Синтез, фізико-хімічні властивості та біологічна активність сульфопохідних 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів

Размещено на http://www.allbest.ru/

1

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК 547.541.521:547.544.3:547.831:615.076

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ СУЛЬФОПОХІДНИХ

4-МЕТИЛ-1,2-ДИГІДРОХІНОЛІН-2-ОНІВ

15.00.02 - фармацевтична хімія і фармакогнозія

Цапко Тетяна Олександрівна

Харків - 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі медичної хімії Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник:доктор хімічних наук, професор

Гриценко Іван Семенович

Національний фармацевтичний університет,

завідувач кафедри медичної хімії

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор

Георгіянц Вікторія Акопівна

Національний фармацевтичний університет,

завідувач кафедри фармацевтичної хімії

доктор фармацевтичних наук, професор Коваленко Сергій Іванович

Запорізький державний медичний університет,

професор кафедри фармацевтичної хімії

Захист відбудеться «14» травня 2010 р. о 12⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий «____»__________ 2010 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

професор Л. М. МАЛОШТАН

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

сульфохлорування хінолін фармакологічний

Актуальність теми. Одним із пріоритетних напрямків сучасної фармації є пошук біологічно активних речовин і створення на їх основі нових ефективних лікарських субстанцій. У цьому аспекті цікавими об'єктами дослідження протягом останніх років є похідні хіноліну, що обумовлено з одного боку широким спектром їх біологічної активності, а з іншого - потенціалом синтетичних перетворень для створення їх різноманітних похідних. Сучасною медициною успішно застосовуються препарати на основі хіноліну як протималярійні й антибактеріальні лікарські засоби, відомі також сполуки з протитуберкульозною, антигіпертензивною, протизапальною та іншими видами біологічної дії. При цьому сульфопохідні хінолінів є достатньо маловивченим класом сполук як з точки зору хімічних перетворень, так і їх фармакологічної активності.

Отже, одержання сульфопохідних 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів та вивчення їх біологічних властивостей є актуальним та перспективним напрямком досліджень.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України «Хімічний синтез і аналіз біологічно-активних речовин, створення лікарських засобів синтетичного походження» (номер державної реєстрації 0103U000475).

Мета і завдання дослідження. Основною метою роботи є розробка методів синтезу сульфамідів і сульфонів на основі 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів, вивчення їх фізико-хімічних і фармакологічних властивостей та дослідження закономірностей зв'язку «структура - біологічна активність».

Для досягнення зазначеної мети були поставлені наступні завдання:

– дослідити напрямок перебігу реакції сульфохлорування 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів у залежності від розташування замісників у бензольному кільці хіноліну та розробити препаративні методи одержання сульфамідів і сульфонів з 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-оновим фрагментом;

-довести структуру та вивчити фізико-хімічні властивості синтезованих сполук за допомогою сучасних методів аналізу;

-провести фармакологічні дослідження одержаних речовин і встановити закономірності зв'язку «структура - активність»;

-виділити найбільш перспективну біологічно активну сполуку для поглиблених фармакологічних досліджень.

Об'єкт дослідження - сульфопохідні 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів, їх синтез та дослідження.

Предмет дослідження - розробка методів синтезу, вивчення фізико-хімічних і біологічних властивостей сульфамідів і сульфонів з фрагментом 4_метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону.

Методи дослідження - методи органічного синтезу, хімічні, фізичні та фізико-хімічні методи аналізу органічних сполук (¹Н ЯМР- та ІЧ-спектроскопія, мас-спектрометрія, хроматографія в тонкому шарі сорбенту (ТШХ)), віртуальний комп'ютерний скринінг фармакологічної дії, методи дослідження біологічної активності сполук, статистичні методи обробки даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблені методи синтезу 4_метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфамідів, 6-алкілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів та похідних 4_метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонілоцтової кислоти.

Досліджено напрямок перебігу реакції сульфохлорування 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів у залежності від розташування замісників у бензольному кільці хіноліну. Встановлено, що у випадку незаміщеного 4_метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону, його 8-метил-, 8-метокси- та 7_хлорпохідних продуктами реакції є відповідні 4_метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфохлориди. Доведено, що сульфохлорування 4,6-диметил-1,2-дигідрохінолін-2-ону перебігає по положенню 8 хінолінового циклу з утворенням 4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-8-сульфохлориду, а у випадку 4,6,8_триметил-1,2-дигідрохінолін-2-ону реакція перебігає по положенню 3 та утворюється 3_(2_гідрокси-4,6,8-триметилхіноліл-3-сульфоніл)-4,6,8-триметил-1,2-дигідрохінолін-2-он.

Вперше запропоновано спосіб одержання 6_алкілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів шляхом відновлення 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфохлориду до відповідної сульфінової кислоти та її подальшого алкілування алкілгалогенідами, який захищено патентом України на корисну модель.

Вперше досліджено реакцію алкілування 4_метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфінової кислоти алілбромідом. Встановлено, що в системі ДМСО/К₂СО₃ утворюється суміш ізомерних аліл- та пропенілсульфонів. Відпрацьовано умови одержання чистого 6_алілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону в системі ацетонітрил/К₂СО₃.

В процесі виконання роботи синтезовано 107 нових сполук, серед яких знайдені речовини з антимікробною, діуретичною та гемостатичною дією, а також виявлено певні закономірності зв'язку між хімічною будовою та фармакологічною активністю досліджених речовин.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені методи синтезу та виявлені закономірності зв'язку «структура - активність» можуть бути використані надалі для цілеспрямованого пошуку біологічно активних речовин з антимікробною, діуретичною та гемостатичною активностями серед cульфопохідних 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів.

