Гомогенне гідрування флавоноїдів та електронодефіцитних алкенів з використанням комплексів іридію

Размещено на http://www.allbest.ru/

КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ ТАРАСА ШЕВЧЕНКА

УДК 544.473-039.63-386 + 544.182.3 + 543.632.572+ 547.814.5 + 546.931

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Гомогенне гідрування флавоноїдів та електронодефіцитних алкенів з використанням комплексів іридію

02.00.03 - органічна хімія

CЕМЕНЮЧЕНКО ВОЛОДИМИР ВІКТОРОВИЧ

Київ-2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка

Науковий керівник

доктор хімічних наук, професор, чл.-кор. НАН України

Хиля Володимир Петрович,

Київський національний університет імені Тараса Шевченка,

професор кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук, професор

Колодяжний Олег Іванович

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, м. Київ

завідувач відділу синтезу фізіологічно активних сполук

доктор хімічних наук, професор

Вовк Михайло Володимирович

Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ,

завідувач відділу механізмів органічних реакцій

Захист відбудеться « 6 » квітня 2010 р. о 14⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.001.25 Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 64, хімічний факультет, ауд. 518.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 58.

Автореферат розісланий « » 2010 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат хімічних наук Єжова Т. Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми

Природні та синтетичні хроманони мають широкий спектр біологічної активності (протиракова, естрогенна, фунгіцидна, бактерицидна, гепато-протекторна. антиоксидантна, протизапальна, здатність інгібувати ферменти). Крім того, ядра хромону та хроман-4-ону є ізостерними стероїдному ядру. Природні флавоноїди звичайно містять гідрокси (алкокси)-замісник, який в багатьох випадках необхідний для проявлення бажаної біологічної активності. гідрування алкен гомогенний хроманон

Відновлення флавоноїдів (флавонів, ізофлавонів, неофлавонів та 3-арилкумаринів) веде до утворення відповідних хроман-4- та хроман-2-онів. Гомогенне відновлення хромонів та кумаринів не достатньо вивчено, відомі лише окремі публікації. Продукти відновлення (флаванони, ізофлаванони, неофлаванони та 3-арилхроман-2-они) є хіральними сполуками, нестійкими до рацемізації (крім неофлаванонів). Отже розроблення енантіоселективного відновлення (що ведеться у м'яких умовах, які виключають рацемізацію) хромонів та кумаринів мало дати новий підхід до створення цих сполук.

Флавоноїди являють собою своєрідні циклічні алкени з електроно-збідненим стерично не функціоналізованим C=C-зв'язком. Виявилося, що гомогенне гідрування таких сполук було досі невідомим через непридатність існуючих каталізаторів вести гідрування субстратів такого типу.

Таким чином, розробка методів гомогенного відновлення електроно-дефіцитних алкенів (включаючи флавоноїди) та синтез каталізаторів, здатних відновлювати ці сполуки, є актуальною та науково обґрунтованою задачею, оскільки продукти відновлення можуть бути використані як вихідні сполуки для подальшої структурної оптимізації, а також для використання у якості лікарських засобів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Дисертаційна робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка у рамках наукової теми кафедри «Конденсовані гетероцикли рослинного та синтетичного походження в синтезі нових типів біорегуляторів - шлях до створення лікарських засобів нової генерації» (бюджетна тема № 06БФ037-04) та в рамках Угоди про партнерство від 1992 р. між Київським національним університетом імені Тараса Шевченка (Київ, Україна) та Констанцським університетом (Констанц, Німеччина), використовуючи стипендію фонду Герберт-Квандт (Herbert-Quandt Stiftung der Altana AG), стипендію німецької служби академічних обмінів (Deutsche Akademische Austauschdienst, DAAD).

Мета та задачі дослідження. Метою роботи є розробка методів та вивчення можливостей гомогенного гідрування флавоноїдів та електронодефіцитних алкенів (нуклеофільного гідрування), меж їх використання.

Для досягнення цієї мети необхідно було вирішити наступні задачі:

- отримати ряд модельних флавоноїдів та інших електроно-дефіцитних алкенів;

- перевірити їх гомогенне гідрування, використовуючи відомі комплекси пізніх перехідних металів;

- визначити, які комплекси придатні для гомогенного гідрування електронодефіцитних алкенів (включаючи флавоноїди);

- синтезувати бібліотеку комплексів, перспективних для нуклеофільного гідрування;

- перевірити нуклеофільне гідрування на різноманітних субстратах;

- знайти необхідні кореляції між структурою субстрату та можливістю здійснити його нуклеофільне гідрування;

- дослідити спектральні особливості та встановити будову синтезованих сполук.

Об'єкт дослідження - електронодефіцитні алкени (включаючи флавоноїди) та комплекси пізніх перехідних металів (переважно іридію).

Предмет дослідження - синтез сполук (об`єкту дослідження), нуклеофільне гомогенне гідрування субстратів з використанням відповідних каталізаторів, визначення меж використання реакції нуклеофільного гідрування.

Методи дослідження - органічний та неорганічний синтез, DFT (density functional theory - теорія функціоналу (електронної) густини)-розрахунки, спектроскопія ЯМР, мас-спектрометрія, газова та рідинна хроматографія.

Наукова новизна одержаних результатів.

Розроблено й удосконалено синтез комплексів типу [Ir(COD)(Phox)]X, де X = PF₆, BARF (COD - 1,5-циклооктадієн, Phox - фосфінооксазоліновий ліганд, BARF - тетракіс((3,5-бістрифторметил)феніл)борат), оскільки відомі шляхи до комплексів такого типу виявилися погано відтворюваними.

