Арилювання похідних піролу і тіофену та перетворення продуктів реакцій

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ "ЛЬВІВСЬКА ПОЛІТЕХНІКА"

УДК 547.733+547.746

АРИЛЮВАННЯ ПОХІДНИХ ПІРОЛУ І ТІОФЕНУ ТА ПЕРЕТВОРЕННЯ ПРОДУКТІВ РЕАКЦІЙ

02.00.03 - органічна хімія

А в т о р е ф е р а т дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Литвин Роман Зіновійович

Львів 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії Львівського національного університету імені Івана Франка Міністерства освіти і науки України

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор Обушак Микола Дмитрович, Львівський національний університет імені Івана Франка, завідувач кафедри органічної хімії

Арилювання функціоналізованих піролів та тіофенів

Основна частина дисертаційної роботи присвячена розробці методів арилювання функціоналізованих піролів і тіофенів (розділ 2) та синтезу гетероциклічних сполук з арипірольними або арилтіофеновими фрагментами (розділ 3).

Похідні піролу в реакції Меєрвейна. Ми вперше дослідили взаємодію 2-піролкарбальдегіду 1* та 1-метил-2-піролкарбальдегіду 3 з ароматичними солями діазонію в умовах купрокаталізу і знайшли умови, в яких відбувається арилювання в б-положення пірольного кільця. Вивчаючи реакції 2-піролкарбальдегіду як з хлоридами, так і з тетрафлуороборатами арендіазонію, з'ясували, що 5-арил-2-піролкарбальдегіди 2 утворюються лише при використанні тетрафлуороборатів з електроноакцепторними замісниками. Натомість 1-метил-2-піролкарбальдегід 3 добре арилюється як хлоридами, так і тетрафлуороборатами арендіазонію; в обидвох випадках виходи приблизно однакові (30-57%). Варто відзначити успішне використання арендіазонієвих солей з електронодонорними замісниками. Реакції проводили у водно-ацетоновому розчині в присутності CuCl₂ та MgO з нейтралізацією діазосолі ацетатом натрію.

2: R¹ = H; R² = 4-NO₂, 2,4-Cl₂, 2,5-Cl₂, 3,4-Cl₂ (X = BF₄)

4: R¹ = CH₃; R² = H, 4-CH₃, 4-F, 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 4-Br, 3-CF₃, 3-NO₂, 4-NO₂, 2-Cl-4-NO₂, 2,5-Cl₂, 3,5-Cl₂, 2-Cl-5-CF₃ (X = Cl, BF₄)

* Нумерація сполук відповідає прийнятій у дисертації.

Розроблені умови арилювання альдегідів 1, 3 підійшли і для деяких інших похідних піролу. Встановлено, зокрема, що арендіазоній хлориди взаємодіють з 1-метил-2-ацетилпіролом 5 в присутності CuCl₂ і MgO, що дало змогу одержати 5-арил-1-метил-2-ацетилпіроли 6 з виходами ~30%.

R = 2-Cl, 3-CF₃, 2,4-Cl₂, 2,5-Cl₂.

Арилювання метилового естеру 2-піролкарбонової кислоти проходить успішно лише у випадку використання арендіазоній хлоридів з електроноакцепторними замісниками. Одержані естери 5-арил-2-піролкарбонових кислот 7 переведені лужним гідролізом у відповідні кислоти 8. Естери 7d, e без виділення омиляли до кислот 8d, e.

7, 8: R = 2-NO₂ (a), 4-NO₂ (b), 2,4-Cl₂ (c), 2-Cl (d), 2,5-Cl₂(e).

Вперше вивчено також взаємодію арендіазоній хлоридів з метиловим естером 1-метил-2-піролкарбонової кислоти 9 в присутності CuCl₂. Встановлено, що відбувається арилювання у положення 5, причому естери 10 одержували з виходами здебільшого 30-50%. Арилювання проводили у водно-ацетоновому розчині в присутності магній оксиду з нейтралізацією діазосолі ацетатом натрію. Реакція проходить добре, як для арендіазоній хлоридів з електронодонорними, так і з електроноакцепторними замісниками. Варто відзначити, що у цих дослідах, як і в інших, брали в реакцію еквімолярні кількості діазонієвої солі і похідного піролу. Ми з'ясували, що використання 5-кратного надлишку субстрату підвищує виходи продуктів арилювання приблизно на 20%. Такий підхід доцільний у тих випадках, коли надлишок заміщеного піролу легко регенерувати.

R = H (a), 4-Me (b), 4-OMe (c), 2-Cl (d), 3-Cl (e), 4-Cl (f), 4-F (g), 4-Вr (h), 2- NO₂ (i), 3-NO₂ (j) 4-NO₂ (k), 2-CF₃ (l), 3-CF₃ (m), 2,4-Cl₂ (n), 2,5-Cl₂ (o), 2,6-Cl₂ (p), 2-Cl-5-CF₃ (r), 4-COCH₃ (s), 4-COOH (t), 4-SO₂NH₂ (u).

Отже, арилювання 2-заміщених піролів арендіазонієвими солями відбувається регіоселективно - у положення 5. На одному з прикладів ми детальніше дослідили можливість утворення продуктів арилювання в в-положення. З'ясовано, що при взаємодії естеру 9 з 2,4-дихлоробензолдіазоній хлоридом, за даними хромато-масспектрометрії, крім сполуки 10n (53%) у реакційній суміші є мінорний продукт - метиловий естер 3-(2,4-дихлорофеніл)-2-піролкарбонової кислоти (1%).