Результати наукових досліджень впроваджено в науково-дослідний та навчальний процес кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету «Львівська політехніка»; кафедри фармацевтичної та токсикологічної хімії Донецького національного медичного університету ім. Горького; кафедри якості, стандартизації та сертифікації ліків ІПКСФ Національного фармацевтичного університету; кафедри технології органічних речовин та фармацевтичних препаратів ДВНЗ «Український державний хіміко-технологічний університет».

За результатами досліджень запропоновано для поглибленого фармакологічного дослідження н-бутиламід 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонової кислоти, який проявляє виражену діуретичну активність (захищено патентом України на корисну модель).

Особистий внесок здобувача. Автором проведено літературно-патентний пошук джерел інформації за темою дисертаційної роботи, виконано експериментальну синтетичну частину роботи, здійснено ТШХ та інтерпретацію ¹Н ЯМР-, ІЧ- і мас-спектрів одержаних сполук, узагальнено результати біологічних досліджень, а також проведено аналіз зв'язку «будова - фармакологічна активність».

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертації доповідався на Всеукраїнському конгресі «Сьогодення та майбутнє фармації» (Харків, 2008), на науково-практичних конференціях: III Міжнародній науково-технічній конференції студентів, аспірантів та молодих вчених (Дніпропетровськ, 2007), X Конференції молодих учених та студентів-хіміків південного регіону України (Одеса, 2007), «Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій» (Харків, 2009), «Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів» (Львів, 2008), V International conference «Chemistry of nitrogen containing heterocycles» (Харків, 2009).

Публікації. За результатами досліджень опубліковано 4 статті у фахових наукових виданнях, 6 тез доповідей, одержано 2 патенти на корисну модель.

Структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури, трьох розділів експериментальної частини, загальних висновків, списку використаних джерел, додатків. Загальний обсяг дисертації складає 113 сторінок. Робота ілюстрована 55 схемами, 35 рисунками і 26 таблицями. Перелік використаних літературних джерел містить 196 найменувань, з яких 172 - іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1.Сульфохлорування 4_метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів і синтез сульфамідів на їх основі як потенційних антимікробних засобів. З метою пошуку біологічно активних сполук серед похідних хінолонів цікаво було здійснити синтез сульфамідів на основі 4_метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів. Такий вибір об'єктів дослідження обумовлений, по-перше, тим, що даний клас сполук є маловивченим, а по-друге, перспективністю об'єднання хінолонового гетероциклу та сульфаніламідного фрагменту як шляху створення речовин із потенційною антимікробною дією (рис. 1).

Размещено на http://www.allbest.ru/

1

Рис. 1.Стратегія пошуку нових антибактеріальних засобів серед сульфамідів 4_метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів.

Синтез вихідних 4_метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів (2а-д) було здійснено за методом Кнорра (схема 1) шляхом конденсації відповідних о- та/або п_заміщених анілінів з ацетооцтовим естером у середовищі о_ксилолу та подальшої гетероциклізації анілідів ацетооцтової кислоти (1а-д) в умовах кислотного каталізу.

Схема 1

Для одержання сульфопохідних 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів нами було здійснено сульфохлорування вихідних сполук 2а-д та досліджено напрямок перебігу даної реакції в залежності від розташування замісників у бензольному кільці хінолонового циклу. Згідно з літературними даними у випадку відсутності замісників у бензольному кільці 1,2_дигідрохінолін-2-онів дана реакція перебігає по положенню 6. За результатами сульфохлорування як незаміщеного в бензольному кільці 4_метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону (2а), так і його 8_метил- (2б) та 8-метоксипохідних (2в) нами також було встановлено, що реакція відбувається з утворенням відповідних 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфохлоридів (3а-в) (схема 2). Структури всіх одержаних сульфохлоридів були підтверджені за результатами аналізу ¹Н ЯМР-спектрів відповідних п_толілсульфамідів.

Схема 2

Цікаво було дослідити напрямок перебігу реакції сульфохлорування у випадку наявності замісника в положенні 6 хінолінового циклу. Так, було показано, що в результаті взаємодії 4,6_диметил-1,2-дигідрохінолін-2-ону (2г) з хлорсульфоновою кислотою електрофільне заміщення відбувається по положенню 8 з утворенням відповідного 4,6_диметил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-8-сульфохлориду (5) (схема 3). На відміну від сполук 3а_в та 4а_в сульфохлорид 5 та відповідний п_толілсульфамід 6 легко розчиняються у воді. Дану особливість можна пояснити утворенням внутрішньомолекулярного водневого зв'язку. Згідно з теоретичними розрахунками, відстань між сульфонільною групою та NH-групою гетероциклу (довжина О...Н-зв'язку) складає 2,09 Е, а кут між зв'язками S=O та О...H дорівнює 103,47^о, що відповідає умовам утворення водневого зв'язку. Цей факт було підтверджено за допомогою ІЧ-спектроскопії за наявністю батохромного зсуву смуги валентних коливань NH-групи в спектрі п_толілсульфаміду 6.