Відкрито нову реакцію нуклеофільного гідрування за допомогою комплексів іридію, що активуються органічними основами. Вивчено цю реакцію, використовуючи бібліотеку каталізаторів та субстратів та за допомогою DFT-розрахунків.

Вперше реалізовано реакцію гомогенного нуклеофільного гідрування 7-метоксиізофлавону. Показано, що класичні комплекси родію, рутенію та іридію непридатні для гідрування модельних флавоноїдів у звичайних умовах, тоді як гетарилхромони спеціальної будови гідруються в електрофільних умовах.

Практичне значення одержаних результатів.

Розроблено зручний метод синтезу комплексів типу [Ir(COD)(Phox)]X, де X = PF₆, BARF що не потребує виділення чистого Phox-ліганду, який виявився дуже чутливим до повітря та схильним до незворотньої адсорбції на силикагелі та на оксиді алюмінію.

Відкрита нами реакція нуклеофільного гідрування суттєво розширює каталітичну хімію комплексів іридію. Вивчено межі використання цієї реакції. Канадські науковці вже використали відкриту нами реакцію для дослідження своїх комплексів іридію (Metallinos C.; Zaifman J.; Van Belle L.; Dodge L.; Pilkington M. Palladium(II), Platinum(II), and Iridium(I) Complexes of 2-Phosphino-1-dimethylaminoferrocenes: A Survey of Structure and Catalysis // Organometallics. - 2009. - Vol. 28. - № 15. - P. 4534-4543.)

Особистий внесок здобувача. Систематизація літературних даних, синтетичні експерименти, аналіз результатів спектральних досліджень, високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) на хіральному сорбенті, узагальнення та оформлення результатів пов`язаних із синтезом та перетвореннями сполук виконані особисто автором. Постановка завдання дослідження та обговорення результатів проводились разом з науковими керівниками д. х. н., проф. Хилею В. П. та проф. д-ром Ульріхом М. Гротом (prof. Dr. Ulrich M. Groth, Констанцський університет). Експерименти зі спектроскопії ЯМР зроблено дисертантом, а також Анке Фрімель (Anke Friemel) та Ульріхом Хаунцем (Ulrich Haunz, Констанцський уінверситет). Експерименти з масс-спектрометрії виконали д-р Райнхольд Вебер (Dr. Reinhold Weber), Дмитрий Галецкий (Dmitry Galetskiy), д-р Міхаель Бурґерт (Dr. Michael Burgert), Саша Келлер (Sascha Keller) та Анна-Лена Штек (Anna-Lena Steck, Констанцський університет). DFT-розрахунки та їх інтерпретація проводилися дисертантом разом з д-ром Томасом Е. Екснером (Dr. Thomas E. Exner, Констанцський уінверситет).

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи були представлені на міжнародних конференціях 10^th JCF Frьhjarssymposium (м. Росток, Німеччина, 27-29 березня 2008 р.), International Symposium on Homogeneous Catalysis ISHC-XVI (м. Флоренція, Італія, 6-11 липня 2008 р.) та 11^th JCF Frьhjarssymposium (м. Ессен, Німеччина, 11-14 березня 2009 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 3 статті у провідних фахових журналах та 3 тези доповідей, а також опубліковано дисертацію на звання доктора природничих наук (Doctor rerum naturalium, Dr. rer. nat.), захищену 19 травня 2009 р. у Констанцському університеті.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, трьох розділів (літературного огляду, результатів та їх обговорення і експеримент-альної частини), висновків, списку цитованої літератури та додатку. Вона містить 413 сторінок, із них 143 сторінки основного тексту, 54 рисунки, 71 схема і 17 таблиць на окремих аркушах, список використаних джерел з 621 найменування на 74 стор., 4 додатки на 110 стор. У першому розділі систематизовано літературні дані про відновлення хромонів та кумаринів, дано основну інформацію щодо гомогенного гідрування, що може бути важливою для розуміння подальших розділів. Другий розділ присвячено результатам та їх обговоренню. Третій розділ представляє собою експери-ментальну частину. В додатку надано таблиці з літературними даними до першого розділу, методики та результати невдалих експериментів з неорганічного та органічного синтезу та результати DFT-розрахунків (геометрію молекул після оптимізації у кожному базисі).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Інтерес до хроманонів обумовлений перш за все двома причинами. По-перше, на сьогодні відомо багато представників природних хроманонів, більшість з яких ізольовано у рацемічному вигляді або з невідомою оптичною чистотою. По-друге, природним хроманонам притаманна біологічна активність широкого спектру дії. Гомогенне енантіоселективне гідрування флавоноїдів має відкрити шлях до оптично чистих хроманонів, важко доступних іншими методами через нестабільність до рацемізації.

Отже, вивчення гомогенного гідрування флавоноїдів, так само як і інших електронодефіцитних алкенів, важливе як з теоретичної, так і з практичної точки зору.

РЕЗУЛЬТАТИ І ОБГОВОРЕННЯ

Гідрування похідних хромонів, кумаринів та алкенів

Спроби гомогенного гідрування модельних флавоноїдів

Модельні флавоноїди 1-4 було піддано гомогенному гідруванню (тиск водню - 100 бар), використовуючи наступні комплекси: [Rh(PPh₃)₃Cl], [Rh(rac-BINAP)(COD)Cl] (генеровано in situ), [Rh(COD)(rac-BINAP)]OTf, [Ir(COD)(rac-BINAP)Cl] (генеровано in situ), [Ir(COD)(rac-BINAP)]BARF, [Ru(PPh₃)₃Cl₂], [Ru(S-BINAP)(p-cymene)Cl]Cl, [Ru(R-BINAP)(OAc)₂], NH₂Et₂[Ru(R-BINAP)Cl(м-Cl)₃Ru(R-BINAP)Cl] та [Ir(COD)(iPr-Phox)]BARF (5c). Їх було перевірено в таких розчинниках: PhMe, CH₂Cl₂, THF, DMF, iPrOH та MeOH. В жодному випадку гідрування не проходило і вихідну сполуку було повернуто незміненою. Активація комплексів родію та рутенію триетиламіном (NEt₃), так само як і кислотна (HBF₄·Et₂O) активація [Ru(R-BINAP)(OAc)₂], не були ефективними для проведення каталітичного гідрування модельних сполук. Система [Ru(p-cymene)Cl₂]₂ - Tsen (N-тозилетилендіамін), відома у гідруванні 3-ацетилкумарину каталітичним переносом водню, також не була ефективною для модельних флавоноїдів. Активація основами комплексів іридію описана нижче.

