протікання багатокомпонентних гетероциклізацій альдегідів, ???-ненасичених кетонів або 1,3-дикарбонільних сполук з аміаком, 3-аміно-1,2,4-триазолами і 5-амінопіразолами, виявлено реакційні параметри, які впливають на спрямованість взаємодій, що вивчалися, розроблено нові хемо- та регіоселективні методи синтезу частково гідрованих похідних піридину та піримідину.

1. 1,3-Дикарбонільні сполуки у багатокомпонентних взаємодіях з альдегідами та аміноазолами в залежності від своєї будови і реакційних умов реагують за трьома основними напрямками:

- за участю метиленактивного центра та карбонільної групи з утворенням дигідроазолоазінового фрагмента (термодинамічний контроль);

- за участю метиленактивного центра та карбонільної групи з утворенням тетрагідроазолоазінового фрагмента (кінетичний контроль);

- за участю тільки метиленактивного центра з утворенням спіроз'єднаних гетероциклів (кінетичний контроль).

Сполуки сформовані під кінетичним контролем при високих температурах через рециклізацію з утворенням вихідних сполук трансформуються у термодинамічно контрольовані гетероцикли.

2. Багатокомпонентні реакції ???-ненасичених кетонів з аміаком та альдегідами приводять до утворення 2,(2),4,6-три(тетра)заміщених 1,2,5,6-тетрагідропіримідинів. При використанні ультразвукового випромінювання взаємодія протікає з високою селективністю у 20-30 разів швидше, ніж при застосуванні перемішування.

3. Трикомпонентна реакція 3-алкілтіо-5-аміно-1,2,4-триазолів з альдегідами та амідами ацетооцтової кислоти залежно від температурного режиму взаємодії веде до утворення або 7-арил-4,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-б]піримідин-6-карбоксамідів (80 - 150 °С), або 5-арил-7-гідрокси-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримі-дин-6-карбоксамідів (25 °С).

4. Високотемпературна (190 °С) взаємодія 5-амінопіразолів та альдегідів з барбітуровими кислотами за наявності замісника у першому положенні азольного циклу приводить до піразоло[4',3':5,6]піридо[2,3-d]піримідин-5-онів, а за його відсутності - до їх 4,6-дигідропохідних. При кімнатній температурі гетероциклізація протікає як чотирикомпонентна реакція з утворенням 1,4,6,7-тетрагідроспіро-[піразоло[3,4-b]піридин-5,5'-піримідин]-4',6'-діонів.

5. Трикомпонентна гетероциклізація 4-заміщених 5-амінопіразолів, альдегідів та амідів ацетооцтової кислоти в умовах кінетичного контролю протікає без дегідратації і приводить до 5-арил-7-гідрокси-4,5,6,7-тетрагідропіразоло-[1,5-a]піримідин-6-карбоксамідів, тоді як при термодинамічному контролі утворюються 7-арил-4,7-дігідропіра-золо[1,5-a]піримідин-6-карбоксаміди. У разі 3-заміщених 5-амінопіразолів кінетично контрольована гетероциклізація не відбувається.

6. Окремі представники синтезованих гетероциклічних сполук мають протитуберкульозну та антиракову активність, що вказує на перспективність їх цілеспрямованої модифікації для створення нових лікарських засобів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ ВИКЛАДЕНО У РОБОТАХ

1. Facile Synthesis of Aryl-Substituted 1,2,5,6-Tetrahydropyrimidines and Their Stereochemical Investigation / V. A. Chebanov, E. A. Muravyova, Y. V. Sadchikova, S. M. Desenko, V. N. Chernenko, K. M. Kobzar, V. I. Musatov // Collect. Czech. Chem. Commun. 2004. Vol. 69. P. 897-904. Здобувач провів синтез цільових сполук для дослідження, вивчив хімічні властивості, взяв участь в обговоренні результатів синтезу, спектральних даних та у написанні статті.

2. Microwave-Assisted Three-Component Synthesis of 7-Aryl-2-alkylthio-4,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamides and Their Selective Reduction / V. A. Chebanov, E. A. Muravyova, S. M. Desenko, V. I. Musatov, I. V. Knyazeva, S. V. Shishkina, O. V. Shishkin, C. O. Kappe// J. Comb. Chem. 2006. Vol. 8. P. 427-434. Здобувачем здійснено синтез сполук, підібрано умови взаємодій, оптимізовано методики одержання цільових гетероциклічних сполук, взята участь в обговоренні результатів та у написанні статті.