Схема 3

Значно більший інтерес викликало проведення реакції сульфохлорування при наявності замісників у положеннях 6 та 8, тобто обох найбільш реакційноздатних положеннях хінолонового циклу. В даному випадку теоретично реакція може відбуватися за участю атома вуглецю в положенні 3, або менш реакційноздатних положень бензольного кільця, а саме вуглецевих атомів С_5 та С-7, або взагалі не перебігати. Експериментальним шляхом було встановлено, що сульфохлорування 4,6,8_триметил-1,2-дигідрохінолін-2-ону (2д) відбувається в достатньо жорстких умовах, а саме при нагріванні в середовищі хлорсульфонової кислоти при 100-120^оС протягом 6 год. Шляхом очистки з реакційної суміші було виділено індивідуальну сполуку 7 (схема 4) з виходом 15%, яку за даними ¹Н ЯМР_спектроскопії та мас-спектрометрії було ідентифіковано як 3_(2_гідрокси-4,6,8-триметилхіноліл-3-сульфоніл)-4,6,8-триметил-1,2-дигідрохінолін-2-он.

Схема 4

У спектрі сполуки 7 відсутній сигнал протону в положенні 3 (рис. 2), що свідчить про перебіг реакції саме по даному положенню хінолонового циклу. Утворення біс-похідного підтверджує наявність у спектрі сульфону 7 синглетів чотирьох магнітно нееквівалентних протонів ароматичного кільця та 18 протонів шести метильних груп. При цьому сигнали двох метильних груп у положеннях 4 та 4` зміщені в більш слабкі поля порівняно з аналогічними сигналами сульфамідів 4а-в та 6. Цей факт може додатково свідчити про наявність акцепторної сульфонільної групи в положенні 3. Характер сигналів ¹Н ЯМР_спектру свідчить про несиметричність молекули, що можна пояснити наявністю лактим-лактамної таутомерії. Згідно даних квантово-хімічних розрахунків лактимна форма одного хінолонового фрагменту при сульфонільній групі може стабілізуватися за рахунок утворення внутрішньомолекулярного водневого зв'язку між ОН-групою в положенні 2 та киснем сульфонільної групи.

Рис. 2.¹Н ЯМР-спектр 3_(2_гідрокси-4,6,8-триметилхіноліл-3-сульфоніл)-4,6,8-триметил-1,2-дигідрохінолін-2-ону (7).

Проведене дослідження реакції сульфохлорування 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів дозволило обрати 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфохлориди (3а,б), які утворюються з високими виходами, як вихідні сполуки для подальшого синтезу широких рядів сульфамідів як потенційних антимікробних засобів.

Синтез 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-алкілсульфамідів (8) було здійснено шляхом взаємодії сульфохлоридів 3а,б із первинними та вторинними аліфатичними амінами (схема 5) у різних розчинниках, а саме: в середовищі піридину (метод А), а також у середовищі полярних протонних (етанол, пропанол-2) та апротонних (диметилформамід, діоксан) органічних розчинників у присутності триетиламіну або, в окримих випадках, із використанням в якості акцептору хлористого водню надлишку самого аміну (метод Б).

Схема 5

Цільові алкілсульфаміди 8 за обома методами були виділені з високими виходами (75_90%). При цьому препаративним і більш зручним у виконанні можна вважати метод Б, оскільки він дозволяє уникнути використання токсичного реактиву піридину та зменшити час перебігу реакції приблизно в 2_3 рази.

Для розширення ряду нових потенційних біологічно активних сполук у реакції з сульфохлоридами 3а,б було використано також деякі аміди сульфанілової кислоти (як відомі антибактеріальні фармакофори) та ароматичні аміни (схема 6). Методику одержання аліфатичних сульфамідів 8 у полярних розчинниках (метод Б) було успішно застосовано для синтезу ряду сульфамідів 9а-х (вихід 73_82%).

Зважаючи на структурні особливості одержаних 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфамідів 8а_ч, 4а,б та 9а_х (див. рис. 1), ми передбачали виявлення даним класом сполук антимікробної активності. Дані комп'ютерного прогнозування за допомогою програми PASS також підтвердили високу ступінь імовірності антимікробної дії як для алкіл-, так і для арилсульфамідів, при цьому більш високі показники вірогідної активності характерні для ряду сульфамідів з ароматичними замісниками при атомі азоту сульфамідної групи (Р_а=0,420-0,825; Р_і=0,004-0,025).

Схема 6

Антимікробну активність алкілсульфамідів 8а-ч і арилсульфамідів 4а,б та 9а_х вивчали на кафедрі мікробіології Національного фармацевтичного університету під керівництвом проф. І. Л. Дикого та на базі Інституту мікробіології та імунології ім. І. І. Мечникова під керівництвом проф. А. В. Мартинова. Для визначення антимікробної активності було використано метод дифузії препарату в агар «колодязями» та метод серійних розведень у рідкому поживному середовищі. Одержані результати підтвердили дані прогнозу PASS щодо наявності антибактеріальної дії в ряду вивчених алкілсульфамідів 8а-ч, але рівень активності виявився помірним. Середній рівень чутливості до штамів S. aureus, E. coli, P. aeruginosa та B. subtilis виявили сполуки з метильним (8в), н_пропільним (8ж), фурилметильним (8с) та морфоліновим (8х, 8ц) замісниками при сульфамідній групі. Більшість вивчених алкілсульфамідів 8 має також слабку протигрибкову активність по відношенню до С. albicans.

Результати мікробіологічного дослідження показали різке зменшення антимікробної дії в ряду ароматичних 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфамідів (4а,б, 9а-х) порівняно з їх аліфатичними аналогами 8а-ч, що не підтвердило дані прогнозу PASS. При ускладненні будови арильного радикалу або появі залишку сульфанілової кислоти спостерігається повне зникненням антимікробної активності (сполуки 9з-х).