Інші тестові субстрати (етилциннамат, стильбен, бензиліденанілін, нерол, 2-(1-фенілетиліден)малононітрил) було успішно гідровано у цих умовах. Таким чином, експерименти проводилися належним чином, а всі каталізатори, згадані вище, не придатні для гідрування флавоноїдів 1-4.

Невдача з гомогенним гідруванням сполук 1-4 пов`язана з їх стеричною та електронною будовою. Вище описані комплекси є прекаталізаторами, що активуються воднем і утворюють каталітично активні електрофільні частинки (надалі позначаються [M], два приклади [M] наведено на рис. 2, молекули розчинника, координовані на [M], опущено). Місця, які ці частинки можуть атакувати, показано на рис. 2 на прикладі 7-метоксиізофлавону (ті ж самі міркування придатні для інших флавоноїдів). Очевидно, бажаною є лише атака на С=С-зв`язок, оскільки тільки координація на цей зв`язок призведе до його гідрування.

Там же наведено будову інтермедіату у гомогенному гідруванні етилциннамату дифосфіновим катіонним комплексом родію (за алкеновим механізмом, (P) означає фосфорний ліганд). Спочатку родій координує кетонний кисень, а потім - С=С зв`язок. Координація останнього значно полегшується його просторовою близькістю до карбонільного кисню (а отже і до [M], після координації кисню). Для 7-метоксиізофлавону (1) найбільш ймовірним місцем атаки [M], є також карбонільний кисень. Але в цьому випадку фіксована s-транс-конфігурація виключає координацію С=С зв`язку на той самий атом металу, отже виключає інтрамолекулярний перенос водню. Можна уявити координацію двох молекул 1 на атом родію (рис. 2). В такому комплексі буде відбуватися перенос водню на С=С зв`язок, але він буде нестабільним через стеричні перешкоди.

Як вказувалося вище, [M] мають електрофільний характер (при цьому вони є катіонними або нейтральними координаційно ненасиченими комплексами). Електрофільна атака на С=С зв`язок хромонів відома, але для 7-метоксихромонів та кумаринів (куди слід віднести сполуки 1-4) характерна електрофільна атака на 8-ме положення (доведено для 1).

Було добуто додаткові тестові сполуки (рис. 3) та перевірено їх гомогенне гідрування у ТГФ (тиск водню - 100 бар) катіонними комплексами: [Rh(COD)(rac-BINAP)]OTf та [Ir(COD)(iPr-Phox)]BARF (5c). Сполуки 6, 7, 8 виявилися інертними у гомогенному гідруванні. Ми пояснюємо це стеричними перешкодами, що створює феніл біля С=С зв`язку.

Сполуки 9-10 виявилися активними у гомогенному гідрувані, хоча і гідрувалися з поганими конверсіями (схема 1). Сполуки 12-13 було детектовано та ідентифіковано за їх спектральними властивостями. Навіть слідів 14 не було зареєстровано після гідрування 11 в тих самих умовах. Ця особливість дозволяє стверджувати, що саме 7-метокси-група перешкоджає гідруванню (а [M] ймовірно атакує 8-ме положення хромонової системи).

Нуклеофільне гідрування 7-метоксиізофлавону

Гідрування модельних флавоноїдів було також протестовано за умов активації комплексів іридію триетиламіном. З літератури відомо, що у випадку гідрування алкенів NEt₃ завжди дезактивує комплекси іридію. Гідрування 7-метоксиізофлавону (1) у толуені у присутності комплексу 5c та великого надлишку NEt₃ несподівано призвело до утворення 7-метоксихроман-4-ону (схема 2).

С=С зв`язок флавоноїдів є електронодефіцитний, а тому схильний до реакцій не з електрофілами ([M]), а з нуклеофілами. Було зроблено припущення, що у випадку проведення гідрування комплексом 5c у присутності NEt<sub>3</sub> цей комплекс активується з утворенням не електрофільної, а нуклеофільної частинки; остання атакує електронодефіцитний зв`язок субстрату (наприклад, 7-метоксиізофлавону) та проводить його гідрування. Отже було введено поняття «нуклеофільне гідрування» для випадку утворення нуклеофільної активної частинки та поняття «електрофільне гідрування» для електрофільної частинки.

Скринінг основ показав, що кращим кокаталізатором є диізопропілетиламін (DIPEA), тоді як координуючі основи виявилися інгібіторами нуклеофільного гідрування. Використовуючи DIPEA було проведено скринінг розчинників. Знайдено, що реакція проходить в толуені та в метанолі. Надалі всі реакції нуклеофільного гідрування проводили в толуені в присутності DIPEA.

Крім координуючих основ, введення великих кількостей інших координуючих сполук також мало інгібіторну дію. Через ці ж проблеми реакція мала проводитися у тефлоновому стаканчику, вміщеному в автоклав. Комерційно доступний DIPEA було спеціально очищено від iPr₂NH.

