Размещено на http://www.allbest.ru/

КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ ТАРАСА ШЕВЧЕНКА

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

02.00.03 - органічна хімія

Нові функціональні похідні бензотіазинів

Попов Кирило Сергійович

Київ 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка

Науковий керівник доктор хімічних наук, професор, Воловенко Юліан Михайлович, Київський національний університет імені Тараса Шевченка, завідувач кафедри органічної хімії, декан хімічного факультету

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук, професор, Вовк Андрій Іванович Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, завідувач відділу механізмів біоорганічних реакцій

кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник Шандура Микола Петрович Інститут органічної хімії НАН України, старший науковий співробітник відділу кольору та будови органічних сполук

Захист відбудеться « 6 » квітня 2010 р. о 14-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.001.25 Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 64, хімічний факультет, ауд. 518.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 58.

Автореферат розісланий « 2 » березня 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат хімічних наук Єжова Т. Г.

1. Загальна характеристика роботи

гетероциклічний бензотіазин хімічний

Актуальність теми. З початку 60-х років минулого століття після того, як була виявлена значна біологічна активність похідних тіазинового ряду, почалася активна розробка синтетичних підходів до їх побудови та інтенсивне вивчення властивостей цих сполук.

Серед похідних бензотіазинів знайдені сполуки, які пригнічують ЦНС, є противірусними препаратами та найбільша група протизапальних ліків, відомих як «оксиками».

Слід зазначити, що використання вищезгаданих препаратів на сьогоднішній день обмежено великою кількістю побічних ефектів. Очевидною є не тільки необхідність покращення вже відомих, але й створення нових похідних бензотіазинів, які могли би бути перспективними у розробці лікарских засобів, що були б позбавлені побічних ефектів.

Таким чином, синтез та вивчення перетворень нових похідних тіазинового ряду безперечно є актуальною проблемою, при вирішенні якої потрібно розробляти, отримувати та вивчати сполуки, що у своєму складі містять хімічно активні функціональні групи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка в рамках наукової теми кафедри «Конденсовані гетероцикли рослинного та синтетичного походження в синтезі нових типів біорегуляторів - шлях до створення лікарських засобів нової генерації» (бюджетна тема № 06БФ037-04).

Мета і задачі дослідження. Метою даної роботи є одержання нових функціональних похідних бензотіазинового ряду та дослідження їх хімічних та фізико-хімічних властивостей.

Для досягнення поставленої мети було необхідно розв'язати наступні задачі:

- розробка методів одержання функціонально заміщених тіазинів;

- дослідження перетворень функціонально заміщених тіазинів;

- визначення структури одержаних сполук.

Об'єкт дослідження - 1,2-, 2,1- та 1,4-бензотіазинон-S,S-діоксиди, що містять б-кетометиленову групу.

Предмет дослідження - електрофільна С-функціоналізація по б-кетометиленовому фрагменту ізомерних бензотіазинонів та використання одержаних сполук у цілеспрямованому синтезі конденсованих гетероциклів і сполук з імовірною біологічною активністю.

Методи дослідження - органічний синтез, ЯМР-спектроскопія, ІЧ-спектроскопія, мас-спектрометрія, елементний аналіз, рентгеноструктурний аналіз, хроматографія.

Наукова новизна одержаних результатів.

Синтезовані та досліджені нові в-хлороальдегіди в ряду 2,1-бензотіазину.

Синтезовано ряд нових 1,2-бензотіазин-4-он-3-карбальдегід-1,1-діоксидів, вивчена їх таутомерія у розчинах, установлена основна таутомерна форма. Вивчена реакційна здатність цих сполук.

Розроблено новий метод одержання N-алкілпохідних 1,2-бензотіазин-4-онів, що включає такі стадії: захист карбонільної групи - N-алкілювання - зняття захисту.

Синтезовані невідомі раніше функціональні похідні 1,4-бензотіазинового ряду - 1,4-бензотіазин-3-он-2-карбальдегіди, досліджена їхня реакційна здатність.

Одержані та описані похідні 10 нових гетерециклічних систем.

Порівняно поведінку 2,1-, 1,2- та 1,4-бензотіазинонів у реакціях електрофільної С-функціоналізації за б-кетометиленовим фрагментом.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено новий метод синтезу N-алкілпохідних 1,2-бензотіазин-4-онів, що включає введення широкого кола алкільних замісників у кільце 1,2-бензотіазинонів.

Оптимізовано метод одночасного введення формільної функції та метилювання 1,2-бензотіазин-4-онів з використанням диметилацеталю диметилформаміду.

Одержано ряд нових функціональних похідних бензотіазинового ряду та продемонстрована можливість перетворення їхніх функціональних груп.