Введення замісника у положення 4 пірольного кільця не впливає на регіонаправленість реакції. Ми дослідили, зокрема, взаємодію естерів 4-хлор(бром)-1-метил-2-піролкарбонових кислот 12 з арендіазонієвими солями і з'ясували, що при цьому утворюються продукти арилювання у положення 5 (сполуки 13) з виходами до 35%.

X = Cl, R = 4-Cl, 3-CF₃.

X = Br, R = 4-Cl, 2-NO₂, 4-NO₂, 2,5-Cl₂, 2-NO₂-4-Cl.

Альтернативою арилюванню естерів піролкарбонових кислот могло би бути арилювання 2-трихлорацетилпіролів - проміжних продуктів в синтезі естерів піролкарбонових кислот. Але, як з'ясувалось, 1-метил-2-трихлорацетилпірол 14 малоактивний у цій реакції: продукт арилювання (15, 28%) вдалось отримати лише при використанні 4-нітробензолдіазоній хлориду.

Арилювання похідних тіофену за реакцією Меєрвейна. 5-Арил-2-тіофенкарбальдегіди використовують як реагенти в тонкому органічному синтезі. Найчастіше їх одержують формілюванням арилтіофенів чи паладій-каталітичним арилюванням 2-тіофенкарбальдегіду. Препаративно привабливим є синтез цих сполук за реакцією Меєрвейна, проте в кількох описаних в літературі прикладах виходи 5-арил-2-тіофенкарбальдегідів були низькими. Ми детально вивчили арилювання 2-тіофенкарбальдегіду 16 арендіазоній хлоридами. Реакція проходить в присутності каталізатора CuCl₂ при кімнатній температурі у водно-органічному середовищі з утворенням сполук 17. Як органічний розчинник використовували ацетон, ацетонітрил, ДМФА, ДМСО. Сполуки 17 з найкращими виходами (30-50%) отримані при використанні диметилсульфоксиду.

17: R = 3-CF₃ -(a), 4-Cl (b), 3-NO₂ (c), 4-NO₂ (d), 2,4-Cl₂ (e), 2,5-Cl₂ (f), SCHF₂ (g).

Найактивніше альдегід 16 реагує з 4-нітробензолдіазоній хлоридом. Але, виявилося, що в цьому випадку крім сполуки 17d утворюється також ізомерний альдегід - 3-(4-нітрофеніл)-2-тіофенкарбальдегід 18 (сумарний вихід 77%, співвідношення ізомерів 2:1). В спектрі ЯМР ¹H сполуки 18 протони тіофенового ядра проявляються двома дублетами з константою спін-спінової взаємодії 5.4 Гц, один з яких зміщений в слабке поле.

Тіофен-3-карбальдегід 19, в якому обидва б-положення вільні, як встановлено нами, також арилюється регіоселективно. Арильний радикал вступає в положення 2, в результаті чого утворюються 2-арил-3-тіофенкарбальдегіди 20a-c. Ізомерних альдегідів 21a-c (продуктів арилювання в положення 5) не виявлено.

20: R = 4-Cl (a), 4-Br (b), 4-NO₂ (c)

Будову сполук 20а-с доведено методами ЯМР ¹H і ¹³С спектроскопії. У спектрі ЯМР ¹H є два сигнали протонів тіофенового ядра з константою спін-спінової взаємодії ³J = 5,2 Гц. Такою самою є константа взаємодії протонів тіофенового ядра у спектрах похідних цього альдегіду.

Арилювання 2-ацетилтіофену 22 діазонієвими солями практично не вивчене, хоча синтетичний потенціал 5-арил-2-ацилтіофенів значний. Ми детально дослідили цю реакцію, використовуючи арендіазонієві солі з широким спектром замісників в ароматичному ядрі. Хлориди арендіазонію реагують з ацетилтіофеном в присутності каталізатора CuCl₂ з утворенням 5-арил-2-ацетилтіофенів 23.

23: R = 4-Me (a), 4-F (b), 2-Cl (c), 4-Cl (d), 4-Br (e), 3-NO₂ (f), 4-NO₂ (g), 3-CF₃ (h), 2,5-Сl₂ (i), 2-Cl-5-CF₃ (j).

Хоча виходи сполук 23a-j помірні (здебільшого 30-50%), проте арилювання відбувається в усіх випадках селективно (у положення 5 тіофенового циклу), а вихідними реагентами є доступні ароматичні аміни й ацетилтіофен.

Розширено межі застосування реакції арилювання тіофен-2-карбонової кислоти 24 ароматичними солями діазонію. Вона реагує з діазонієвими солями в присутності CuCl₂ за кімнатної температури, утворюючи 5-арил-2-тіофенкарбонові кислоти 25a-i:

25: R = 2-Cl (a), 4-Сl (b), 2-NO₂ (c), 3-NO₂ (d), 2,4-Cl₂ (e), 2,5-Cl₂ (f), 2-OMe-4-NO₂ (g), 2-Cl-5-CF₃ (h), 2-NO₂-4-Cl (i).

Виходи сполук 25a-i невисокі (15-34%), що свідчить про меншу активність у цій реакції кислоти 24 порівняно з 2-фуранкарбоновою кислотою, що, ймовірно, зумовлено більшою ароматичністю тіофену порівняно з фураном.