Нуклеофільне гідрування не інгібувалося доданим в реакційну суміш тіофеном, що доводить гомогенність процесу (тіофен отруює гетерогенні каталізатори гідрування).

Введення 3 моль-% (або більше) каталізатору призвело до повної конверсії 1 та виділення продукту з виходом 99% (схема 2). Надвідновлення або деструкції сполуки 1 чи продукту не спостерігалися.

Спостерігалося, що нуклеофільне гідрування проходить не дуже швидко. Так, реакція з 4 моль-% 5с в толуені дала 50% конверсію протягом години та повну конверсію після гідрування протягом ночі. Виявилося, що реакція проходить ідентично у концентрованому та у розведеному розчинах.

Рацемічний 7-метоксиізофлаванон (синтезований у присутності рацемічного 5с) було розділено за допомогою аналітичної ВЕРХ на хіральній стаціонарній фазі (Daicel Chiralpack^® IA). Виявилося, що гідрування 1 на хіральному 5с йде з енантіомерним виходом (enantiomeric excess - ee) 12% в толуені, та рацемічно у метанолі. Хірально збагачений 7-метоксиізофлаванон після перемішування у 10% розчині DIPEA у толуені протягом 10 годин не було рацемізовано (ее залишилося 12%), тоді як перемішування у розчині DIPEA в метанолі призвело до швидкої рацемізації.

Нуклеофільне гідрування сполуки 1 було проведено, з використанням 5с та хіральної органічної основи: (R)-N,N-діетил-1-фенілетиламіну (спеціально очищеного). Зміни ее не спостерігалося. Отже, стереохімія продукту повністю контролюється лігандом, а органічна основа відіграє роль в активації каталізатора. З іншого боку, надлишок основи в толуені не призводить до рацемізації продукту, отже низький ее пов`язаний лише з лігандом.

Використання комплексу 5h (схема 3) для 1 дало ee 34%, однак конверсія становила всього 10% (за присутності 1 моль-% каталізатору).

Нуклеофільне гідрування: скринінг каталізаторів

Для проведення скринінгу каталізаторів були синтезовані комплекси типу [Ir(COD)(Phox)]BARF. Літературні методи синтезу таких комплексів завжди вимагали очистки лігандів 17 колонковою хроматографією на силікагелі та наступної їх координації; такі ліганди описано як помірно стабільні на повітрі. У нас вони виявилися нестабільними проти окиснення повітрям. Так, використання не деоксигенованих розчинників завжди призводило до утворення відповідних фосфіноксидів, що було детектовано за домопогою ³¹P ЯМР. Отже, хроматографію ми мали проводити, використовуючи деоксигеновані силікагель та елюенти, в атмосфері азоту. Найбільшою ж проблемою виявилася незворотня адсорбція 17 на силікагелі та на основному оксиді алюмінію; навіть додавання NEt₃ у елюент не призводило до їх десорбції.

Схема 3. Одноколбовий синтез комплексів типу Ir-Phox та Rh-Phox. Реагенти та умови: i). 1.1 екв. nBuLi, Et2O, 5 хв. або MTBE, 30 хв. (для 15g, 15i), 25 єС; ii). 1 екв. 16, перемішування в Et2O при 25 єС або кип`ятіння в MTBE, 10 год; iii). [Ir(COD)Cl]2, кип`ятіння в CH2Cl2, 2-4 год.; iv). NaBARF або KPF6, CH2Cl2, 1-4 год.

Виявилося, що очистка 17 не обов`язкова для синтезу комплексів 5 (схема 3). Комплекси 5, не чутливі до кисню та до вологи, не схильні до незворотньої адсорбції, можна ефективно очистити колонковою хроматографією. Таким чином, ми виконали синтез комплексів 5 шляхом синтезу ліганду 17 та його координації на іридій без попередньої очистки. Використавши такий самий підхід, було синтезовано два комплекси родію (18 та 19). Оскільки COD, координований на родій, більш лабільний за такий самий ліганд, координований на іридій, використання надлишку ліганду призвело до утворення комплексу 19.

Спектри ¹H та ¹³C ЯМР комплексів 5, 18 та 19 виявилися складними через нееквівалентність багатьох атомів водню та вуглецю. Велика кількість сигналів у ¹H ЯМР також призвела до поганого розділення (накладання) сигналів. Нееквівалентність зумовлена як хіральним елементом, так і порушенням симетрії через об`ємні диарилфосфінільні групи. Незважаючи на це, використання двовимірних спектрів ЯМР (DQF-COSY, TOCSY, ROESY, HSQC, HMBC та J-розділених) дозволило зробити повне віднесення для кожного нового комплексу та довести їх будову. Також будову комплексів було доведено їх високо-розділеними масс-спектрами.

³¹P ЯМР-спектр комплексу 5e за кімнатної температури показав два уширені синглети при д = +16.1 та +8.5 м.ч. Спектри ¹H та ¹³C також показали уширені сигнали, причому сигнали деяких ядер не проявилися (через уширення до базової лінії). Ми вважаємо, що за кімнатної температури цей комплекс існує як суміш двох конформерів (така конформаційна стабільність також характерна для три-о-толілфосфіну). Нагрівання розчину 5e у 1.2.4-трихлоробензені до 80 єС призвело до коалесценції сигналів у спектрі ³¹P-ЯМР, а нагрівання до 140 єС (і вище) дало різкий синглет при д = +12.5 м.ч.; при охолодженні цього розчину різкий синглет почав уширятися, поки не розпався на два уширені синглети.