2.Спрямований пошук біологічно активних сполук із діуретичною дією серед 4_метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфамідів. Метою подальшого дослідження стало одержання речовин із потенційною діуретичною дією серед сульфопохідних 4_метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону. Враховуючи дані QSAR-аналізу відомих тіазидних діуретиків нами було запропоновано структуру 10, яка відповідає більшості необхідних вимог QSAR та має значну структурну подібність до існуючих діуретиків.

Размещено на http://www.allbest.ru/

1

Для реалізації поставленої мети було здійснено наступні хімічні перетворення: синтез вихідного 4_метил-7-хлор-1,2-дигідрохінолін-2-ону, його сульфохлорування та подальше одержання ряду 4_метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфамідів (10).

4-Метил-7-хлор-1,2-дигідрохінолін-2-он (12) було одержано шляхом внутрішньомолекулярної циклізації м-хлораніліду ацетооцтової кислоти (11) (схема 7). Наявність двох реакційних центрів у молекулі сполуки 11 створює можливість утворення двох структурних ізомерів. Тому для вирішення питання про регіоселективність процесу циклізації нами було проаналізовано ¹Н ЯМР-спектр неочищеного продукту реакції. В результаті було встановлено, що при анелюванні дійсно утворюються два ізомери: 4_метил-7-хлор-1,2-дигідрохінолін-2-он (12) як основний продукт і 4_метил-5-хлор-1,2-дигідрохінолін_2_он (13) як домішка в кількості приблизно до 5_10%. Таким чином, можна стверджувати, що внутрішньомолекулярна циклізація аніліду 11 перебігає регіоселективно, а від 5_хлорпохідного 13 можна легко позбавитися шляхом перекристалізації.

Схема 7

Сульфохлорування 4_метил-7-хлор-1,2-дигідрохінолін-2-ону (12) перебігає значно складніше в порівнянні з 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-оном (2а). Так, цільовий 4_метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфохлорид (14) було одержано при нагріванні 4_метил-7-хлор-1,2-дигідрохінолін-2-ону (12) в середовищі хлорсульфонової кислоти протягом 6 год та додаванні наприкінці реакції тіонілхлориду (вихід 73%) (схема 8).

Схема 8

Синтез ряду цільових 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфамідів (10) було здійснено шляхом взаємодії сульфохлориду 14 з аліфатичними та ароматичними амінами в полярних розчинниках (виходи 62_77%).

Вивчення діуретичних властивостей одержаних 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфамідів (10) було здійснено на кафедрі біологічної хімії Національного фармацевтичного університету під керівництвом проф. Л. М. Вороніної. Дослідження проводили за методом Берхіна на білих щурах у дозах 0,5, 1,0 та 2,0 мг/кг, використовуючи як препарат порівняння гіпотіазид (рис. 3).

Рис. 3.Діуретична активність сульфамідів 10 у дозі 1 мг/кг.

	R	R1
10а	H	H
10б	CH3	CH3
10в	H	C4H9
10г	H	C6H13
10е	H
10ж	H	C6H5
10з	Н	4-Br-C6H5

Одержані результати свідчать, що всі досліджені 4_метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфаміди (10) проявляють діуретичну дію. Так, активність незаміщеного сульфаміду 10а (R=R₁=H) становить 45_69,5% по відношенню до контролю, введення алкільних (CH₃, н_C₄H₉, н_C₆H₁₃) та фурилметильного замісників приводить до підвищення діуретичної дії. При цьому найбільш виражену активність має н_бутиламід 4_метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфокислоти (10в), який у дозі 1 мг/кг на 14% перевищує дію препарату порівняння в дозі 1,5 мг/кг. Цікаві результати виявив і анілід 4_метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфокислоти (10ж), який у дозах 1 і 2 мг/кг виявив активність на рівні 108% та 111,5% відповідно. При цьому введення атома брому в п_положення арилсульфаміду (сполука 10з) веде до зменшення активності.

Гостру токсичність речовин вивчали за експрес-методом Пастушенко на білих мишах при внутрішньошлунковому введенні. Результати свідчать про низьку токсичність сполук 10в та 10ж (LD₅₀ > 10 000 мг/кг), тобто вони належать до V класу - практично нетоксичних речовин. Цей факт вигідно відрізняє нові сполуки від препарату порівняння гіпотіазиду, гостра токсичність якого складає 3 000 мг/кг.

3. Синтез і біологічна активність 6-сульфонілпохідних 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону. Аналіз літературних даних свідчить, що більшість робіт, присвячених хімії сульфонів, стосується арилсульфонів, у той час як гетерилсульфони є достатньо маловивченим класом сполук. Враховуючи зазначене та продовжуючи дослідження сульфовмісних похідних 4-метил-1,2_дигідрохінолін-2-онів нами було поставлено за мету одержати ряд 6_алкілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів і вивчити їх фізико-хімічні та біологічні властивості. Для синтезу сульфонів було обрано зручний спосіб - алкілування сульфінових кислот. Вихідну 4_метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфінову кислоту (16) було одержано шляхом відновлення 4_метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфохлориду (3а) натрію сульфітом у лужному середовищі (схема 9).

Схема 9

Синтез 6-алкілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів (17а-ж) було здійснено шляхом алкілування сульфінової кислоти 16 алкілгалогенідами у системах ДМСО / К₂СО₃ та ДФМА / NaOH або її натрієвої солі 15 у водно-спиртовому середовищі (схема 10). При цьому було встановлено, що найбільш раціональним способом є використання системи ДМСО / К₂СО₃, оскільки в даному випадку виходи цільових сполук є помітно більшими (68_85%), ніж в інших випадках (22-35%). Спосіб одержання 6_алкілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів захищено патентом України на корисну модель.