Ми вперше дослідили арилювання естеру 2-тіофенкарбонової кислоти 26 і з'ясували, що реакція проходить неоднозначно - утворюються два ізомерні продукти: етил 5-арил-2-тіофенкарбоксилати 27 та етил 3-арил-2-тіофен-карбоксилати 28 у співвідношенні ~ 2:1.

R = 2-Cl (a), 3-Сl (b), 4-Сl (с), 2,5-Cl₂ (d).

Будову продуктів реакції 27 і 28 доведено методами ЯМР ¹H спектроскопії і хромато-масспектрометрії. В спектрах суміші естерів сигнали дублюються у співвідношенні ~ 2:1. Дублети тіофенових протонів переважаючого продукту мають константу спін-спінової взаємодії 3,9 Гц, яка характерна для 2,5-дизаміщених тіофенів. Натомість сигнали тіофенових протонів мінорного продукту мають константу спін-спінової взаємодії J = 5,2 Гц, що характерно для тіофену із замісниками у положеннях 2 і 3.

Ми вивчили також взаємодію 2-хлоротіофену 29 з ароматичними солями діазонію. Реакція проходить складно, отримати в чистому вигляді вдалося лише 5-(2-нітрофеніл)-2-хлортіофен 30 з виходом 22%.

Перетворення функціоналізованих арилпіролів та арилтіофенів

5-Арил-2-піролкарбальдегіди 2, 4 та 5-арил-2-тіофенкарбальдегіди 17 є перспективними реагентами для органічного синтезу. Ми вивчили їхню взаємодію з деякими метиленактивними сполуками. Встановлено, що вони конденсуются з малонодинітрилом 31, тіоамідом ціаноцтової кислоти 32, естерами ціаноцтової кислоти 33a-c, ціанацетамідом 77, барбітуровою 39 та диметилбарбітуровою 78 кислотами, утворюючи сполуки 40-42, 48, 79-81.

40: X = NCH₃, R² = CN, R¹ = 4-Me (a), 2-Cl (b), 3-Cl (c), 4-Cl (d), 4-Br (e), 3-NO₂ (f), 2,5-Cl₂ (g), 3,5-Cl₂ (h).

41: X = NCH₃, R² = CSNH₂, R¹ = H (a), 4-Me (b), 3-Cl (c), 4-Cl (d), 4-Br (e), 2,5-Cl₂ (f), 3,5-Cl₂ (g).

42: X = NCH₃, R² = COOEt, R¹ = 2-Cl (a), 3-CF₃ (b), 2-Cl-5-CF₃ (c).

48: X = NH, R¹ = 4-NO₂ (a), 2,4-Cl₂ (b), 2,5-Cl₂ (c); X = NCH₃, R = 4-NO₂ (d), 2,5-Cl₂ (e), 3,5-Cl₂ (f)

79: X = S, R¹ = 4-Cl, R² = COOMe (a); R¹ = 2,4-Cl₂, R² = COOMe (b); R¹ = 2,4-Cl₂, R² = COOEt (c); R¹ = 2,4-Cl₂, R² = COOBu (d); R¹ = 4-Cl, R² = CONH₂ (e).

80: X = S, R¹ = 2,4-Cl₂.

Альдегіди 4 дослідили у реакціях з ацетонітрилами із гетероциклічними замісниками (34-38) і одержали сполуки з новими ансамблями гетероциклів. Продукти конденсацій 43-47 утворюються з високими виходами.

43: R¹ = H (a), 4-Me (b) 2-Cl (c), 3-Cl (d), 4-Cl (e), 4-F (f), 4-Br (g), 3-CF₃ (h), 2,5-Cl₂ (i), 2-Cl-5-CF₃ (j), 3,5-Cl₂ (k)

44: R¹ = CH₃ (a), 2-Cl (b), 4-Cl (c), 4-F (d), 4-Br (e), 3-CF₃ (f) 3,5-Cl₂ (g)

45: R² = Ph, R¹ = H (a), 4-Cl (b), 4-Br (c), 3,5-Cl₂ (d)

46: R² = 4-FC₆H₄, R¹ = H (a), 3,5-Cl₂ (b)

47: R² = 2-тієніл, R¹ = 3,5-Cl₂.

Для альдегідів 4 вдалось реалізувати трикомпонентну реакцію, нагріваючи їх у крижаній оцтовій кислоті з хлороцтовою кислотою і бензімідазол-2-тіоном. При цьому утворюються 2-(5-арил-2-піроліл)метилен[1,3]тіазоло[3,2-а]бензімідазол-3-они 49a-d. Хлороцтова кислота циклізується з бензімідазол-2-тіоном, формуючи тіазолідиноновий цикл, в якому активна метиленова група в тих же умовах реагує з альдегідами 4.

R = 3,5-Cl₂(a), 3-CF₃(b), 4-Br(c), 4-Cl(d).

1-Метил-5-арил-2-піролкарбальдегіди 4 досліджені в реакції з гідразидом ціаноцтової кислоти, що може проходити по двох реакційних центрах гідразиду. У вибраних умовах (в присутності каталітичних кількостей крижаної оцтової кислоти) селективно утворюються ацилгідразони 50. З'ясовано, що такі ацилгідразони реагують з ацетонітрилами 34, 35 з елімінуванням ціангідразидної групи і утворенням сполук 43, 44. Ці ж сполуки ми отримали зустрічним синтезом взаємодією 5-арил-2-піролкарбальдегідів з реагентами 34 та 35.