Через сильний транс-ефект атомів фосфору ліганди в комплексі 19 мають бути цис-розташовані. Це підтверджується мультиплетністю імінного карбону в спектрі ¹³C ЯМР, що проявляється як триплет дублетів (³J_CCCP ? 4.4 Hz, ³J_CNRhP ? 4.4 Hz, ²J_CNRh ? 1.5 Hz).

Було синтезовано (схема 4) інші два комплекси типу [Ir(COD)(P^N)]BARF (P^N означає к²-P,N координуючий ліганд), а комплекс 22 був комерційно доступним. Комплекси 20-21 виявилися нестабільними за кімнатної температури та швидко розкладалися (ймовірно, через металювання піридинового циклу). Комплекс 21 вдалося виділити в чистому вигляді, використовуючи аніонний обмін та хроматографію при охолодженні (-40 єС), тоді як для комплексу 20 при охолодженні аніонний обмін не пройшов.

За реакцією вільного ліганду з [Ir(COD)Cl]₂ та наступним аніонним обміном було синтезовано комплекси 23-26, наведені на схемі 5 (виходи реакцій наведено під формулами сполук).

Інші комплекси синтезовані за методами, представленими на схемі 6.

Об'ємність PPh₂-груп призводила до порушення симетрії у комплексах 19, 21, 23, 25 та [Ir(COD)(PPh₃)₂]PF₆, що в свою чергу викликало нееквівалентність деяких атомів, які мали б однакові хімічні зсуви. Так, для комплексу 21 всі протони та карбони циклооктадієну виявилися нееквівалентними, тоді як 21 не має хіральних елементів. Для комплексів 19, 23, 25 та [Ir(COD)(PPh₃)₂]PF₆, що несуть дві PPh₂-групи, нееквівалентність певних атомів вуглецю дала псевдо-триплети у їх спектрах ¹³C{¹H} ЯМР. Хоча при описанні в літературі комплексів 23 та [Ir(COD)(PPh₃)₂]PF₆ увага не зверталася на такі особливості спектрів ¹³С ЯМР, які не були описані взагалі.

З усіх вищенаведених комплексів тільки шість виявилися активними у нуклеофільному гідруванні 7-метоксиізофлавону (в толуені в присутності DIPEA). Ці комплекси та конверсії субстрату вказано на рис. 4. Оскільки комплекс 5с виявився найактивнішим, всі подальші реакції проводили в присутності цього каталізатору (його рацемату).

Адекватність негативних результатів було перевірено за допомогою позитивного контролю, а саме гідруванням стильбену у толуені та у дихлорометані (в електрофільних умовах). Майже всі синтезовані комплекси виявилися активними в цьому гідруванні. Комплекси 19 та 27 виявилися неактивними в гідруванні стильбену, причому відомо, що комплекс 27 не приєднує водень, отже не активується. Комплекси 25 та 26 каталізували гідрування стильбену тільки в толуені, а також гідрування бензиліденацетону та бензиліденаніліну в дихлорометані. У всіх випадках гідрування стильбену повністю інгібувалося додаванням DIPEA.

Нуклеофільне гідрування різноманітних субстратів

Етилциннамат та бензиліденацетон (стерично функціоналізовані електронодефіцитні алкени) виявилися придатними для гомогенного гідрування як в електрофільних, так і в нуклеофільних умовах. Хоча гідрування в електрофільних умовах більш ефективне, важливим є факт можливості проведення гідрування цих алкенів у нуклеофільних умовах (на відміну від стильбену).

Інші субстрати (1-4, 6-8, 11, 32-43, 44-45, 47-56) не можна гідрувати у присутності комплексу 5с в електрофільних умовах (в CH₂Cl₂ або в PhMe за відсутності основи). Їх можна розділити на дві великі групи: субстрати, що розкладаються або полімеризуються у присутності DIPEA, та субстрати, стабільні у присутності цієї основи. Гідрування 46 проходило в електрофільних умовах з малою конверсією (до 5%).

Склад першої групи (сполуки, що полімеризуються та розкладаються) наведено на рис. 5. Вони дуже схожі за електронною будовою; важливою є швидкість їх руйнування під дією основи. Якщо вона не дуже висока, субстрат можна гідрувати в умовах нуклеофільного гідрування, інакше таке гідрування не має місця. Результати гідрування сполук 32-34 у присутності більшої кількості каталізатору наведено в таблиці 1.

Таблиця 1. Препаративне гідрування сполук 32-34 (завантаження DIPEA - 500 екв. відносно 5с).

Субстрат	Продукт	Вихід	Завантаження каталізатору 5с
32	2-бензилмалононітрил	59%	2 моль-%
33	2-(1-фенілетил)малононітрил	90%	2.4 моль-%
34	2-(3-нітробензил)малононітрил	90%	2 моль-%

Інша група, субстрати стабільні у присутності DIPEA, показана на рис. 6. Чутливі субстрати було гідровано у присутності більшої кількості каталізатора. Результати цього гідрування наведено в таблиці 2.

Таблиця 2. Препаративне нуклеофільне гідрування субстратів 9, 1, 6, 11, 44, 47 (завантаження DIPEA - 500 екв. відносно 5с).

Субстрат	Продукт	Вихід	Завантаження каталізатора 5с
9	хроман-4-он	36%	5.3 моль-%
1	7-метоксиізофлаванон	90%	3 моль-%
6	ізофлаванон	98%	4.5 моль-%
11	7-метоксихроман-4-он	66%	10 моль-%
44	7-метокси-2-трифторметилізофлаванон (по ГХ, не ізольовано)	90%	14 моль-%
47	2-фенілциклогексанон	90%	10 моль-%

Пропонований механізм нуклеофільного гідрування

Грунтуючись на додаткових експериментах, ми припустили, що каталітично активний комплекс формується з 5с, а потім дезактивується в умовах гідрування (під дією водню та/або DIPEA).