3. Ultrasonic-Promoted Three-Component Synthesis of Some Biologically Active 1,2,5,6-Tetrahydropyrimidines / E. A. Muravyova, S. M. Desenko, V. I Musatov, I. V. Knyazeva, S. V. Shishkina, O. V. Shishkin, V. A. Chebanov // J. Comb. Chem. 2007. Vol. 9. P. 797 - 803. Здобувачем здійснено синтез та оптимізацію методу синтезу похідних 1,2,5,6-тетрагідропіримідинів; участь в обговоренні результатів та у написанні статті.

4. Chemoselectivity of Multicomponent Condensations of Barbituric Acids, 5_Aminopyrazoles, and Aldehydes / E. A. Muravyova, S. V. Shishkina, V. I. Musatov, I. V. Knyazeva, O. V. Shishkin, S. M. Desenko, V. A. Chebanov // Synthesis. 2009. № 8. P. 1375-1385. Здобувач провів багатокомпонентні синтези дигідропіразолопіридопіримідинів, гетероароматичних піразолопіридопіримідинів та спіросполук, виявив закономірності гетероциклізацій, взяв участь в обговоренні результатів та у написанні статті.

5. Пат. 89804 Україна, МПК7 С 07 D 471/12. Похідні 3-метил-1,4-діарил-1Н-піразоло[4',3':5,6]піридо[2,3-d]піримідин-5-онів і спосіб їх одержання / О. О. Муравйова, Р. В. Руденко, В. А. Чебанов, С. М. Десенко, Л. М. Афанасіаді; заявник і власник патенту ДНУ «НТК«Інститут монокристалів» НАН України. ? № а200707617 ; заявл. 06.07.07; опубл. 10.03.10, Бюл. № 5. Здобувачем проведено експерименти та знайдено оптимальні умови синтезу цільових сполук, підготовлено текст патенту.

6. Многокомпонентные реакции в синтезе частичногидрированных азотсодержащих гетероциклов / С. М. Десенко, В. А. Чебанов, Е. А. Муравьева, Ю. В. Садчикова, В. Е. Сараев, Я. И. Сахно, А. И. Збруев // Органическая химия - упадок или возрождение?: Четвертый Всерос. симпозиум по органической химии, 5-7 июля 2003 г.: тезисы докл. Москва-Углич, 2003. С. 50. Здобувачем проведено багатокомпонентний синтез за участю азотовмісних бінуклеофілів та карбонільних сполук.

7. The Study of 3-Аlkyl- and 3-Аrylsulfanyl-1,2,4-triazol-5-amines as Reagents of Biginelli Reaction / E. A. Muravyova, V. A. Chebanov, S. M. Desenko, L. M. Afanasiadi, V. I. Musatov // Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2003: Internat. Conf., 30 September-3 October 2003: abstr. ? Kharkiv, 2003. ? P. 108. Здобувачем знайдено оптимальні умови синтезу цільових сполук триазолопіримідинів та вивчено їх властивості.

8. Барбитуровая кислота в синтезе новых гетероциклических систем / Е. А Муравьева, В. А. Чебанов, Е. В. Лукинова, С. М. Десенко, Р. В. Руденко // XX Українська конф. з органічної хімії, 20-24 вересня 2004 р.: тези доп. ? Одеса, 2004. С. 536. Здобувачем проведено багатокомпонентний синтез за участю аміноазолів, альдегідів і ацетоацетамідів.

9. Применение ультразвуковой активации в синтезе 2,4,6-три- и 2,2,4,6-тетразамещенных 1,2,5,6-тетрагидропиримидинов / Е. А. Муравьева, В. А. Чебанов, В. И. Мусатов, С. М. Десенко, // Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов: Третья Междунар. Конф., 20-23 июня 2006: тезисы докл. Черноголовка, (Россия), 2006. С. 206. Здобувачем проведено синтези 1,2,5,6-тетрагідропіримідинів під дією ультразвукового випромінювання.