Імінооксопіразолідиновий цикл при взаємодії ацилціангідразонів 50 з гетарилацетонітрилами 34, 35 не утворюється.

Одержано оксими 5-арил-1-метил-2-піролкарбальдегідів (51), які легко відновлюються в спирті амальгамою алюмінію до відповідних (5-арил-1-метил-2-пірил)метиламінів 52а-с з виходами 70-80%.

R = 2-Cl (a), 3-Cl (b), 2-Cl-5-CF₃ (c).

Серед похідних 4-хінолінкарбонової (цинхонінової) кислоти відомо чимало лікарських засобів. Ми дослідили можливість одержання за реакцією Пфітцінґера 4-хінолінкарбонових кислот, які би містили у другому положенні 5-арил-2-пірольні та 5-арил-2-тієнільні фрагменти. З'ясовано, що взаємодія сполук 23a-d,h-j з ізатинами 75а, b легко проходить у середовищі спирту за присутності КОН з утворенням 2-(5-арил-2-тієніл)-4-хінолінкарбонових кислот 82a-n із високими виходами. Натомість ацетильна група в 5-арил-1-метил-2-ацетилпіролах 6 виявилась мало реакційноздатною. Вони не вступають в конденсації з альдегідами та СН-кислотами, а в реакції Пфітцінґера нам вдалось отримати цинхонінову кислоту з арилпірольним фрагментом 53 лише в одному випадку з низьким виходом.

53: X = NCH₃, R = 3-CF₃, R¹ = Br.

82: X = S, a R = 4-CH₃, R¹ = Cl; b R = 4-CH₃, R¹ = Br; c R = 4-F, R¹ = Cl; d R = 4-F, R¹ = Br; e R = 2-Cl, R¹ = Cl; f R = 2-Cl, R¹ = Br; g R = 4-Cl, R¹ = Cl; h R = 4-Cl, R¹ = Br; i R = 3-CF₃, R¹ = Cl; j R = 3-CF₃, R¹ = Br; k R = 2,5-Cl₂, R¹ = Cl; l R = 2,5-Cl₂, R¹ = Br; m R = 2-Cl-5-CF₃, R¹ = Cl; n R = 2-Cl-5-CF₃, R¹ = Br.

В реакції Пфітцінґера з 5-хлор/бромізатинами 75a, b ми дослідили також метиловий естер 5-(4-ацетилфеніл)-2-піролкарбонової кислоти 10s. В результаті рециклізації утворюється піридиновий цикл і з високими виходами одержано сполуки 76a, b. Естерна група в процесі реакції омилюється.

Х = Cl, Br.

Бромуванням сполук 23d, g, i в оцтовій кислоті отримано 2-бром-1-(5-арил-2-тієніл)етанони (83а-с).

83: R = 4-Cl (a), 2,5-Cl₂ (b), 4-NO₂ (c).

Досліджено взаємодію б-бромокетонів 83 з S,N-бінуклеофільним реагентом - 3-(2-метил-3-фурил)-3-меркапто-4-амінотриазолом 84. 5-Заміщені 4-аміно-4Н-1,2,4-триазол-3-тіоли - добрі реагенти для синтезу конденсованих нітроген- і сульфуровмісних гетероциклів. Ми встановили, що сполука 84 взаємодіє з б-бромокетонами 83 в абсолютному етанолі з формуванням тіадіазинового циклу. При цьому утворюються 3-заміщені 6-(5-арил-2-тієніл)-7Н-[1,2,4]триазоло3,4-b[1,3,4] тіадіазини 85 з високими виходами.

85: R = 4-Cl (a), 2,5-Cl₂ (b), 4-NO₂ (c).

Розробка методів синтезу кислот 11, 25 робить їх доступними реагентами для одержання гетероциклів з арилпірольними та арилтієнільними фрагментами. Ми випробували ці кислоти у синтезі [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]-тіадіазолів. Досліджуючи взаємодію кислот 11i, j, o, 25a, b, f з 5-(3-метилфеніл)- 4-аміно-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолом 54 в POCl₃, встановили, що у всіх випадках реакція проходить із замиканням тіадіазольного кільця і утворенням 3-R-6-(5-арил-2-піроліл/тієніл)-7Н-[1,2,4]триазоло3,4-b[1,3,4]тіадіазолів 55a-c, 86a-c.

55: X = NCH₃, R = 2-NO₂ (a), 3-NO₂ (b), 2,5-Cl₂ (c). 86: X = S, R = 2-Сl (a), 4-Cl (b), 2,5-Cl₂ (c).

Кислота 11t також взаємодіє з аміномеркаптотриазолом 54. Реакція проходить при кип'ятінні реагентів в середовищі оксохлориду фосфору впродовж шести годин; сполуку 74 одержали з виходом 76%.

Загалом, аміномеркаптотриазоли типу 54, 84 є зручними реагентами для конструювання конденсованих триазоловмісних систем. Ми синтезували такі реагенти з арипірольними замісниками (сполуки 71), виходячи з естерів 10o, r, за такою схемою:

R = 2,5-Cl₂ (a); 2-Cl-5-CF₃ (b)

Синтетичні можливості реагентів 71 у конструюванні триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазинових (72) та триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазольних (73) систем продемонстровано нижче. Так при взаємодії сполуки 71а з бромокетонами (4-хлорофенацилбромідом та бромацетилкумарином) в абсолютному спирті утворюється тіадіазиновий цикл:

Показана можливість формування тіадіазольного циклу при взаємодії аміномеркаптотриазолу 71а з карбоновими кислотами. Для прикладу використали 2-метил-5-(2-хлорофеніл)-3-фуранкарбонову кислоту, одержану арилюванням метил 2-метил-3-фуранкарбоксилату 2-хлоробензендіазоній хлоридом. При кип'ятінні реагентів впродовж 4 годин в середовищі POCl₃ одержали дизаміщений триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазол 73, в якому обидва замісники сформовані за допомогою реакції Меєрвейна.