Запропоновані два механізми нуклеофільного гідрування, які наведено на схемі 7. Ми вважаємо (це є чистим припущенням), що комплекс, каталітично активний у нуклеофільному гідрування, є аніонним, і надалі будемо його позначати . Його аніонний характер припускається внаслідок більшої нуклеофільності аніонного, ніж нейтрального або катіонного комплексу. Атака цього комплексу на м`який електрофільний сайт субстрату ( має бути м`яким нуклеофілом, оскільки це аніонний комплекс пізнього перехідного металу) генерує карбаніон, стабілізований електроно-акцепторною групою (EWG - electron withdrawing group). Аніонний характер також припускається внаслідок легкості утворення карбаніонного, а не карбокатіонного сайту біля EWG, хоча атака нейтрального комплексу має утворити цвітер-іон з негативним зарядом біля EWG.

Для каталітично активного комплексу k_{активації} має бути набагато більшою за k_{дезактивації}. Не можна також виключати стабілізацію субстратом у вигляді алкіл-іридієвого комплексу.

Тут необхідно вказати, що нуклеофільний атакує також і карбонільні групи. Домішки вторинних спиртів у деяких експериментах (нуклеофільне гідрування 9, 11, 44-46) було детектовано по ГХ.

Неактивність деяких субстратів може бути пов`язана з їх низькою електрофільністю. Так, енергію нижчої вільної молекулярної орбіталі (НВМО) можна вважати мірою електрофільності речовини. DFT-розрахунки (Gaussian03, Rev. C.02, B3LYP/6-31G, B3LYP/6-31G(d,p), B3LYP/6-31++G(d,p) з оптимізацією геометрії у кожному базисі) субстратів, приведених на рис. 6, показують, що сполуки 51, 52, 53 мають доволі високі E_НВМО (-0.04416 хартрі та вище, B3LYP/6-31G(d,p)). Сполуки 48 та 50, показані в другій групі на рис. 6, мають граничні значення E_НВМО, тому вони показали низькі конверсії у нуклеофільному гідруванні. Інші субстрати мають низько лежачі НВМО.

Для всіх субстратів, наведених на рис. 6, було розраховано атоми, що мають атакуватися м`якими нуклеофілами. Було показано, що субстрати, активні у нуклеофільному гідруванні, атакувалися саме по м`якому електрофільному атому, оскільки гідрувався саме зв`язок, що включав цей атом. Це збігається з припущенням, що частинка є м`яким нуклеофілом.

Неактивність сполук 2, 4, 7, 54-56, як і низьку конверсію сполуки 44 ми пов`язуємо зі стеричними перешкодами, які чинить замісник при атомі карбону, що атакується .

Неактивність формілхромону 49 можливо пов`язана з Ir-каталізованим декарбонілюванням і блокуванням іридію у вигляді карбонільного комплексу.

Експерименти, проведені з кумарином 8 показали, що він не інгібує нуклеофільне гідрування хромону 1, не вступаючи в цю реакцію. Гідрування 8 у присутності 10 моль-% 5с призвело лише до 2%-ї конверсії. Отже, кумарини 3 та 8 не атакуються , можливо через низьку швидкість такої атаки, а відсутність гідрування пояснюється паралельним процесом деструкції .

Для практичного використання нуклеофільного гідрування (тобто для зниження необхідних завантажень каталізатора та покращення ее) необхідно вивчити її механізм. За дослідженнями д-ра Джонатана Ігго (Dr. Jonathan Iggo, Ліверпульський Університет) ця реакція виявилася придатною для дослідження методом ЯМР спектроскопії під тиском водню (100 бар), використовуючи спеціальну апаратуру.

Гомогенне гідрування модельних 3(2)-гетарилхромонів

Було синтезовано два модельні гетарилфлавоноїди: 60 та 61 (схема 8). Хоча вони представляють собою сполуки з електронно-збідненим С=С зв`язком, цей зв`язок стерично функціоналізовано азотом, куди координується [M]. Таким чином, було б цікаво вивчити гомогенне гідрування цих хромонів.

Хромон 60 було ефективно гідровано як в електрофільних, так і в нуклеофільних умовах (під тиском водню 100 бар). В останньому випадку за присутності 1 моль-% комплексу 5с конверсія досягла 90%, а використання 1.5 моль-% каталізатора дало хроман-4-он 62 з виходом 99% (після колонкової хроматографії).

Гідрування хромону 60 в електрофільних умовах виявилося більш ефективним (схема 9). Так, використання комплексів 5с, 5h, 5d, 5e, 5i, 5g, [Ir(COD)(rac-BINAP)]BARF, [Ir(COD)(R-BINAP)]BARF, [Ir(COD)(PPh₃)₂]

BARF, [Ir(COD)(PCy₃)(Py)]PF₆ (кожного разу 1 моль-%) в таких розчинниках, як THF, CH₂Cl₂, PhMe та MeOH дало 100% конверсію. Сполуку 62 було виділено з виходами 94-96% за допомогою колонкової хроматографії. Каталіз комплексами [Ir(COD)(PPh₃)₂]PF₆ та 18 не дав повної конверсії, а інші комплекси родію та рутенію були неефективні та залишали хромон 60 незміненим.

Відношення енантіомерів сполуки 62 вдалося встановити за допомогою хірального лантаноїдного зсуваючого реагенту Eu(tfc)₃. Асиметричне гідрування призводило кожного разу до рацемічної сполуки 62. Це не викликає здивування, оскільки 62 спонтанно енолізується (схема 9), і таким чином втрачає центр хіральності. Енольну форму спостерігали в спектрах ЯМР, записаних в CDCl₃, THF-D₈ та у C₆D₆.