Встановлено структури одержаних поліконденсованих похідних бензотіазинового ряду, вивчені закономірності перебігу та регіоселективність реакцій гетероциклізації за участю нових сполук.

Особистий внесок здобувача. Систематизацію літературних даних, основний обсяг експериментальної роботи, узагальнення та оформлення отриманих результатів, аналіз результатів спектральних досліджень та встановлення будови одержаних сполук було проведено здобувачем особисто. Постановка завдання дослідження та обговорення результатів проводились з науковим керівником д.х.н. проф. Ю. М. Воловенко та к.х.н., доц. Т. А. Воловненко. Дослідження структур синтезованих сполук методом ЯМР здійснено у співпраці з д.х.н. О. В. Туровим. Рентгеноструктурні дослідження здійснено у співпраці з д.х.н. О. В. Шишкіним (Інститут монокристалів НАН України, Харків).

Апробація результатів дисертації. Результати дисертації було апробовано на національних та міжнародних конференціях: VI Всеукраїнській конференції «Сучасні проблеми хімії» (Київ, 2005 р.), міжнародних конференціях з органічної хімії Київ - Тулуза (Франція 2005, 2007, 2009 роки).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 4 статті у провідних міжнародних фахових журналах, 1 патент України та 4 тези доповідей на конференціях.

Структура та обсяг роботи. Дисертація викладена на 150 сторінках і складається зі вступу, п'яти розділів, висновків, переліку використаних джерел (140 найменувань) та додатку; містить 17 рисунків.

2. Основний зміст роботи

У вступі обґрунтовано актуальність роботи, сформульовано мету та завдання дослідження, відображено практичне значення отриманих результатів.

Перший розділ присвячено аналізу літератури за темою дисертаційної роботи. Розглянуто ізомерні бензотіазинони, проведено оцінку відомих методів одержання та хімічних властивостей цих сполук. Зроблено огляд біологічної активності похідних бензотіазинів. Обговорено обмеження реакційної здатності відомих функціональних похідних бензотіазинів.

У другому розділі описано синтез нових похідних 2,1-бензотіазину та їхню реакційну здатність

Синтез в-хлороальдегідів. Огляд літератури виявив, що серед похідних 2,1-бензотіазин-4-ону досі невідомі 4-галогено-3-карбальдегіди. Ми синтезували такі сполуки. Для цього кетони 1 уводили в реакцію Вільсмайера - Хаака. При цьому з високими виходами (>90%) утворювалися цільові хлороальдегіди 2. Було встановлено, що за умови співвідношення реактиву Вільсмайера та відповідного циклічного кетону 4:1 (у молях) в-хлороальдегіди 2 можуть бути виділені у спектрально чистому вигляді без додаткового очищення.

Таким чином, нами одержані раніше не описані похідні 2,1-бензотіазину. Молекули нових -хлороальдегідів містять два електрофільні центри.

Перетворення функціональних груп. Нашим наступним кроком було вивчення реакційної здатності 1,3-діелектрофільного фрагменту в сполуках 2 у взаємодії з рядом нуклеофільних агентів. При взаємодії з гідроксиламіном та фенілгідразином утворюються оксими 3 та гідразони 4, відповідно. Реакція з n-хлоротіофенолом дає напівтіоацеталі 5, карбонільна група легко вступає в реакцію Кновенагеля. Так, кип'ятіння в спирті з малонодинітрилом приводить до продуктів конденсації 6:

При кип'ятінні сумішей хлороальдегідів 2 з етиленгліко-лем у присутності n-толуенсуль-фокислоти в бензені, з насадкою Діна-Старка, утворюються діоксо-лани 7, що можуть бути корисні для селективного заміщення атому хлору, тоді як при взаємодії незахищених хлороальдегідів з алкоголятами лужних металів отримують суміші продуктів, що погано розділяються. Реакція сполук 7 з метилатом натрію в метанолі приводить до метоксидіоксоланів 8, після зняття захисту одержують в-метоксиальдегіди 9.



Отже, можна зробити висновок, що карбонільна група вступає в реакції з рядом N-, C- та S- нуклеофілів першою, тобто заміщення атома хлору відбувається важче, ніж нуклеофільне приєднання до альдегідної групи.

Атом хлору може бути заміщений внутрішньомолекулярно. Нагрівання гідразону 4 в ДМФА у присутності триетиламіну приводить до анелювання піразолу по грані [е] бензотіазину, одержують піразоло- бензотіазини 10.