Для подальших досліджень кислоти 11, 25f перетворили у відповідні хлорангідриди 56, 87.

56: Х = NCH₃, R = 2-Cl (a), 3-Cl (b), 4-Cl (c), 4-F (d), 2,5-Cl₂ (e), 2,6-Cl₂ (f), 2-Cl 5-CF₃ (g), 3-CF₃ (h). 87: Х = S, R = 2,5-Cl₂.

Хлорангідриди 56, 87 використали для конструювання 1,2,4-тіадіазольного циклу. Спочатку одержували ацилізотіоціанати 57, 88, які без виділення вводили в реакцію з 3-аміно-5-метилізоксазолом 58. З'ясувалося, що продукти нуклеофільного приєднання - ацилтіосечовини 59, 89 є лише інтермедіатами цієї взаємодії. В умовах реакції відбувається рециклізація: руйнується ізоксазольний цикл і формується 1,2,4-тіадіазольний. Отож, ми одержали 5-(5-арил)-2-піроліл/тієнілкарбоксамідо-3-(2-оксопропіл)-1,2,4-тіадіазоли 60, 90.

X = NCH₃, R = 2-Cl, 3-Cl, 4-F, 2,5-Cl₂, 2-Cl-5-CF₃.

X = S, R = 2,5-Cl₂.

Для формування оксадіазольного циклу використали підхід, який ґрунтується на рециклізації тетразольного циклу. З цією метою ми вивчили взаємодію тетразолів 61, 62 з хлорангідридами кислот 56, 87. При нагріванні реагентів в піридині до припинення виділення азоту отримали сполуки 63, 91.

63: X = NCH₃, R¹ = 2-фурил, R = 3-Cl(a), 4-F(b), 2,5-Cl₂(c), 2-Cl-5-CF₃(d), 3-CF₃(e). Ar = 4-ClC₆H₄; R = 3-CF₃ (f), 2-Cl-5-CF₃(g); 91: X = S, R¹ = 2-фурил, R = 2,5-Cl₂.

Одержано хроменони з арилпірольним(тієнільним) фрагментами, виходячи з гідроксиацетофенону 64, який ацилювали хлорангідридами 56a, c, 87 і далі проводили перегрупування одержаних естерів 65, 92 у піридині за присутності КОН. Сполуки 66, 93 циклізували в оцтовій кислоті в присутності H₂SO₄. 2-(5-Арил-2-піроліл/тієніл)хроменони 67, 94 одержали з виходами 50-60%:

X = NCH₃, R = 2-Cl (а), 4-Cl (b); X = S, R = 2,5-Cl₂.

Хлорангідриди 56, 87 можна використовувати для створення комбінаторних бібліотек амідів. Наприклад:

Четвертий розділ містить опис методик експериментальних досліджень. В додатку наведено копії ЯМР спектрів деяких речовин.

ВИСНОВКИ

1. Вперше здійснено арилювання арендіазонієвими солями похідних піролу - 2-піролкарбальдегіду, 1-метил-2-піролкарбальдегіду, 1-метил-2-ацетилпіролу, естерів 2-піролкарбонової, 1-метил-2-піролкарбонової, 4-бром(хлор)-1-метил-2-піролкарбонової кислот, 2-трихлорацетилпіролу. Встановлено, що 2-заміщені піроли арилюються регіоселективно у положення 5 пірольного циклу.

2. Розширено межі застосування реакції арилювання 2-тіофенкарбальдегіду, 2-ацетилтіофену та 2-тіофенкарбонової кислоти солями арендіазонію, в результаті чого 5-арил-2-тіофенкарбальдегіди, 5-арил-2-ацетилтіофени та 5-арил-2-тіофенкарбонові кислоти стали доступними реагентами для синтезу гетероциклів з арилтієнільним фрагментом.

3. Встановлено, що 3-тіофенкарбальдегід, естер 2-тіофенкарбонової кислоти і 2-хлоротіофен вступають у реакцію Меєрвейна. З'ясовано, що 3-тіофенкарбальдегід арилюється у положення 2, етиловий естер 2-тіофенкарбонової кислоти - у положення 5 і 3, 2-хлоротіофен - у положення 5 тіофенового ядра.

4. 5-Арил-2-піролкарбальдегіди та 5-арил-2-тіофенкарбальдегіди легко вступають в реакції конденсації з С-нуклеофілами (малонодинітрил, похідні ціаноцтової кислоти, гетарилацетонітрили, барбітурова кислота). Розроблено спосіб синтезу 1-метил-5-арил-2-піролілметиламінів з оксимів 5-арил-2-піролкарбальдегідів. Встановлено, що у трикомпонентній реакції 1-метил-5-арил-2-піролкарбальдегідів з хлороцтовою кислотою та бензімідазол-2-тіоном утворюються 2-(1-(5-арил)-1-метил-1Н-2-піроло)метиліден)-2,3-дигідробензо [4,5]імідазо[2,1-b][1,3]тіазол-3-они.