Схема 10

Достатньо цікавими і неоднозначними виявилися результати взаємодії 4_метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфінової кислоти (16) з алілбромідом (схема 11).

Схема 11

При проведенні реакції алкілування за методикою одержання алкілсульфонів 17а-ж у системі ДМСО / К₂СО₃ спостерігалося утворення суміші двох ізомерів - 4_метил-6-пропенілсульфоніл-1,2-дигідрохінолін-2-ону (17з) та 6_алілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону (17і) у співвідношенні ? 85% : 15%. Приблизний вміст ізомерів було визначено за допомогою методу ¹Н ЯМР_спектроскопії за інтегральними інтенсивностями сигналів протонів пропенільного й алільного залишків (рис. 4).

Рис. 4.¹Н ЯМР-спектр суміші 4-метил-6-пропенілсульфоніл-1,2-дигідрохінолін-2-ону (17з) та 6_алілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону (17і).

Варіювання тривалості нагрівання (від 30 хв до 12 год) і температури (20_90^оС) у даній системі алкілування не приводило до зсуву рівноваги в бік утворення одного із зазначених ізомерів. Синтезувати 6-алілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-он (17і) без домішки продукту ізомеризації вдалося при зміні диметилсульфоксиду на менш полярний апротонний розчинник ацетонітрил.

Для одержання 4-метил-6-пропенілсульфоніл-1,2-дигідрохінолін-2-ону (17з) в індивідуальному стані нами була здійснена спроба ізомеризації 6_алілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону (17і) в умовах основного каталізу. Було з'ясовано, що при багатогодинному кип'ятінні алілсульфону 17і в піридині ізомеризація не перебігає і було виділено вихідну сполуку. При нагріванні в присутності таких основ як натрію гідроксид або натрію етилат відбувається відщеплення алільного радикалу та утворення відповідної натрієвої солі сульфінової кислоти 15 (схема 12). Ізомерний б,в_ненасичений сульфон 17з вдалося одержати при кип'ятінні алілсульфону 17і в суміші ДМФА_триетиламін (1:1), але процес ізомеризації не перебігає повністю за рахунок встановлення в системі динамічної рівноваги. Незалежно від часу реакції (0,5-24 год) вміст вихідного алілсульфону 17і складає близько 15_20%.

Схема 12

Наявність реакційноздатного алільного залишку 6_алілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону (17і) дало можливість здійснити реакції приєднання деяких нуклеофільних реагентів. Так, у результаті реакції алілсульфону 17і з метиленактивними сполуками (діетиловим естером малонової кислоти та етиловим естером ціанооцтової кислоти) в умовах основного каталізу було одержано етилові естери 2-R-3-метил-4-(4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолініл-6-сульфоніл)бутанової кислоти (18а,б) із виходами 73_79% (схема 13).

Схема 13

При дії на 6-алілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-он (17і) первинних аліфатичних амінів також утворюються продукти приєднання по в_положенню алільного радикалу, а саме 6-(2-алкіламінопропілсульфоніл)-4_метил-1,2-дигідрохінолін-2-они (19а,б) із помірними виходами (35-40%).

Як було зазначено вище, нагрівання алілсульфону 17і у водних розчинах гідроксидів лужних металів призводить до утворення натрієвої солі 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфінової кислоти (15) (див. схему 12). Гідратацію по подвійному зв'язку було здійснено при дії натрію гідроксиду на розчин 6_алілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону (17і) в диметилформаміді при кімнатній температурі, в результаті чого одержано відповідний 6_(2-гідроксипропілсульфоніл)-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-он (20) (схема 14).

Схема 14

Як відомо, використання в якості алкілуючих реагентів похідних галогеноцтових кислот є розповсюдженим шляхом створення біологічно активних сполук. Дослідження останніх років показали, що сульфонілалкілкарбонові кислоти та їх похідні є цікавими об'єктами з точки зору вивчення біологічної активності. Тому нами було заплановано та здійснено синтез амідів 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонілоцтової кислоти. Для реалізації поставленої задачі на першому етапі було одержано етиловий естер 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонілоцтової кислоти (21) з метою подальшого синтезу на його основі ряду цільових амідів 22 (схема 15).

Схема 15

Проте, всупереч очікуванням, етиловий естер 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонілоцтової кислоти (21) виявився неактивним у реакціях із аліфатичними та ароматичними амінами і, навіть, у взаємодії з гідразину гідратом. Тому синтез ряду амідів 4_метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонілоцтової кислоти (22а-і) було здійснено шляхом алкілування 4_метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфінової кислоти (16) амідами хлороцтової кислоти в системі ДМСО / К₂СО₃ (схема 16). Дане перетворення дозволило одержати цільові сполуки 22а-і з виходами 69-83%.

Схема 16

Синтезовані 6-сульфонілпохідні 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону були піддані фармакологічному скринінгу. На даний момент повідомлень щодо спектру біологічної активності гетерилсульфонів, а особливо хінолілсульфонів, надзвичайно мало. Згідно з даними комп'ютерного прогнозу PASS для алкілсульфонів 17 та амідів сульфонілоцтової кислоти 22 характерна висока вірогідність наявності впливу на систему згортання крові. Отже, нами було здійснено експериментальне дослідження антикоагулянтної / гемостатичної активності нових сполук, яке проводилось на кафедрі фізіології Національного фармацевтичного університету під керівництвом проф. Л. М. Малоштан. Оцінка впливу одержаних сполук на процеси згортання крові здійснювалася за методикою Альтгаузена in vitro з урахуванням швидкості спонтанної появи перших ниток фібрину в краплі крові. Як препарати порівняння використовувалися природний антикоагулянт гепарин і гемостатик е_амінокапронова кислота (рис. 5).