На відміну від хромону 60, хромон 61 вдалося гомогенно гідрувати (під тиском водню 100 бар) лише в дихлорометані (також перевіряли PhMe, THF, MeOH, DME, DMF) і використовуючи тільки комплекси типу [Ir(COD)(P^P)]BARF (P^P означає к²-P,P координуючий ліганд). Загалом, це нехарактерно для комплексів типу [Ir(COD)(P^P)]⁺, що рідко виявляють високу активність у гідруванні алкенів. Комплекси іридію типу [Ir(COD)(P^N)]BARF, а також всі комплекси родію (включаючи дифосфінові) не каталізували гідрування хромону 61 в жодному розчиннику.

Використовуючи рацемічний комплекс [Ir(COD)(rac-BINAP)]BARF, хромон 61 було гідровано з конверсією 14% за 24 год. (без розкладу 61 або 63). Подальше гідрування конверсію не змінювало, а збільшення завантаження каталізатора призводило до розкладу речовин 61 та 63. Сполуки 61 та 63 вдалося повністю розділити, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (елюент - Et₂O) з повною регенерацією 61 (таким чином, вихід, базований на регенерації 61, становив 100%). Енантіомери хроман-4-ону 63 було аналітично поділено використовуючи ВЕРХ на хіральній стаціонарній фазі.

Асиметричне гідрування хромону 61 було перевірено у присутності комплексів [Ir(COD)(P^P)]BARF, де P^P були R-BINAP, R,R-DuPHOS, R-tBu-MeO-BIPHEP та R-DIOP. Найкращий вихід та ee спостерігалися для комплексу [Ir(COD)(R-BINAP)]BARF (ee 81.3%, (-)-енантіомер). Для енантіоспецифічного гідрування цього (та інших) гетарилхромонів необхідна перевірка бібліотеки хіральних лігандів.

ВИСНОВКИ

1. Вивчено можливості гомогенного гідрування електронодефіцитних алкенів в цілому та флавоноїдів зокрема. Відкрито нову реакцію нуклеофільного гомогенного гідрування, що каталізується деякими комплексами іридію у присутності DIPEA. На відміну від відомого раніше гідрування, де каталітично активна частинка є електрофілом, відкрита реакція передбачає утворення нуклеофільної каталітично активної частинки.

2. Синтезовано різноманітні комплекси іридію та перевірено їх у нуклеофільному гідруванні. Синтезовано невелику бібліотеку комплексів типу [Ir(COD)(Phox)]BARF без очистки чутливого до повітря та схильного до незворотньої адсорбції ліганду та доведено їх будову за допомогою вичерпного віднесення сигналів в спектрах ЯМР. Знайдено шість комплексів, активних у нуклеофільному гідруванні. Показано неприйнятність нуклеофільного гідрування для стильбену (стандартний субстрат для Ir-каталізованного гомогенного гідрування).

3. Вивчено межі застосування нуклеофільного гідрування для субстратів (зокрема для флавоноїдів), які не можна гомогенно гідрувати, використовуючи інші відомі каталізатори, та виділені відповідні продукти гідрування (якщо реакція не була ускладнена сильним надвідновленням).

4. Запропоновано механізм нуклеофільного гідрування. Постульовано утворення каталітично активної частинки , що атакує м'який електрофільний сайт субстрату (доведено DFT-розрахунками). Вказано на нестабільність частинки (принаймні за кімнатної температури). Пояснено, чому більшість неактивних субстратів не було гідровано в нуклеофільних умовах. Перевірено можливість вивчення механізму реакції методом спектроскопії ЯМР під тиском водню.

5. Гомогенно гідровано два модельних гетарилхромони, які містять стерично функціоналізовані С=С зв'язки. Допоміжний ефект гетероатому робить можливим гідрування в електрофільних умовах, що проходить з кількісним виходом. Показано, що 3-(2-піридил)-7-метоксихроман-4-он спонтанно енолізується і рацемізується, отже асиметричне гідрування неможливе. Асиметричне гідрування 2-(2-піридил)-7-метоксихромону дало відповідний хроман-4-он з ee до 81%.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Semeniuchenko V. Homogeneous hydrogenation of electron-deficient alkenes by using iridium-complexes / V. Semeniuchenko // Dissertation, Konstanz, Germany, Avail. Metadata on Internet Documents, Order No. 393201, 2009; Chem. Abstr. - 2009. - Vol. 151. - 172916; http://nbn-resolving.de/

2. urn:nbn:de:bsz:352-opus-80951

3. Semeniuchenko V. Nucleophilic Homogeneous Hydrogenation by Iridium Complexes / V. Semeniuchenko, V. Khilya, U. Groth // Synlett. - 2009. - № 2. -P. 271 - 275.

4. Semeniuchenko V. Highly Efficient Synthesis of (Phosphano-dihydrooxazole) (1,5-cyclooctadiene) Iridium Complexes / V. Semeniuchenko, V. Khilya, U. Groth // Zeitschrift fьr Naturforschung, Teil B. - 2009. - Vol. 64b. - № 10. - P. 1147 - 1158.

5. Semeniuchenko V. Synthesis of Chroman-2-ones by Reduction of Coumarins / V. Semeniuchenko, U. Groth, V. Khilya // Synthesis. - 2009. - № 21. - P. 3533 - 3556.

6. Semeniuchenko V. Nucleophilic homogeneous hydrogenation by Ir-complexes / V. Semeniuchenko, V. Khilya, U. Groth // 10^th JCF Frьhjars-symposium. - Росток (Німеччина), 2008. - Р. 228.