10. Новые микроволновые методы многокомпонентного синтеза аннелированных производных пиридина и пиримидина / В. А. Чебанов, С. М. Десенко, Е А. Муравьева, В. Е. Сараев, Я. И. Сахно, В. Н. Черненко, Л. М. Афанасиади, C. O. Kappe // Advanced Science in Organic Chemistry: Internat. Symposium, 26-30 June 2006: abstr. ? Sudak (Crimea), 2006. ? Р. Y-20. Здобувачем виконано мікрохвильовий трикомпонентний синтез похідних піридину та піримідину.

11. Application of CH-Acids in three-component reactions leading to fused pyridine and pyrimidine derivatives / V. A. Chebanov, S. M. Desenko, Ya. I. Sakhno, E. A. Muravyova, V. E. Saraev, V. N. Chernenko, C. O. Kappe // The Third Internat. Conf. on Multi-Component Reactions and Related Chemistry, 9-13 July 2006: abstracts ? Amsterdam (Netherlands), 2006. ? P. 52?53. Здобувачем вивчено трикомпонентні реакції аміноазолів та карбонільних сполук, проведено синтез піридинів і піримідинів.

12. Three-Component Synthesis of 5,6,7,8-Tetrahydro-1H-pyrazolo[4',3':5,6]pyrido-[2,3-d]pyrimidine-5,7-diones / E. A. Muravyova, R. V. Rudenko, V. A. Chebanov, S. M. Desenko, V. I. Musatov // Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2006: Internat. Conf., 2-7 October 2006: abstr. ? Kharkiv, 2006. ? P. 97. Здобувачем виконано синтез тетрагідропіридопіримідиндіонів.

13. Microwave-Assisted Multicomponent Synthesis of Pyrazolo[4',3':5,6]-Pyrido[2,3_d]рyrimidine-5-оnes / E. A. Muravyova, V. E. Saraev, S. M. Desenko, O. V. Shishkin, S. V. Shishkina, V. I Musatov, V. A. Chebanov, // Microwaves in Chemistry: 5th Internat. Conf., April 18-20, 2007: abstr. London, 2007.- P. 77. Здобувачем виявлено закономірності протікання реакцій, проведено термічні і мікрохвильові синтези трьох типів гетероциклічних сполук.

14. К вопросу о факторах, влияющих на протекание многокомпонентных реакций аминоазолов, СН-кислот и альдегидов / Е. А Муравьева, В. А. Чебанов, С. М. Десенко, В. И. Мусатов, С. В. Шишкина, О. В. Шишкин // XXI Українська конф. з органічної хімії, 1-5 жовтня 2007 р.: тези доп. Чернігів, 2007. C. 48. Здобувачем проведено багатокомпонентні реакції за участю аміноазолів, СН-кислот і альдегідів.

15. Керування багатокомпонентними циклоконденсаціями за участю барбітурових кислот та 5-амінопіразолів / О. О. Муравйова, В. А. Чебанов, С. В. Шишкіна, В. И. Мусатов, С. М. Десенко // Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів: націонал. науково-технічна конф., 15-18 жовтня 2008 р.: тези доп. Львів, 2008. С. 133. Здобувачем виконано синтез вихідних та багатокомпонентні синтези цільових сполук, вивчено шляхи керування циклоконденсаціями.

16. Microwaves vs. Ultrasonication: Towards Control of Chemoselectivity / V. A. Chebanov, E. A. Muravyova, Ya. I. Sakhno, V. E. Saraev, C. O. Kappe, S. M Desenko// Microwave and Flow Chemistry Conference, 28-31 January 2009: abstr. Jolli Beach - Antigua, 2009.- P. 52. Здобувачем вивчено вплив ультразвукового випромінювання на реакції та виконано синтез 1,2,5,6-тетрагідропіримідинів.

17. Многокомпонентные реакции с управляемой хемоселективностью / Е. А. Муравьева, С. М. Десенко, О. В. Шишкин, С. В. Шишкина, В. А. Чебанов // Новые направления в химии гетероциклических соединений: международная конференция, 3-8 мая 2009 г.: тези доп. ? Кисловодск (Россия), 2009 г. C.394. Здобувачем вивчено методи керування багатокомпонентними реакціями за участю карбонільних сполук та аміноазолів.