Реакції окиснення та відновлення. Наступним етапом дослідження реакційної здатності в-хлороальдегідів 2 було вивчення поведінки цих сполук у реакціях окиснення та відновлення. При обробці борогідридом натрію в метанолі, хлороальдегіди 2 відновлюються до відповідних спиртів алільного типу 11. Гідроксил може бути легко заміщений на хлор дією тіонілхлориду, одержують дихлоропохідні 12 з кількісними виходами; спиртова група може бути заміщена на бром кип'ятінням у бромоводневій кислоті, одержують броміди 13. Нуклеофільна рухливість атомів хлору в дихлоропохідній приблизно однакова. Реакція з метилатом натрію приводить до суміші продуктів заміщення 14 + 14a у співвідношенні 1:2, відповідно.

Бромохлоропохідні 13 реагують з нуклеофілами більш селективно, при цьому прогнозовано першим заміщюється атом брому. Як показано на прикладі з меркаптоетанолом, одержують сполуки 15:

Усупереч нашим очікуванням, хлороальдегіди 2 виявилися досить стійкими до дії більшості окисників. Використання класичних реагентів, а саме: сполук хрому(VI) та мангану(VII) у кислому середовищі не дає бажаного результату, виділяють вихідні сполуки. Пероксид водню, надоцтова і м-хлоронадбензойна кислоти, реакція Прилежаєва також не дають бажаного результату. Ефективним виявився оксид аргентуму, що його отримують in situ з його нітрату в лужному середовищі.

Окиснення хлороальдегідів 2 проходить швидко, але карбонова кислота 16 не була виділена за жодних умов. Декарбоксилювання відбувається при будь- яких значеннях pH та навіть при значному охолодженні, з кількісними виходами утворюються 4-хлоробензотіазини 17. Сполуки 17 містять рухливий атом хлору, він легко заміщується на О-, N- та S- нуклеофіли. Як приклади наведено реакції з метилатом натрію (18), бензиламіном (19) та меркаптоетанолом (20).

Синтез в-хлоронітрилів та їх вла

стивості. Нами було встановлено, що оксими хлороальдегідів 3 можуть бути перетворені у в-хлоронітрили 21, причому будь-яким з трьох методів: кип'ятіння в ДМФА з триетиламіном, обробка гідридом натрію в сухому ДМФА або перемішування в бензені з надлишком тіонілхлориду. Останній метод є кращим з препаративної точки зору.



Невідомі раніше в-хлоронітрили 21, подібно до в-хлороальдегідів 2, є 1,3-діелектрофілами і можуть бути корисними для синтетичних перетворень. Зокрема, при кип'ятінні суміші хлоронітрилу 21, диметиламіну та надлишку триетиламіну утворюються диметиламінопохідні 22.

Вивчення взаємодії з біфункціональними нуклеофілами показало, що двостадійний процес гетероциклізації завжди починається з нуклеофільної атаки по положенню С-4 тіазинового циклу, потім відбувається приєднання до нітрильної групи. Реакція з метилтіогліколятом проходить при кип'ятінні в ізопропіловому спирті з карбонатом калію в дві стадії. Нуклеофільне заміщення тіогліколят-аніоном приводить до метилового естеру гетарилтіооцтової кислоти 23, що не виділено в чистому вигляді, оскільки швидко відбувається гетероциклізація з утворенням метилового естеру 3-амінотіофен-2-карбонової кислоти 24. Перебіг реакції спостерігають за допомогою спектроскопії 1H-ЯMР (зникнення сигналу СН2-групи):

Взаємодією хлоронітрилів 21 з відповідним гідразином в ізопропіловому спирті з додаванням поташу одержують амінопіразоли 25. У випадку N-заміщеного гідразину утворюється тільки один ізомер. Пояснення цього факту аналогічне до розглянутого механізму реакції гетероциклізації з тіогліколевим естером:

Обробка хлоронітрилів 21 алюмогідридом літію в абсолютному етері або ТГФ приводить до дуже нестійких амінів 26, які можуть бути виділені виключно у вигляді гідрохлоридів. Така нестабільність може бути пояснена міжмолекулярними реакціями арилювання по аміногрупі.

Реакції з біфункціональними нуклеофілами. Як показує літературний огляд, анелювання по грані [е] бензотіазинового циклу піримідинового ядра є бажаним для синтезу фармакологічних препаратів. Ми розробили метод синтезу анельованих піримідобензотіазинів з використанням бінуклеофільних реагентів, що містять N-С-N фрагмент. При використанні симетричних амідинів 27 очікувалось утворення єдиних продуктів - конденсованих піримідобензотіазинів. У випадку несиметричних біс-нуклеофільних агентів 28-31 виникає можливість структурної ізомерії для продуктів реакцій. Залежно від послідовності атаки нуклеофілом можуть утворюватися продукти ангулярної або лінійної будови:

Слід відмітити, сполуки, що містять три N-нуклеофільних центри (амінотріазол 29, амінохіназолон 31) у реакціях з хлороальдегідами 2 можуть утворювати 4 типи ізомерних продуктів.