Рис. 5.Вплив 4-метил-6-сульфоніл-1,2-дигідрохінолін-2-онів на час згортання крові.

Сполука	R
17а	CH3
17б	C2H5
17в	C3H7
17г	C4H9
17д	C5H11
17е	C6H13
17ж	CH2С6Н5
21	CH2СOOC2Н5
22а	CH2СONН2
22б	CH2СONHC6Н5

Результати скринінгового дослідження підтвердили дані прогнозу PASS та дозволили виявити деякі закономірності зв'язку «структура - біологічна дія» у даному ряду сполук. Так, алкілсульфони 17а,б з метильним та етильним замісниками викликають незначне збільшення часу згортання крові. Подовження нерозгалуженого аліфатичного ланцюга веде до появи вираженої гемостатичної дії сполук 17в-ж. При цьому похідні з бутильним (17г) та пентильним (17д) замісниками діють на рівні препарату порівняння, а бензилсульфон 17ж перевищує його активність на 13%. Слід відзначити, що найбільш виражену дію проявили похідні сульфонілоцтової кислоти - етиловий естер 21 та аміди 22а,б, активність яких на 14_22,5% вища за активність е_амінокапронової кислоти.

Оскільки в сучасній медицині використувуються похідні діарилсульфонів (діафенілсульфон та солюсульфон) як препарати з антимікробною дією, то нами було проведено первинний мікробіологічний скринінг синтезованих сульфонілпохідних. Дослідження було здійснено на базі Інституту мікробіології та імунології ім. І. І. Мечникова під керівництвом проф. А. В. Мартинова. Одержані результати свідчать, що більшість досліджених мікроорганізмів мають слабку чутливість до алкілсульфонів 17а-ж, а штам C. albicans є не чутливим до даних сполук. Середній рівень активності проявив етиловий естер 4_метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонілоцтової кислоти (21), який має виражену антимікробну дію по відношенню до штамів S. aureus та B. subtilis. Серед вивченого ряду сполук найбільш перспективними виявилися аміди 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонілоцтової кислоти (22а-і), які характеризуються вираженою антимікробною дією, особливо по відношенню до представника грампозитивних мікроорганізмів S. aureus. У цілому, ариламіди 22д,ж-і з о_замісниками в ароматичному кільці є найбільш активними представниками даного класу сполук.

За результатами проведених досліджень було обрано найбільш перспективну сполуку для подальших фармакологічних досліджень - н_бутиламід 4_метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфокислоти (10в), який проявляє виражену діуретичну дію та має низьку токсичність (захищено патентом України на корисну модель). Для зазначеної речовини запропоновані методики ідентифікації та кількісного визначення, які можуть бути використані при підготовці аналітичної нормативної документації.

Висновки

1. З метою пошуку нових біологічно активних речовин серед похідних 4_метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону розроблено препаративні методи одержання та синтезовано широкі ряди 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфамідів, 6-алкілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохіноліл-2-онів та амідів 4_метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонілоцтової кислоти.

2. Вперше досліджено напрямок перебігу реакції сульфохлорування 4_метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону та його 6-метил-, 8-метил-, 8-метокси-, 6,8_диметил- та 7-хлорпохідних. Встановлено, що у випадку незаміщеного 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону, його 8-метил-, 8_метокси- та 7_хлорпохідних реакція перебігає по положенню 6 бензольного кільця та утворюються відповідні сульфохлориди. При наявності в положенні 6 метильної групи утворюється 4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-8-сульфохлорид, а у випадку 4,6,8_триметил-1,2-дигідрохінолін-2-ону реакція перебігає по положенню 3 піридинового кільця з утворенням 3_(2_гідрокси-4,6,8-триметилхіноліл-3-сульфоніл)-4,6,8-триметил-1,2-дигідрохінолін-2-ону.

3. Вперше досліджено реакцію 4_метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфінової кислоти з алілбромідом. Встановлено, що в системі ДМСО / К₂СО₃ алкілування відбувається з утворенням суміші ізомерних аліл- і пропенілсульфонів, а в системі ацетонітрил / К₂СО₃ продуктом реакції є алілсульфон.

4. На основі 6-алілсульфоніл-4_метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону одержані потенційні біологічно активні сполуки шляхом приєднання деяких С-, N- та О-нуклеофілів по алільному залишку.

5. В процесі виконання роботи синтезовано 107 неописаних у літературі сполук, будова яких доведена методами ¹Н ЯМР-, ІЧ-спектроскопії та мас-спектрометрії, чистота контролювалася ТШХ.

6. Проведено первинний мікробіологічний скринінг 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфамідів, 6-алкілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів і амідів 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонілоцтової кислоти та встановлено наявність у більшості сполук помірної антибактеріальної дії.

7. Вивчено діуретичну активність ряду 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфамідів та виявлено наявність вираженої дії, яка для окремих сполук перевищує активність гіпотіазиду, а також проаналізовано закономірності зв'язку «структура - біологічна дія».

8. Проведено вивчення впливу 4-метил-6-R-сульфоніл-1,2-дигідрохінолін-2-онів на систему згортання крові та показано, що більшість сполук має виражену гемостатичну дію.

9. За результатами проведених досліджень обрано найбільш перспективну сполуку для поглиблених досліджень - н-бутиламід 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонової кислоти, що виявляє високу діуретичну активність і має низьку токсичність.