5. З'ясовано, що гідразони, одержані взаємодією 1-метил-5-арил-2-піролкарбальдегідів з гідразидом ціаноцтової кислоти, реагують з гетарилацетонітрилами з елімінуванням ціангідразидної групи і утворенням 2-R-3-(1-метил-5-арил-2-пірил)-2-пропенонітрилів.

6. Розроблено спосіб синтезу 5-(1-метил-5-арил-2-піроліл)-4-аміно-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолів - біфункційних реагентів з арипірольним замісником та показана можливість їх застосування у синтезі похідних [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазолу, та [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину.

7. З'ясовано, що 5-арил-2-ацетилтіофени реагують з ізатинами в умовах реакції Пфітцінґера з утворенням 2-(5-арил-2-тієніл)-4-хінолінкарбонових кислот, а 1-метил-5-арил-2-ацетилпіроли практично не вступають у цю реакцію. Показано, що при взаємодії 2-бром-1-(5-арил-2-тієніл)етанонів з 4-аміно-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолами формується тіадіазиновий цикл.

8. Розроблено способи синтезу похідних [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазолу, 1,2,4-тіадіазолу, 1,3,4-оксадіазолу, та хроменону з арилпірольними та арилтіофеновими замісниками, використовуючи 5-арил-2-пірол(тіофен)карбонові кислоти і їхні хлорангідриди.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Матийчук В.С. Синтез гетероциклов на основе продуктов арилирования непредельных соединений. 19. Арилирование 2-ацетилтиофена и синтез 2-(5-арил-2-тиенил)-4-хинолинкарбоновых кислот / В.С. Матийчук, Н.Д. Обушак, Р.З. Лытвын, Ю.И. Горак // Химия гетероцикл. соед. 2010. № 1. С. 61-66.

Внесок дисертанта: виконання експериментальних досліджень, підготовка статті до друку.

2. Обушак Н.Д. Синтез и реакции 5-арил-2-тиофенкарбальдегидов / Н.Д. Обушак, В.С. Матийчук, Р.З. Лытвын // Хим. гетероцикл. соед. 2008. №8. P. 1166-1171. Внесок дисертанта: виконання експериментальних досліджень, підготовка статті до друку.

3. Литвин Р.З. 2-Ацетилтіофен у реакції Меєрвейна. Синтез 2-(5-арил-2-тієніл)хінолін-4-карбонових кислот / Р.З. Литвин, М.Д. Обушак, В.С. Матійчук, Ю.І. Горак // Вісн. Львів. ун-ту. Сер. хім. 2008. Вип. 49. Ч.2. С.30-34. Внесок дисертанта: виконання експериментальних досліджень, інтерпретація спектральних даних, підготовка статті до друку.

4. Литвин Р. Арилювання 2-тіофенкарбонової кислоти та її етилового естеру / Р. Литвин, Ю. Горак, В. Матійчук, М. Обушак // Праці НТШ. Хем. Біохем. 2008. Т. 21. С. 64-67. Внесок дисертанта: виконання експериментальних досліджень, інтерпретація спектральних даних, підготовка статті до друку.

5. Обушак М.Д. Арилювання похідних фурану ароматичними солями діазонію (огляд) / М.Д. Обушак, Ю.І. Горак, Р.З. Литвин, В.С. Матійчук, О.І. Лесюк // Праці НТШ. Хем. Біохем. 2007. Т. 18. С. 69-86. Внесок дисертанта: аналіз літературних даних.

6. Пат. 41525 Україна, МПК С07D 207/00. Спосіб одержання естерів 1-метил-5-арил-2-піролкарбонових кислот / Р.З. Литвин, М.Д. Обушак, В.С. Матійчук, Ю.І. Горак, заявник та патентовласник Львівський національний ун-т ім. І. Франка. № U200814911; заявл. 24.12.2008; Опубл. 25.05.2009, Бюл. № 10. Внесок дисертанта: формула винаходу, синтез естерів 1-метил-5-арил-2-піролкарбонових кислот.

7. Литвин Р. Новий метод одержання 5-арил-2-піролкарбальдегідів / Р. Литвин, В. Матійчук, Ю. Горак, М. Обушак // Тези доп. Дванадцятої наук. конф. „Львівські хімічні читання-2009”. Львів, 1-4 червня, 2009 р. ОБ32.

8. Литвин Р.З. Синтез 2-(5-арил-2-фурил/тієніл)-4-хінолінкарбонових кислот / Р.З. Литвин, Ю.І. Горак, М.Д. Обушак, В.С. Матійчук // Тези доп. XXI Української конференції з органічної хімії. Чернігів, 1-5 жовтня, 2007 р. С. 219.

9. Литвин Р. Метод одержання 5-арил-1-метил-2-піролкарбонових кислот та їх застосування у синтезі / Р. Литвин, Ю. Горак // Тези доп. ХІІ конференції молодих учених та студентів-хіміків південного регіону України. Одеса, 7-8 грудня, 2009 р. С. 50.

10. Литвин Р.З. Метод одержання 5-арил-1-метил-2-ацетилпіролів / Р.З. Литвин, Ю.І. Горак, В.С. Матійчук, М.Д. Обушак // V Международная научно-практическая конференция „Наука в информационном пространстве” / Материалы, 30-31 октября, 2009. Днепропетровск. С. 29.