Ми вивчили регіоселективність цих реакцій гетероциклізації і встановили, який ізомер утворюється у кожному випадку. Проведені реакції з амідинами 27, амінопіразолами 28, амінотріазолом 29, амінобензоімідазолом 30 та амінохіназалоном 31.

Хлороальдегіди 2, реагуючи з амідинами 27, утворюють піримідо- бензотіазини 32. Реакції відбуваються за м'яких умов, проміжні сполуки у реакційній суміші не зафіксовані:

Нагрівання cуміші хлороальдегіду 2 з амінопіразолами 28 в ДМФА приводить до утворення конденсованих продуктів з високими виходами (85 - 93%). Аналіз спектральних даних показав, що в кожному випадку утворюється тільки один ізомер. Ми очікували утворення ангулярних ізомерів; дані 1Н-ЯМР не суперечили такому припущенню, оскільки дублет феніленового протона Ha зміщено у слабке поле.

Однак, дані РСА свідчать, що продукти є лінійними молекулами, які відповідають структурі 29. Відомо, що в-галогеновінілкарбонільні сполуки при реакції з аміногетероциклами, які містять фрагмент N-C-N, на першій стадії утворюють основи Шиффа, що далі циклізуються за рахунок заміщення атома галогену. У випадку взіємодії 2 з 28 ми знайшли, що спочатку відбувається нуклеофільне заміщення хлору, а потім реакція приєднання до карбонільної групи з утворенням лінійних ізомерів типу 29. Ми вважаємо, що перша стадія взаємодії амінопіразолу з хлороальдегідом відбувається за механізмом приєднання-відщеплення - «пуш-пул». Квантово-хімічні розрахунки показали, що зв'язок С3-С4 є повноцінним ізольованим подвійним зв'язком і атом карбону в четвертому положенні бензотіазинового циклу несе значний позитивний заряд, що зумовлює першу стадію реакції.

При вивченні взаємодії хлороальдегідів 2 з 2-амінобензімідазолом 30 ми встановили, що утворюються сполуки ангулярної будови 33. Даний висновок підтверджено за допомогою спектроскопії ЯМР. Експеримент 1D-NOESY виявив взаємодію між протонами, позначеними на схемі.

Вивчення просторових моделей показує, що продукт 33 має спіральну будову.

Таким чином, амінобензімідазол 30, на відміну від амінопіразолів 28, реагує за класичною схемою: приєднання до карбонільної групи з наступною дегідратацією та внутрішньомолекулярним нуклеофільним заміщенням хлору. Цей факт ми пояснюємо тим, що розміри гетероциклічного залишку бензімідазолу не дозволяють атаку по четвертому положенню бензотіазинового фрагменту, а також різною основністю та нуклеофільністю екзоциклічних аміногруп бензімідазолу та піразолу, відповідно.

Реакція з 2-амінохіназолін-4-оном 31 приводить до продукту ангулярної структури 34:

Для встановлення будови речовини, виділеної з реакційної суміші були використані дані 1Н- та 13С-ЯМР спектроскопії, а також проведені експерименти з гомоядерної (COSY) та гетероядерної кореляції 13С-1Н (HMBC и HMQC). У спектрі 1Н-ЯМР спостерігається значний слабкопольний зсув дублету, що, відповідно до даних спектрів HMQC та НМВС, належить 5-Н протону вихідного бензотіазину. Таким чином, реакція проходить регіоселективно, у всіх випадках реагує “амідний нітроген” N3 вихідного хіназолону.

Продукт взаємодії хлороальдегіду 2 з 3-аміно-1,2,4-триазолом 29 має ангулярну будову. Цей висновок базується на тому факті, що експеримент 1D-NOESY виявив взаємодію між протонами Н1 та Н11, позначеними на схемі:

Реакції хлороальдегідів 2 з амінопіридинами 36 проходять при кімнатній температурі з утворенням основ Шиффа 37. Підвищення температури приводить до гетероциклізації з одержанням солей 38. Утворений зв'язок С-N дуже легко гідролізує навіть у присутності слідів води, внаслідок чого утворюються аміновінілкетони 39. Стереохімія подвійного зв'язку - Е (транс), дані РСА для сполуки 39 наведені на малюнку:

Ми також вивчили взаємодію хлоронітрилів 21 з аміногетероциклами. Реакції відбуваються при кип'ятінні в ізопропіловому спирті з додаванням карбонату калію як основи. Для цих продуктів також можлива структурна ізомерія.

Як показали наші дослідження, хлоронітрили реагують з бінуклеофільними сполуками завжди таким чином, що спочатку відбувається атака нуклеофілу по 4-му положенню бензотіазинового циклу, потім приєднання до нітрильної групи. В даному випадку очікувано утворюється лінійний ізомер 40, що підтверджено даними РСА.