Список опублікованих праць за темою дисертації

Синтез та антимікробна активність 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-арилсульфамідів / В. О. Зубков, І. С. Гриценко, Т. О. Цапко, О. Г. Гейдеріх // Журн. орган. та фармац. хім. - 2008. - Т. 6, вип. 3(23). - С. 39-43. (Особистий внесок - здійснення синтезу, аналіз результатів фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень, участь в оформленні роботи).

Зубков В. О. Синтез та вивчення антимікробних властивостей 6_алкілсульфамідів 4-метилхінолін-2-онів / В. О. Зубков, І. С. Гриценко, Т. О. Цапко // Фармацевтичний часопис. - 2009. - № 2. - С. 6-10. (Особистий внесок - здійснення синтезу, участь у проведенні мікробіологічних досліджень, оформлення роботи).

Зубков В. О. Синтез та деякі особливості реакційної здатності 6_алкілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів // В. О. Зубков, І. С. Гриценко, Т. О. Цапко // Журн. орган. та фармац. хім. - 2009. - Т. 7, вип. 3 (27). - С. 30-34. (Особистий внесок - здійснення синтезу, аналіз результатів фізико-хімічних досліджень).

Спрямований пошук нових діуретичних засобів в ряду 4_метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфамідів / Т. О. Цапко, І. С. Гриценко, В. О. Зубков, Л. М. Вороніна, Л. В. Галузінська // Вісник фармації. - 2009. - № 3. - С. 7-10. (Особистий внесок - здійснення синтезу, аналіз результатів фізико-хімічних досліджень та вивчення діуретичної активності, участь в оформленні роботи).

Пат. на корисну модель 38063 Україна, МПК (2006) С 07 D 215/00. Спосіб одержання 6_алкілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідро-2-хінолінонів / Зубков В. О., Гриценко І. С., Цапко Т. О., Таран К. А. ; заявник і патентовласник Національний фармацевтичний університет. - № U 2008 07078 ; заявл. 21.05.08 ; опубл. 25.12.08, Бюл. № 24. - 4 с. (Особистий внесок - здійснення синтезу, аналіз результатів фізико-хімічних досліджень).

Пат. на корисну модель 46531 Україна, МПК (2006) A 61 K 31/47, A 61 K 31/18, С 07 D 215/00, С 07 D 311/00. н-Бутиламід 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонової кислоти, який проявляє діуретичну активність / Зубков В. О., Гриценко І. С., Цапко Т. О., Вороніна Л. М., Галузінська Л. В. ; заявник і патентовласник Національний фармацевтичний університет. - № U 2009 07082 ; заявл. 06.07.09 ; опубл. 25.12.2009, Бюл. № 24. - 6 с. (Особистий внесок - здійснення синтезу, аналіз результатів біологічних досліджень).

Цапко Т. О. Про напрямок сульфохлорування 4-метилхінолін-2-онів / Т. О. Цапко, В. О. Зубков, І. С. Гриценко // III Міжнар. наук.-техн. конф. студентів, аспірантів та молодих вчених : тез. доп., 22_24 трав. 2007 р., м. Дніпропетровськ. - Дніпропетровськ, 2007. - С. 136.

Цапко Т. О. Синтез 4-метил-2-оксо-1,2-дигідро-6-хінолінсульфамідів як потенційних біологічно активних речовин / Т. О. Цапко, В. О. Зубков // X Конф. молодих учених та студентів-хіміків південного регіону України : тези доп., 16_17 жовт. 2007 р., м. Одеса. - Одеса : Вид-во «Внешрекламсервис», 2007. - С. 59.

Зубков В. О. Синтез 6-алкілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідро-2-хінолінонів як потенційних біологічно активних речовин / В. О. Зубков, Т. О. Цапко, І. С. Гриценко // Сьогодення та майбутнє фармації : тез. доп. Всеукр. конгресу, 16_19 квіт. 2008 р., м. Харків. - Х. : Вид_во НФаУ, 2008. - С. 48.

Зубков В. О. Цілеспрямований синтез нових похідних 4-метил-1,2-хінолін-2-ону як нових потенційних діуретиків / В. О. Зубков, І. С. Гриценко, Т. О. Цапко // Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів : тез. доп. Нац. наук.-техн. конф. з міжнар. участю, 15_18 жовт. 2008 р. - Львів, 2008. - С. 130.

Цапко Т. О. Про взаємодію 4-метил-2-оксо-1,2-дигідро-6-хінолінсульфінової кислоти з алкілгалогенідами / Т. О. Цапко, І. С. Гриценко, В. О. Зубков // Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій : матеріали Укр. наук.-практ. конф., присвяч. пам'яті д-ра хім. наук, проф. П. О. Петюніна (до 95_річчя з дня народження), 26 лют. 2009 р., м. Харків. - Х. : Вид_во НФаУ, 2009. - С. 24.

Zubkov V. O. Reactions of 6-allylsulfonyl-4-methyl-1,2-dihydroquinolin-2-one with N- and C-nucleofiles / V. O. Zubkov, I. S. Grytsenko, T. O. Tsapko // Chemistry of Nitrogen Contaning Heterocycles - 2009 : book of abstracts of V International Conference, 5-9 Oct. 2009, Kharkov. - Kharkov, 2009. - P. 160.

АНОТАЦІЯ

Цапко Т. О. Синтез, фізико-хімічні властивості та біологічна активність сульфопохідних 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук зі спеціальності 15.00.02 - фармацевтична хімія і фармакогнозія. - Національний фармацевтичний університет, Харків, 2010.