11. Литвин Р. Синтез 2-(5-арил-2-тієніл)-4-хінолінкарбонових кислот / Р. Литвин, Ю. Горак, В. Матійчук, М. Обушак // Тези доп. Одинадцятої наук. конф. „Львівські хімічні читання-2007”. Львів, 30 травня-1 червня, 2007 р. О20.

АНОТАЦІЯ

Литвин Р.З. Арилювання похідних піролу і тіофену та перетворення продуктів реакцій. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Національний університет “Львівська політехніка”, Львів, 2010.

Дисертаційна робота присвячена розробці методів арилювання функціоналізованих піролів і тіофенів. Опрацьовано також методи одержання гетероциклічних сполук з арипірольними або арилтіофеновими фрагментами. Вперше досліджено арилювання похідних піролу - 2-піролкарбальдегіду, 1-метил-2-піролкарбальдегіду, 1-метил-2-ацетилпіролу, 2-трихлорацетилпіролу, естерів 2-піролкарбонової, 1-метил-2-піролкарбонової, 4-бром(хлор)-1-метил-2-піролкарбонової кислот та знайдено, що 2-заміщені піроли арилюються регіоселективно у положення 5 пірольного циклу. Встановлено, що 3-тіофенкарбальдегід арилюється в положення 2, етиловий естер 2-тіофенкарбонової кислоти - у положення 5 і 3, 2-хлоротіофен - у положення 5 тіофенового ядра. Розширено межі застосування реакції Меєрвейна для синтезу 5-арил-2-тіофенкарбальдегідів, 5-арил-2-ацетилтіофенів, 5-арил-2-тіофенкарбонових кислот.

Одержано продукти конденсацій 5-арил-2-піролкарбальдегідів та 5-арил-2-тіофенкарбальдегідів з низкою метиленактивних сполук. Розроблено спосіб синтезу 1-метил-5-арил-2-пірилметиламінів з оксимів 5-арил-2-піролкарбальдегідів. З'ясовано, що гідразони, одержані взаємодією 1-метил-5-арил-2-піролкарбальдегідів з гідразидом ціаноцтової кислоти, реагують з гетарилацетонітрилами з елімінуванням ціангідразидної групи і утворенням 2-R-3-(1-метил-5-арил-2-піроліл)-2-пропенонітрилів. Встановлено, що 5-арил-2-ацетилтіофени реагують з 5-заміщеними ізатинами в умовах реакції Пфітцінґера з утворенням 2-(5-арил-2-тієніл)-4-хінолінкарбонових кислот. Розроблено спосіб синтезу 5-(1-метил-5-арил-2-піроліл)-4-аміно-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолів - поліфункційних реагентів з арипірольним замісником. Розроблено способи синтезу похідних [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазолу, 1,2,4-тіадіазолу, 1,3,4-оксадіазолу, та хроменону з арилпірольними та арилтіофеновими замісниками, використовуючи 5-арил-2-пірол(тіофен)карбонові кислоти та їхні хлорангідриди.

Ключові слова:, арилювання, арендіазонієві солі, гетероциклізації, арилпіроли, арилтіофени, 4-хінолінкарбонові кислоти, [1,2,4]триазоло3,4-b[1,3,4]тіадіазол, [1,2,4]триазоло3,4-b[1,3,4]тіадіазин, 1,2,4-тіадіазол, 1,3,4-оксадіазол.

АННОТАЦИЯ

Лытвын Р.З. Арилирование производных пиррола и тиофена и превращения продуктов реакций. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Национальный университет “Львовская политехника”, Львов, 2010.

Диссертация посвящена разработке методов арилирования функционализированных пирролов и тиофенов. Предложены методы получения гетероциклических соединений с арилпиррольными или арилтиофеновыми фрагментами. Впервые исследовано арилирование ароматическими солями диазония производных пиррола - 2-пирролкарбальдегида, 1-метил-2-пирролкарбальдегида, 1-метил-2-ацетилпиррола, 2-трихлорацетилпиррола, эфиров 2-пирролкарбоновой, 1-метил-2-пирролкарбоновой, 4-бром(хлор)-1-метил-2-пирролкарбоновых кислот и показано, что 2-замещенные пирролы арилируются в положение 5 пиррольного цикла. Впервые показана возможность арилирования некоторых производных тиофена - 3-тиофенкарбальдегида, этилового эфира 2-тиофенкарбоновой кислоты, 2-хлортиофена арендиазоний хлоридами в условиях реакции Меервейна. Установлено, что 3-тиофенкарбальдегид арилируется в положение 2, эфир 2-тиофенкарбоновой кислоты - в положения 5 и 3, 2-хлортиофен - в положение 5 тиофенового ядра. Расширены границы применения реакции Меервейна для синтеза 5-арил-2-тиофенкарбальдегидов, 5-арил-2-ацетилтиофенов, 5-арил-2-тиофенкарбоновых кислот.