Наступним етапом роботи було вивчення реакції хлороальдегідів 2 та хлоронітрилів 21 з гетарилацетонітрилами 41-44. При взаємодії сполук 2 з гетарилацетонітрилами за м'яких умов (кип'ятіння в етиловому спирті з додаванням поташу), виділяють продукти нуклеофільного приєднання карбаніона по альдегідній групі, сполуки 45. Обробка останніх дегідратуючими реагентами, наприклад тіонілхлоридом або оксихлоридом фосфору, приводить до продуктів 46. У випадку, коли гетарил - бензімідазоліл N-H, при тривалому нагріванні в ДМФА відбувається внутрішньомолекулярна гетероциклізація з утворенням речовини 47.

Слід відмітити, що сполуки 45 утворюються у вигляді суміші діастереомерів, але не всі чотири можливі оптичні ізомери утворюються в рівних кількостях. У суміші присутні приблизно 90% пари діастереомерів з розташуванням об'ємних замісників у загальмованій конформації, коли великі за розміром гетероциклічні залишки розміщуються якомога далі один від одного:



Хлоронітрили 21 реагують з бензімідазолілацетонітрилом за умов нагрівання в ДМФА з поташем. Відразу виділяють циклічний продукт 48, продукти проміжних стадій зафіксувати не вдається:

Нагрівання в оцтовому ангідриді приводить до продукту, в спектрі ПМР якого спостерігаються синглети двох різних за хімічним зсувом метильних груп, що походять з ацетильних залишків. Ми запропонували для цієї сполуки йонну структуру 49. Тривале кип'ятіння в оцтовому ангідриді сполуки 49 дає продукт, у спектрі ПМР якого сигнал метильної групи один, але має подвійну інтенсивність. Структура 50 підтверджена спектроскопією COSY, HMBC, HMQC, значна залежність NOE спостерігається між протонами метильної групи ацетилу та зближеним з ними ароматичним протоном:

Третій розділ роботи описує синтез та хімічні властивості нових функціональних похідних 1,2-бензотіазину.

N-Алкілювання 1,2-бензотіазинону. Необхідно відзначити, що на сьогоднішній день описані лише N-метилпохідні 1,2-бензотіазину. Це пов'язано з обмеженнями існуючих методів синтезу N-заміщених продуктів.

Нами розроблено та запатентовано зручну методику отримання N-заміщених 1,2-бензотіазин-4-он-1,1-діоксидів, що дозволяє вводити різноманітні замісники, використовуючі відповідні алкілюючі агенти. Реакція 2,3-дигідро-4Н-1,2-бензотіазин-4-он-1,1-діоксиду 51 з 1,2-гліколями приводить до кеталів 52, що можуть бути легко проалкільовані в ДМФА з поташем, до продуктів 53. Після зняття захисту одержують N-алкілзаміщені сполуки 54.

Формілювання 1,2-бензотіазинонів. Нашою наступною метою було ввести формільну групу в С-3 положення бензотіазинового циклу. Таке перетворення мало привести до карбальдегідів, які до цього часу не описані та могли б стати вихідними сполуками для синтезу інших похідних. Однак, це завдання виявилось нетривіальним.

Спроби провести формілювання кетону 54 метиловим естером мурашиної кислоти не дало бажаного продукту. Реакция Вільсмайера - Хаака та конденсація з етилортоформіатом також виявилися неефективними, у всіх випадках виділяли вихідні сполуки.

Цільове перетворення відбулось, коли як формілюючий агент був використаний диметилацеталь диметилформаміду. Відповідні диметиламіновінілкетони 55 отримують з виходами, близькими до кількісних. Цікаво зазначити, що у випадку введення у реакцію неалкільованого кетону 51, поряд з формілюванням відбувається також і алкілювання по атому нітрогену, одержують N-метилпохідну 55:

Властивості в-диметиламінометиленкетонів. Енамін 55, який раніше не був описаний, містить карбонільну групу в прихованому стані, будова сполуки 55 доведена за даними спектроскопії ЯМР та РСА. Речовини 55 виявили високу реакційну здатність. Нами знайдено, що диметиламіногрупа легко заміщується нуклеофільними агентами. Так, лужний гідроліз 55 дає відповідні гідроксиальдегіди 56. Взаємодія з гідроксиламіном та заміщеними гідразинами приводить до оксимів 57 та гідразонів 58 відповідно, що також можуть бути отримані безпосередньо з сполук 56.