7. Semeniuchenko V. Nucleophilic homogeneous hydrogenation by Ir-complexes / V. Semeniuchenko, V. Khilya, U. Groth // International Synposium on Homogeneous Catalysis ISHC-XVI. - Флоренція (Італія), 2008. - P. 302.

8. Semeniuchenko V. High-efficient Synthesis of (Phosphanodihydro-oxazole) (1,5-cyclooctadiene) Iridium Complexes / V. Semeniuchenko, V. Khilya, U. Groth // 11^th JCF Frьhjarssymposium. - Ессен (Німеччина), 2009. - Р. 247.

АНОТАЦІЯ

Семенюченко В. В. - Гомогенне гідрування флавоноїдів та електронодефіцитних алкенів з використанням комплексів іридію. Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2010.

Показано неможливість гомогенного гідрування флавоноїдів в умовах, прийнятних для інших субстратів. На прикладі 7-метоксиізофлавону відкрито нову реакцію нуклеофільного гідрування, каталізовану комплексами іридію у присутності DIPEA.

Синтезовано комплекси типу [Ir(COD)(Phox)]BARF без складної очистки ліганду та доведено їх будову за допомогою вичерпного віднесення сигналів в спектрах ЯМР. Знайдено шість комплексів, активних у нуклеофільному гідруванні. Показано застосованість реакції для інших електронодефіцитних алкенів. Запропоновано механізм, що передбачає утворення активної частинки, яка атакує м'який електрофільний сайт субстрату (доведено DFT-розрахунками). Пояснено інертність деяких субстратів.

Вивчено гомогенне гідрування 3- та 2-(2-піридил)-7-метоксихромону (в електрофільних умовах). Гідрування останньої сполуки проходило асиметрично.

Ключові слова: гомогенне гідрування, відновлення, іридій, родій, флавоноїди, гетероцикли, розрахунки м'якості, DFT, хіральність, стереоселективність.

АННОТАЦИЯ

Семенюченко В. В. - Гомогенное гидрирование флавоноидов и электронодефицитных алкенов с использованием комплексов иридия. Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко, Киев, 2010.

Показано, что стерические и электронные свойства флавоноидов делают их гомогенное гидрирование при помощи широко известных катализаторов таких процессов невозможным. Однако на примере 7-метоксиизофлавона открыта новая реакция нуклеофильного гидрирования, катализированная некоторыми комплексами иридия в присутствии DIPEA.

Были синтезированы разные комплексы иридия и проверены в нуклеофильном гидрировании. Была синтезирована небольшая библиотека комплексов типа [Ir(COD)(Phox)]BARF без очистки чувствительного к воздуху и склонного к необратимой адсорбции лиганда и доказана их структура при помощи исчерпывающего отнесения сигналов в спектрах ЯМР, а также при помощи масс-спектров высокого разрешения. Найдено шесть комплексов, активных в нуклеофильном гидрировании. Показана неприемлемость этой реакции для стильбена (стандартный субстрат для Ir-катализированного гомогенного гидрирования).

Показана применимость нуклеофильного гидрирования для других субстратов, которые нельзя гомогенно гидрировать, используя другие известные катализаторы, и выделены соответствующие продукты гидрирования (если реакция не была усложнена сильным сверхгидри-рованием). Предложен механизм нуклеофильного гидрирования (в рамках рабочей гипотезы). Постулировано образование каталитически активной частицы, которая атакует мягкий электрофильный атом субстрата (доказано DFT-рассчетами). Объяснено, почему большинство инертных субстратов не было гидрировано в нуклеофильных условиях.

Гомогенно гидрированы (в электрофильных условиях) 2- и 3-(2-пиридил)-7-метоксихромоны, которые содержат стерически функционали-зированные С=С связи. Показано, что 3-(пиридил-2)-7-метоксихроман-4-он (синтезированный с выходами 94-96%) спонтанно енолизируется и рацемизуется, поэтому ассиметрическое гидрирование в этом случае невозможно. Ассиметрическое гидрирование второго хромона дало 2-(пиридил-2)-7-метоксихроман-4-он с ее до 81% и выходами до 100% (учитывая регенерацию исходного соединения).

Ключевые слова: гомогенное гидрирование, восстановление, иридий, родий, флавоноиды, гетероциклы, рассчеты мягкости, DFT, хиральность, стереоселективность.

SUMMARY

Semeniuchenko V. - Homogeneous Hydrogenation of Flavonoids and Electron-Deficient Alkenes by Using Iridium-Complexes. Manuscript.

The thesis for a candidate's degree in chemical science by speciality 02.00.03 - organic chemistry. - Taras Shevchenko National University of Kyiv, Kyiv, 2010.

It was shown that it is impossible to hydrogenate flavonoids homogeneously in conditions applicable for the other substrates. Using 7-methoxisoflavone a new reaction of nucleophilic hydrogenation was discovered, which was catalysed by Ir-complexes in presence of DIPEA.

Complexes of type [Ir(COD)(Phox)]BARF were synthesized avoiding difficult purification of the ligand. Their structure was proven by excessive assignment of the signals in NMR spectra. Six complexes, active in nucleophilic hydrogenation, were found. The applicability of reaction for the other electron-deficient alkenes was shown. The mechanism was proposed that suggests the formation of active particle which attacks soft electrophilic site of substrate (proven by DFT-computations). The inertness of several substrates was explained.

Homogeneous hydrogenation of 3- and 2-(2-pyridyl)-7-methoxychormone (in electrophilic conditions) was studied. The hydrogenation of the latter compound proceeded asymmetrically.

Keywords: homogeneous hydrogenation, reduction, iridium, rhodium, flavonoids, heterocycles, computations softness, DFT, chirality, stereoselective.

Размещено на Allbest.ru

...