18. Multicomponent Heterocyclizations: Control of Chemo- and Regioselectivity / V. A. Chebanov, Ya. I. Sakhno, V. E. Saraev, E. A Muravyova, A. Yu. Andrushchenko, S. M. Desenko // Multi-Component Reactions and Related Chemistry: IV Internat. Conf., May 24-28, 2009: abstr. Ekaterinburg, Russia, 2009. P. I3. Здобувачем вивчено вплив температури, каталізаторів, розчинників, дії мікрохвильового і ультразвукового випромінювання на проходження багатокомпонентних реакцій аміноазолів, які мають нееквівалентні нуклеофільні реакційні центри, та карбонільних сполук.

19. Diastereoselective Synthesis of Aryl-substituted 1,2,5,6-Tetrahydropyrimidines / K. Gura, U. Groth, E. A. Muravyova, V. A. Chebanov // Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (CNCH-2009): V Internat. Conf. 5-9 October 2009: abstracts ? Kharkiv, 2009. P. P-54. Участь у постановці завдань, проведення синтезів 1,2,5,6-тетрагідропіримідинів.

20. An Influence of Temperature and Activations Regime on the Multicomponent Heterocyclizations of Some Aminoazoles / E. A Muravyova, V. A. Chebanov, S. V. Shishkina, V. I. Musatov, S. M. Desenko // Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (CNCH-2009): V Internat. Conf. 5-9 October 2009: abstr. ? Kharkiv, 2009. P. P-104. Здобувачем вивчено вплив температури та методів активації на проходження багатокомпонентних гетероциклізацій.

Анотація

Муравйова О.О. Багатокомпонентні реакції гетероциклізації карбонільних сполук і азотовмісних бінуклеофілів у синтезі частково гідрованих похідних піридину та піримідину. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна, Харків, 2010

Дисертацію присвячено вивченню багатокомпонентних методів синтезу частково гідрованих похідних піридину і піримідину, виявленню закономірностей проходження відповідних реакцій, вивченню впливу будови вихідних сполук, температури, каталізатора, типу розчинника, методу активації та інших реакційних параметрів на направленість гетероциклізацій, що вивчаються.

На основі взаємодії ???-ненасичених кетонів, карбонільних сполук та аміаку під дією ультразвукового випромінювання розроблено зручний метод синтезу 2,(2),4,6-три(тетра)заміщених 1,2,5,6-тетрагідропіримідинів та вивчено можливі шляхи їх подальшої модифікації.

Встановлено, що реакція 3-алкілтіо-5-аміно-1,2,4-триазолів або 4-заміщених 5-амінопіразолів з альдегідами і амідами ацетооцтової кислоти проходить як під термодинамічним, так й під кінетичним контролем у бік утворення похідних 7_арилазолопіримідину у першому випадку та 5-арилазолопіримідину - у другому. В умовах високої температури сполуки, що сформовані під кінетичним контролем, трансформуються у термодинамічно контрольовані гетероцикли.

Знайдено, що у випадку 3-заміщених 5-амінопіразолів їх гетероциклізації з амідами ацетооцтової кислоти і альдегідами не проходять при кімнатній температурі, у той час як при кип'ятінні у ДМФА в залежності від будови вихідних сполук формуються дигідропохідні або піразолопіримідину, або піразолопіридину.

Багатокомпонентна циклоконденсація 3-заміщених 5-амінопіразолів з барбітуровими кислотами та альдегідами, в залежності від температури реакції, спрямовується у бік утворення або піразолопіридопіримідинів, або нового класу спірогетероциклів.

Проведено in vitro біологічний скринінг сполук, що синтезовано, на наявність протитуберкульозної та протипухлинної активності.

Ключові слова: ???-ненасичений кетон, карбонільна сполука, аміноазол, багатокомпонентна реакція, селективність, регіоспрямованість, позиційна спрямованість, кінетичний контроль, термодинамічний контроль.

Аннотация

Муравьёва Е.А. Многокомпонентные реакции гетероциклизации карбонильных соединений и азотсодержащих бинуклеофилов в синтезе частично гидрированных производных пиридина и пиримидина. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Харьковский национальный университет имени В.Н. Каразина, Харьков, 2010.