Гідроксиальдегіди 56 - нові в-дикарбонільні сполуки, вперше описані нами. Дослідження за допомогою спектроскопії ЯМР дозволяють зробити висновок, що ці речовини в розчинах знаходяться майже повністю (>97%) у вигляді гідроксиметиленкетонної таутомерної форми. При цьому між гідроксильним атомом гідрогену та оксигеном кетогрупи існує водневий зв'язок, що фіксує структуру у формі Е-ізомеру.

Сполуки 56 показали високу реакційну здатність, екзоциклічна карбонільна група реагує навіть з такими нуклеофілами, як спирти. Кип'ятіння в метанолі, етанолі або ізопропіловому спирті дає відповідні етери енолів 59. Нагріванням гідразонів 58 у ксилені з п-толуенсульфокислотою отримують піразолобензотіазини 60.

Було здійснено спробу захистити одну з карбонільних груп у сполуках 56 (діоксолановий захист) з метою селективного модифікування однієї з функцій. Але при кип'ятінні сполук 56 в бензені або толуені за умов азеотропної відгонки води виділяють вихідні сполуки. При спробі провести аналогічну реакцію при вищій температурі в ксилені ми спостерігаємо декарбонілювання, утворюються кетони 54. Оскільки у реакційній суміші присутня п-толуенсульфокислота як каталізатор, то механізм декарбонілювання, за нашим припущенням, включає протонування екзоциклічної гідроксильної групи, генерування карбокатіона, розрив зв'язку С-С.

Взаємодія N-алкіл-4-он-2H-бензо[c][1,2]тіазин-3-карбальдегід-1,1-діоксидів з амінами. Наступним кроком вивчення реакційної здатності сполук 56 були досліди з їх взаємодії з ароматичними, гетероциклічними та аліфатичними амінами. Аналіз спектрів ЯМР отриманих продуктів дозволяє зробити висновок, що утворюються суміші Z- (61) та E- (62) ізомерів. Той факт, що в Е- ізомері N-H протон зв'язаний водневим зв'язком з атомом оксигену, зумовлює значний зсув його сигналу в слабке поле, більш ніж на 1 м. ч. (порівняно з положенням сигналу в спектрі Z-ізомеру). Незважаючи на той факт, що Е-ізомер стабілізований термодинамічно, він тим не менш з ароматичними амінами утворюється у кількості 10 % (причому характер замісника в ароматичному ядрі аніліну ніяким чином не впливає на співвідношення ізомерів) і в кількості 25 % у випадку аліфатичного аміну.



Для пояснення цього факту ми запропонували таку схему. Згідно з дослідженнями спектрів ЯМР гідроксиальдегіди 56 повністю енолізовані по екзоциклічній карбонільній групі. Таким чином, можна розглядати кон'юговане приєднання до б,в-ненасиченого фрагменту. Атака нуклеофилу відбувається «знизу-та-збоку», оскільки структура жорстко закріплена водневим зв'язком і даний напрямок є просторово найменш утрудненим. В результаті приєднання по карбонільному карбону відбувається перерозподіл електронної густини, центральний атом набуває гібридизації sp3:

На проекції Ньюмена середній замісник - гідроксильна група, зв'язана водневим зв'язком, маленький - протон, а великий - заміщена аміногрупа. Стадія резонансного перерозподілу заряду в зворотному напрямку, разом з одночасним виштовхуванням гідроксилу відбувається швидко. При відновленні плоскої будови та sp2-гібридизації карбонільного карбону у верхню частину площини вивертається найменьш об'ємний замісник, так щоб перекривання з оксигеном було мінімальним.

При обробці енамінокетонів 61, 62 надлишком борогідриду натрію в метанолі одержують аміноспирти 63, причому утворюється тільки одна пара діастереомерів, а не всі 4 можливі продукти:



Четвертий розділ присвячено синтезу та хімічним властивостям нових похідних 1,4-бензотіазинону.

Формілювання 1,4-бензотіазинону. Наші дослідження показали, що за своєю хімічною поведінкою 1,4-ізомер бензотіазину у багатьох випадках аналогічний до 1,2-бензотіазину. Так, хлороформілювання за Вільсмайєром - Хааком провести не вдається, однак конденсація 64 з ДМФДА та одночасне алкілювання атома нітрогену також проходять успішно, утворюються аміновінілкетони 65:

Властивості в-диметиламінометиленкетонів. Лужний гідроліз сполуки 65 дозволяє одержувати гідроксиальдегіди 66, що раніше не були описані. Для сполук 66 характерна така ж сама таутомерія, як і для їх 1,2-аналогів. Практично на 100 % вони знаходяться в енольній формі (дані спектроскопії ЯМР), тобто за хімічним характером ці сполуки є гідроксиметиленкетонами:

За своєю реакційною здатністю та навіть фізичними властивостями сполуки 66 дуже схожі на гідроксиальдегіди 56. Взаємодією з гідроксиламіном та фенілгідразином були одержані оксим 67 та гідразон 68, відповідно:



Також ми встановили, що гідроксиальдегіди 66 реагують з амінопіразолами. Як видно на прикладі, для продуктів характерна така ж сама таутомерна форма (аміновінілкетон), що й для 1,2-аналогів. Положення NH-протона піразольного фрагмента в сполуці 69 встановлено за допомогою кореляційної ЯМР спектроскопії HMBC, HMQC.