Вперше досліджено напрямок перебігу реакції сульфохлорування заміщених у бензольному кільці 4_метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів. З метою пошуку нових біологічно активних речовин серед сульфопохідних 4_метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону розроблено препаративні методи одержання та синтезовано широкі ряди 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфамідів, 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохіноліл-6-алкілсульфонів та амідів 4_метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонілоцтової кислоти.

Показано, що алкілування 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфінової кислоти алілбромідом у залежності від умов реакції відбувається з утворенням відповідного алілсульфону або його суміші з ізомерним пропенілсульфоном.

Вивчена антимікробна, діуретична, гемостатична та антикоагулянтна дія синтезованих сполук, виявлені певні закономірності зв'язку «структура - активність». Для поглиблених досліджень запропоновано н-бутиламід 4_метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонової кислоти, який має виражену діуретичну дію.

Ключові слова: 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-они, сульфаміди, сульфони, діуретична дія, гемостатична активність, антимікробні властивості.

АННОТАЦИЯ

Цапко Т. А. Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность сульфопроизводных 4-метил-1,2-дигидрохинолин-2-онов. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2010.

Работа посвящена поиску биологически активных веществ в ряду сульфопроизводных 4-метил-1,2-дигидрохинолин-2-онов. С этой целью исследовано направление реакции сульфохлорирования 4-метил-1,2-дигидрохинолин-2-онов в зависимости от расположения заместителей в бензольном кольце хинолинового цикла. Показано, что в случае незамещенного 4-метил-1,2-дигидрохинолин-2-она, его 8-метил-, 8-метокси- и 7_хлорпроизводных реакция проходит по положению 6 бензольного кольца с образованием соответствующих 4_метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-сульфохлоридов. При наличии в положении 6 хинолинового цикла метильной группы в реакции сульфохлорирования образуется 4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-8-сульфохлорид, а в случае 4,6,8_триметил-1,2-дигидрохинолин-2-она сульфохлорирование проходит по положению 3 пиридинового кольца хинолина с образованием 3_(2_гидрокси-4,6,8-триметилхинолил-3-сульфонил)-4,6,8-триметил-1,2-дигидрохинолин-2-она. На основе полученных 4_метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-сульфохлоридов синтезированы широкие ряды алифатических и ароматических 4_метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-сульфамидов. По результатам первичного микробиологического скрининга полученных сульфамидов выявлены соединения с выраженой антимикробной активностью и проанализированы некоторые закономерности связи «структура - биологическая активность».

Осуществлен целенаправленный синтез 4_метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-сульфамидов как структурных аналогов тиазидных диуретиков. Исследование их биологических свойств подтвердило наличие выраженой диуретической активности в ряду данных соединений.

Синтезирован ряд 6-алкилсульфонил-4_метил-1,2-дигидрохинолин-2-онов и амидов 4_метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-сульфонилуксусной кислоты алкилированием соответствующей сульфиновой кислоты алкилгалогенидами или амидами хлоруксусной кислоты. Впервые изучена реакция 4_метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-сульфиновой кислоты с аллилбромидом. Показано, что в системе ДМСО / К₂СО₃ алкилирование приводит к образованию смеси изомерных аллил- и пропенилсульфонов, а в системе ацетонитрил / К₂СО₃ продуктом реакции является индивидуальное вещество - 6-аллилсульфонил-4_метил-1,2-дигидрохинолин-2-он. В ряду синтезированых 4_метил-6-R-сульфонил-1,2-дигидрохинолин-2-онов найдены вещества с выраженой антимикробной и гемостатической активностью.

По результатам проведенных исследований для углубленного фармакологического изучения предложен н-бутиламид 4_метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-сульфоновой кислоты, проявляющий выраженное диуретическое действие и имеющий низкую токсичность. Для даного соединения предложены методы идентификации и количественного определения, которые могут быть использованы при разработке АНД.

Ключевые слова: 4-метил-1,2-дигидрохинолин-2-оны, сульфамиды, сульфоны, диуретическое действие, гемостатическая активность, антимикробные свойства.

SUMMARY

Tsapko T. O. Synthesis, physico-chemical properties and biological activity of sulfoderivatives of 4-methyl-1,2-dihydroquinolin-2-ones. - Manuscript.

Ph.D. thesis in Pharmacy in Speciality 15.00.02 - Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy. - National University of Pharmacy, Kharkiv, 2010.

Study of sulfochlorination of 4-methyl-1,2-dihydroquinolin-2-one derivatives with substituents in benzoic ring has been done for the first time. In order to find new biologically active substances рreparative methods for obtaining of 4-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-sulfonylamides, 6-alkylsulfonyl-4-methyl-1,2-dihydroquinolin-2-ones and 4_methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-sulfonylacetic acid amides have been developed and wide series of these compounds has been synthesized.

Alkylation of 4-methyl-2-оxо-1,2-dihydroquinolin-6-sulfinic acid with allylbromide has been investigated. It has been found that the product of this reaction, depending on conditions, is the corresponded allylsulfone or its mixture with isomeric propenylsulfone.

Antimicrobial, diuretic, haemostatic and anticoagulant activity of new compounds has been studied, some structure-activity relationships have been revealed. As a result, 4_methyl-7-chloro-2-оxо-1,2-dihydroquinolin-6-sulfonic acid n-butylamide, which has potent diuretic activity, has been proposed for profound biological research.

Key words: 4-methyl-1,2-dihydroquinolin-2-ones, sulfonylamides, sulfones, diuretic action, haemostatic activity, antimicrobial properties.

Размещено на Allbest.ru

...