Диссертация посвящена изучению многокомпонентных методов синтеза частично гидрированных производных пиридина и пиримидина, выявлению закономерностей протекания соответствующих реакций, изучению влияния строения исходных соединений, температуры, катализатора, типа растворителя, метода активации и других реакционных параметров на направленность изучаемых гетероциклизаций.

В работе показано, что взаимодействие ???-непредельных кетонов, карбонильных соединений и аммиака при комнатной температуре с применением ультразвукового излучения приводит к образованию 2,(2),4,6-три(тетра)арил(гетарил)замещенных 1,2,5,6-тетрагидропиримидинов. Изучены возможные пути модификации данных соединений, в частности, разработан эффективный метод их восстановления.

Обнаруженные закономерности протекания реакций 3-алкилтио-5-амино-1,2,4-триазолов с альдегидами и ацетоацетамидами позволили путем изменения температуры управлять направленностью данной гетероциклизации. Показано, что взаимодействие может протекать как под термодинамическим, так и под кинетическим контролем _ в первом случае образуются 7-арилтриазолопиримидины, тогда как во втором реакция приводит к формированию 5_арилтриазолопиримидинов. При кипячении кинетически контролируемых соединений в ДМФА происходит их рециклизация с образованием соответствующих термодинамически контролируемых гетероциклов.

Такой способ управления направленностью реакций гетероциклизации был использован для других многокомпонентных взаимодействий, в частности, для циклизации 4-замещенных 5-аминопиразолов с амидами ацетоуксусной кислоты и альдегидами. Кинетически и термодинамически контролируемые пути также приводят к образованию азолопиримидинов с разной позиционной направленностью. В случае 3-замещенных 5-аминопиразолов аналогичное взаимодействие проходит иначе: реакция при комнатной температуре приводит к образованию только соответствующих азометинов, тогда как при высоких температурах, в зависимости от строения исходных компонент, выделяются дигидропроизводные либо пиразолопиридина, либо пиразолопиримидина.

В нескольких направлениях может проходить взаимодействие 5_аминопиразолов с альдегидами и барбитуровыми кислотами. При кипячении в ДМФА данная циклоконденсация приводит к образованию пиразолопиридопиримидинов, тогда как при комнатной температуре взаимодействие проходит как ранее не описанная четырехкомпонентная реакция, позволяющая получить новый класс спиросоединений - спиропиразоло[3,4-b]-пиридин-5,5'-пиримидины. Разработаны двух- и трехкомпонентные методики, включающие предварительное получение арилиденбарбитуровых кислот или азометинов, позволяющие получать спиросоединения с неэквивалентными заместителями в четвертом и шестом положениях гетероцикла. При длительном кипячении спираны рециклизуются с образованием соответствующих пиразолопиридопиримидинов.

Проведен in vitro биологический скрининг ряда синтезированных гетероциклических соединений на наличие противотуберкулезной и противораковой активностей.

Ключевые слова: ???-непредельный кетон, карбонильное соединение, аминоазол, многокомпонентная реакция, селективность, регионаправленность, позиционная направленность, кинетический контроль, термодинамический контроль.

ABSTRACT

Muravyova E.A. Multicomponent heterocyclization reaction of carbonyls and nitrogen-containing binucleophiles in synthesis of pyridine and pyrimidine derivatives. - Manuscript.

Thesis for a candidate of science degree in chemistry by specialty 02.00.03 - organic chemistry. - V.N. Karazin Kharkiv National University, Kharkiv, 2010.

The dissertation is devoted to the study of multicomponent methods of synthesis of partially hydrogenated derivatives of pyridine and pyrimidine, determination of the regularities of corresponding reactions, study of the influence of starting materials structure, temperature regime, catalyst and solvent type, activation method, etc. on heterocyclization direction.

On the basis of reaction of ???-unsaturated ketones, carbonyls and ammonia under ultrasonic irradiation new facile method of synthesis of 2,(2),4,6-tri(tetra)substituted 1,2,5,6-tetrahydropyrimidines was developed and possible ways of further modification of the heterocycles obtained were studied.

It was established that reaction of 3-alkyltio-5-amino-1,2,4-triazoles or 4_substituted 5-aminopyrazoles with aldehydes and acetoacetic acid amides can puss ether under thermodynamic or under kinetic control with formation of derivatives of 7_arylazolopyrimidine in the former case and 5-arylazolopyrimidine - in the latter. Under the heating kinetically controlled compounds transform into thermodynamically controlled heterocycles.