П'ятий розділ є експериментальною частиною дисертаційної роботи, в якому наведено методики синтезу всіх нових сполук, описаних у роботі, а також їхні характеристики.

Висновки

1. Синтезовані нові похідні в ряду 2,1-бензо[c]тіазину - N-алкіл-4-хлоро-1H-бензо[c][2,1]тіазин-3-карбальдегід-2,2-діоксиди, показано, що за реакційною здатністю вони є 1,3-діелектрофілами.

2. Розроблено новий метод одержання N-алкілпохідних 1,2-бензо[e]тіазин-4-онів, що включає стадії захисту - алкілювання - зняття захисту.

3. Синтезовані нові похідні в ряду 1,2-бензо[e]тіазину - N-алкіл-4-он-2H-бензо[e][1,2]тіазин-3-карбальдегід-1,1-діоксиди, встановлена домінуюча таутомерна форма цих в-дикарбонільних сполук в розчинах.

4. Показано, що N-алкіл-4-он-2H-бензо[e][1,2]тіазин-3-карбальдегід-1,1-діоксиди реагують з первинними амінами, утворюючи суміші цис- та транс- ізомерів енамінокетонів. З ароматичними амінами співвідношення Е- та Z- ізомерів становить ~90:10, а з аліфатичними - ~75:25.

5. Синтезовані невідомі раніше N-алкіл-3-он-4H-бензо[e][1,4]тіазин-2-карбальдегід-1,1-діоксиди, досліджена їхня реакційна здатність.

6. Одержані та описані похідні 10 нових гетероциклічних систем.

7. Порівняно хімічні властивості нових похідних бензотіазинового ряду та поведінку 2,1-, 1,2- та 1,4-бензотіазинонів у реакціях електрофільної С-функціоналізації за б-кетометиленовим фрагментом.

Список публікацій за темою дисертації

1. Volovenko Yu.M. N-Alkyl-4-chloro-1H-benzo[c][2,1]thiazine-3-carbaldehyde-2,2-dioxides - New Functional Benzothiazine Derivatives / Volovenko Yu.M., Volovnenko T.A., Popov K.S. // J. Heterocycl. Chem. - 2007 - №44 - Р. 1413 - 1420.

2. Volovenko Ju. Novel benzo[e][1,2]thiazine derivatives, synthesis and reactions / Volovenko Ju., Volovnenko T., Popov K. // Tetrahedron Lett. - 2009 - №50 - Р. 1171 - 1172.

3. Popov K. On the functionalization of benzo[e][2,1]thiazine / Popov K., Volovnenko T., Volovenko Yu. // Beilstein J. Org. Chem. - 2009 - 5 - №42.

4. Popov K.S. Regioselective synthesis of pyrimido[5,4-c][2,1]benzothiazines by reactions of в-chloroaldehydes with N-C-N binucleophiles / Popov K.S., Volovnenko T.A., Turov A.V., Volovenko Yu.M. // J. Heterocycl. Chem. - 2010 - 1 - №47 - P. 85 - 90.

5. Попов К.С., Воловненко Т.А., Воловенко Ю.М. Спосіб отримання N-алкіл-2,3-дигідро-4Н-1,2-бензотіазин-4-он-2,2-діоксидів // Патент України МПК8 C07D 257/04.

6. Popov K. S., Volovnenko T. A., Volovenko Yu. M. N-Alkyl-4-chloro-(1H)-2,1-benzothiazine-3-carbaldehyde-2,2-dioxides

7. Попов К. С., Воловненко Т. А., Воловенко Ю. М. Нові функціональні похідні бензо[2,1]тіазину // Восьма всеукраїнська конференція студентів та аспірантів «Сучасні проблеми хімії» - Київ (Україна), 2007 - С. 75.

8. Popov K., Volovnenko T., Volovenko Yu. New Functional Benzo[2,1]thiazine Derivatives // 4-th International Chemistry Conference Toulouse-Kiev - Тулуза

9. Popov K., Volovnenko T., Volovenko Yu. Novel Benzothiazine Derivatives - Synthesis and Reactions // 5-th International Chemistry Conference Toulouse-Kiev - Тулуза (Франція), 2009 - Р. 11.

Анотація

Попов К. С. Нові функціональні похідні бензотіазинів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2010.