5-Арил-2-пирролкарбальдегиды и 5-арил-2- тиофенкарбальдегиды легко вступают в реакции конденсации с метиленактивними реагентами (малонодинитрил, производные циануксусной кислоты, гетарилацетонитрилы, барбитуровая кислота). Разработана трехкомпонентная реакция 1-метил-5-арил-2-пирролкарбальдегидов с хлоруксусной кислотой и бензимидазол-2-тионом, в результате которой образуются 2-(1-(5-арил)-1-метил-1Н-2-пиррол)метилиден)-2,3-дигидробензо[4,5]-имидазо[2,1-b][1,3]тиазол-3-оны. Разработан способ синтеза 1-метил-5-арил-2-пирролметиламинов восстановлением оксимов 5-арил-2-пирролкарбальдегидов амальгамой алюминия в спирте. Установлено, что гидразоны, полученные взаимодействием 1-метил-5-арил-2-пирролкарбальдегидов с гидразидом циануксусной кислоты, реагируют с гетарилацетонитрилами с элиминированием цианацетилгидразидной группы, образуя 2-(1,3-бензотиазол/хиназол-2-ил)-3-(1-метил-5-арил-2-пирролил)-2-акрилонитрилы. Установлено, что 5-арил-2-ацетилтиофены реагируют с 5-замещенными изатинами в условиях реакции Пфитцингера с образованием 2-(5-арил-2-тиенил)-4-хинолинкарбоновых кислот. В то же время 1-метил-5-арил-2-ацетилпирролы оказались малореакционноспособными - выделена лишь одна цинхониновая кислота с арилпиррольним заместителем с невысоким выходом. Показано, что при взаимодействии 2-бром-1-(5-арил-2-тиенил)этанонов с 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиолами формируется тиадиазиновый цикл. Разработан способ синтеза 5-(1-метил-5-арил-2-пирролил)-4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиолов - бифункциональных реагентов с арилпиррольным заместителем.

Циклизацией 5-арилпиррол(тиофен)карбоновых кислот с 5-замещенными 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиолами в среде РОСl₃ получены производные 1,2,4]триазоло3,4-b[1,3,4]тиадиазолов. При действии на хлорангидриды 5-арилпиррол(тиофен)карбоновых кислот тиоцианата калия, а затем 3-амино-5-метилизоксазола получены N-[3-(2-оксопропил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил]-5-арилпирролил(тиенил)амиды образующиеся вследствие рециклизации. При взаимодействии хлорангидридов 5-арилпиррол(тиофен)карбоновых кислот с 5-замещенными тетразолами раскрывается тетразольное кольцо и формируется 1,3,4-оксадиазольный цикл, вследствие чего образуются 2-(5-арилпирролил(тиенил))-5-(2-R)-1,3,4-оксадиазолы.

Разработан удобный метод синтеза 2-(5-арил-2-пирролил/тиенил)хроменонов с использованием хлорангидридов 5-арил-2-пиррол(тиофен)карбоновых кислот и 2-гидроксиацетофенонов.

Ключевые слова: арилирование, арендиазониевые соли, гетероциклизации, арилпирролы, арилтиофены, 4-хинолинкарбоновые кислоты, [1,2,4]триазоло3,4-b[1,3,4]тиадиазол, [1,2,4]триазоло3,4-b[1,3,4]тиадиазин, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-оксадиазол.

ANNOTATION

Lytvyn R.Z. Arylation of pyrrole and thiophene derivatives and transformations of products of reactions. - Manuscript.

Dissertation for the Candidate of Chemical Sciences degree in speciality 02.00.03 - Organic Chemistry. - Lviv Polytechnic National University, Lviv, 2010.

Dissertation is devoted to the research and development of methods for the synthesis of functionalized pyrroles and thiophenes. For the first time arylation of pyrrole-2-carboxaldehyde, N-methylpyrrole-2-carboxaldehyde, 2-acetyl-1-methylpyrrole, 1-methyl-2-trichloroacetylpyrrole, 2-chlorothiophene, esters of 2-pyrrolecarboxylic, 1-methyl-2-pyrrolecarboxylic, 4-bromo(chloro)-1-methyl-2-pyrrolecarboxylic, 2-thiophenecarboxylic acids by the arenediazonium salts under Meerwein reaction conditions was investigated. It was established that the aryl group substitute the hydrogen in 2-position of thiophene-3-carbaldehyde; in case of pyrrole-2-carboxaldehyde, N-methylpyrrole-2-carboxaldehyde, 2-acetyl-1-methylpyrrole, 1-methyl-2-trichloroacetylpyrrole, 2-chlorothiophene, esters of 2-pyrrolecarboxylic, 1-methyl-2-pyrrolecarboxylic, 4-bromo(chloro)-1-methyl-2-pyrrolecarboxylic acids enter into 5-position; and in case of esters 2-thiophenecarboxylic acid enters into 3- and 5-position. The scopes of the reaction of thiophene-2-carboxaldehyde, 2-acetylthiophene and 2-thiophenecarboxylic acid with diazonium salts were extended. By the heterocyclization of 5-aryl-2-pyrrolecarbaldehydes thiazolo[3,2-a]benzimidazolo-3-ones with arylpyrrole fragments were prepared. It was established that acylhidrazones 5-aryl-1-methyl-2-pyrrolecarbaldehydes react with hetarylacetonitriles with elimination of cyanoacetohydrazide group to form 2-hetaryl-3-(5-arylpyrrol-2-yl)acrylonitriles. 5-Aryl-2-acylthiophenes react with izatins to form 2-(5-aryl-2-thienyl)-4-quinolinecarboxylic acids. щ-Bromoketones of arylthiophene series were used as reagents for the synthesis of thiadiazine derivatives. Using 5-aryl-2-pyrrole(thiophene)carboxylic acids or acid chlorides the methods of synthesis of [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4] thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-oxadiazole and chromenone derivatives were worked out.

Keywords: arylation, arenediazonium salts, heterocyclization, arylpyrroles, arylthiophenes, 4-quinolinecarboxylic acids, [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole, [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-oxadiazole.