It was found that in the case of 3-substituted 5-aminopyrazoles their heterocyclizations with acetoacetic acid amides and aldehydes cannot be carried out under room temperature conditions while under refluxing in DMF depending on structure of the starting compounds dihydroderivatives of ether pyrazolopyridine or pyrazolepyrimidine can be obtained.

Multicomponent cyclocondensations of 3-substituted 5-aminopyrazoles with barbituric acids and aldehydes depending on the reaction temperature can be directed to the formation of either of pyrazolopyridopyrimidines or new class of spiroheterocycles.

In vitro anticancer and antituberculosis screening was carried out for some heterocyclic compounds synthesized.

Key words: ???-unsaturated ketone, carbonyl compound, aminoazole, multicomponent reaction, selectivity, regiodirection, position direction, kinetic control, thermodynamic control.

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

  • Вивчення конденсуючої та водовіднімаючої дії триметилхлорсилану в реакціях за участю карбонільних сполук та розробка ефективних методик проведення конденсацій та гетероциклізацій на його основі придатних до паралельного синтезу комбінаторних бібліотек.

    автореферат [36,0 K], добавлен 11.04.2009

  • Macспектрометрія є найбільш ефективним експресним методом аналізу й установлення будови як індивідуальних органічних сполук, так і синтетичних, природних сполук та їхніх сумішей. Поняття, теоретичні основи масспектроскопічного методу аналізу.

    реферат [873,2 K], добавлен 24.06.2008

  • Конструювання фосфоровмісні сполук, які мають ациклічний вуглецевий скелет і здатні вступати в реакції циклоконденсації. Дослідження умов та реагентів для перетворення ациклічних фосфоровмісних похідних енамінів в л5 фосфініни та їх аза аналоги.

    автореферат [24,9 K], добавлен 11.04.2009

  • Синтез S-заміщеного похідного 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліна та вивчення їх фізико-хімічних властивостей. Прогноз можливих видів їх біологічної дії за допомогою комп’ютерної програми PASS. Залежність дії синтезованих сполук від хімічної структури.

    автореферат [38,4 K], добавлен 20.02.2009

  • Особливості колориметричних методів аналізу. Колориметричне титрування (метод дублювання). Органічні реагенти у неорганічному аналізі. Природа іона металу. Реакції, засновані на утворенні комплексних сполук металів. Якісні визначення органічних сполук.

    курсовая работа [592,9 K], добавлен 08.09.2015

  • Mac-спектрометрія є одним з найбільш ефективних експресних методів аналізу, установлення будови як індивідуальних органічних сполук, так і синтетичних, природних сполук та їхніх сумішей. Автоматичне порівняння зареєстрованого спектра з банком спектрів.

    реферат [456,8 K], добавлен 24.06.2008

  • Значення і застосування препаратів сполук ртуті у сільськогосподарському виробництві, в різних галузях промисловості та побуті. Фізичні і хімічні властивості сполук ртуті. Умови, що сприяють отруєнню. Клінічні симптоми отруєння тварин різних видів.

    курсовая работа [34,2 K], добавлен 19.06.2012

  • Характеристика схильності сполук до хімічних перетворень та залежність їх реакційної здатності від атомного складу й електронної будови речовини. Двоїста природа електрона, поняття квантових чисел, валентності, кінетики та енергетики хімічних реакцій.

    контрольная работа [32,1 K], добавлен 30.03.2011

  • Шляхи надходження в довкілля сполук купруму, форми його знаходження в об'єктах навколишнього середовища та вміст в земній корі. Запаси мідних руд. Огляд хімічних та фізичних методів аналізу. Екстракційно-фотометричне визначення купруму в природній воді.

    курсовая работа [270,8 K], добавлен 09.03.2010

  • Класифікація металів, особливості їх будови. Поширення у природі лужних металів, їх фізичні та хімічні властивості. Застосування сполук лужних металів. Сполуки s-металів ІІА-підгрупи та їх властивості. Види жорсткості, її вимірювання та усунення.

    курсовая работа [425,9 K], добавлен 09.11.2009

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.