Дисертаційна робота присвячена синтезу нових функціональних похідних бензотіазинів, вивченню їхньої реакційної здатності та дослідженню будови одержаних сполук.

Синтезовано нові в-хлороальдегіди в ряду 2,1-бензотіазину. Показані висока реакційна здатність одержаних сполук та можливість їх застосування в органічному синтезі.

Встановлені та обґрунтовані закономірності в хімічній поведінці в-хлороальдегідів по відношенню до біфункціональних нуклеофілів: гліколів, тіогліколятів, гідразинів, амідинів, аміноазагетероциклів, гетарилацетонітрилів.

Синтезовано ряд нових гетероциклічних гідроксиметиленкетонів на основі 1,2-бензотіазину. Висока реакційна здатність нових сполук підтверджена великою кількістю синтетичних перетворень.

Розроблено новий метод одержання N-алкіл-1,2-бензотіазинонів.

Синтезовані невідомі раніше 1,4-бензотіазин-3-он-2-карбальдегіди, досліджена їхня реакційна здатність.

Одержані та описані представники 10 нових гетероциклічних систем.

Сформульовані основні тенденції у реакційній здатності похідних 2,1-, 1,2- та 1,4-бензотіазинів, проаналізовані збіжності та відмінності у хімічній поведінці цих сполук у реакціях електрофільної С-функціоналізації по б-кетометиленовому фрагменту.

Ключові слова: бензотіазини, хлороальдегіди, в-дикарбонільні сполуки, конденсовані гетероциклічні системи, реакція Вільсмайера - Хаака.

Аннотация

Попов К. С. Новые функциональные производные бензотиазинов. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко, Киев, 2010.

Диссертационная работа посвящена синтезу новых функциональных производных бензотиазинов, изучению их реакционной способности, а также исследованию строения полученных соединений.

Синтезированы новые в-хлоральдегиды в ряду 2,1-бензотиазина. Показаны высокая реакционная способность полученных соединений и возможность их применения в органическом синтезе.

Найдены и обоснованы закономерности в химическом поведении в-хлоральдегидов по отношению к бифункциональным нуклеофильным агентам: гликолям, тиогликолятам, гидразинам, амидинам, аминоазагетероциклам, гетарилацетонитрилам.

Синтезирован ряд новых гетероциклических гидроксиметиленкетонов на основе 1,2-бензотиазина. Высокая реакционная способность новых соединений подтверждена большим количеством синтетических преобразований.

Разработан новый метод получения N-алкил-1,2-бензотиазин-4-онов.

Синтезированы ранее не известные 1,4-бензотиазин-3-он-2-карбальдегиды, исследована их реакционная способность.

Получены и описаны представители 10 новых гетероциклических систем.

Сформулированы основные тенденции в реакционной способности производных 2,1-, 1,2- и 1,4-бензотиазинов, проанализированы сходства и различия в химическом поведении данных соединений в реакциях электрофильной C-функционализации по б-кетометиленовому фрагменту.

Ключевые слова: бензотиазины, хлоральдегиды, в-дикарбонильные соединения, конденсированные гетероциклические системы, реакция Вильсмейера - Хаака.

Summary

Popov K. S. New functional benzothiazine derivatives. - Manuscript.

Thesis for candidate's degree by speciality 02.00.03 - organic chemistry. - Kyiv National Taras Shevchenko University, Kyiv, 2010.

The thesis is devoted to the synthesis of new functional benzothiazine derivatives, their chemical properties investigation and the determination of their structures.

New 4-chlorobenzo[c][2,1]thiazine-3-carbaldehydes are synthesized. The reactivity of novel compounds is shown to be diverse, these compounds could be applied in organic synthesis.

The regularities in chemical behavior of в-chloroaldehydes are found and explained towards following binucleophilic agents: glycoles, thioglycolates, hydriazines, amidines, aminoazaheterocycles, hetarylacetonitriles.

A number of novel 1,2-benzothiazine hydroxymethyleneketone derivatives are obtained, these compounds are shown to be highly reactive.

New synthetic route to N-alkyl-1,2-benzothiazine-4-one-S,S-dioxides is developed.

Novel 1,4-benzothiazin-3-on-2-carbaldehydes are synthesized, their reactivity is investigated.

The derivatives of 10 new heterocyclic systems are obtained and described.

Major regularities in the reactivity of 2,1-, 1,2- and 1,4-benzothiazine derivatives are determined. Similarities and differences in б-ketomethylene group electrophilic C-functionalization reactions behavior are analyzed.

Key words: benzothiazines, chloroaldehydes, в-dicarbonyl compounds, fused heterocycles, Wilsmeyer - Haack reaction.

Размещено на Allbest.ru

...