Синтез, фізико-хімічні та фармакологічні властивості потенційних нейротропних засобів - похідних 1-R-5-аміно-1,2,3-тріазол(1Н)-4-карбонових кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони ЗДОРОВ'Я України

Національний фармацевтичний університет

УДК: 615:663.97.051.82

15.00.02 - Фармацевтична хімія та фармакогнозія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Синтез, фізико-хімічні та фармакологічні властивості потенційних нейротропних засобів - похідних 1-R-5-аміно-1,2,3-тріазол(1Н)-4-карбонових кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот

Плис Сергій Володимирович

Харків - 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі фармацевтичного права Інституту підвищення кваліфікації спеціалістів фармації Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник: Георгіянц Вікторія Акопівна - доктор фармацевтичних наук, професор, завідувач кафедри фармацевтичної хімії Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України.

Офіційні опоненти: Петюнін Геннадій Павлович, доктор фармацевтичних наук, професор, завідувач кафедри клінічної біохімії та судово-медичної токсикології Харківської медичної академії післядипломної освіти Міністерства охорони здоров'я України

Демченко Анатолій Михайлович доктор фармацевтичних наук, професор, зав. Відділом синтезу ФАР Державної установи Інституту фармакології та токсикології АМН України.

Захист відбудеться 11 червня 2010 р. о 12.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.02 при Національному фармацевтичному університеті (61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий 6 травня 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, д.фарм.н., професор Д.І. Дмитрієвський



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серед неврологічних проблем сьогодення епілепсія залишається однією з найбільш загрозливих патологій, що вражає не тільки дорослих, а й дітей. На фармацевтичному ринку України асортимент протисудомних препаратів залишає бажати кращого. Найбільш застосовуваним лікарським препаратом на сьогодні є вальпроєва кислота, що за даними літератури є ефективною здебільшого при малих епілептичних нападах (абсансах). Для лікування важких форм епілепсії, незважаючи на численні вади, продовжують застосовуватись барбітурати, бенздіазепіни, гідантоїн - препарати 1 покоління антиконвульсантів. Все частіше терапія епілепсії стає комбінованою, політерапевтичною. За таких умов різномаїття протиепілептичних засобів могло б дати можливість вибору препарату з необхідним механізмом дії, з можливістю одночасного застосування з іншими лікарськими засобами.

Цілеспрямований синтез антиконвульсантів став вже традиційним напрямком наукових досліджень у Національному фармацевтичному університеті. Попередніми дослідженнями вчених були виділені фармакофорні фрагменти, що сприяють прояву цієї дії - фрагмент 1,2,3-триазолу, залишки бензиламіну та деяких заміщених анілінів, що і було покладено в основу наших досліджень.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана згідно з планом НДР НФаУ за проблемою «Фармація» - «Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв'язку «структура-дія», створення нових лікарських препаратів» (№ державної реєстрації 0103U000475) та проблемної комісії «Фармація» МОЗ України.

Мета і задачі дослідження. Метою дисертаційної роботи є цілеспрямований синтез засобів з потенційною дією на ЦНС (протисудомною) в ряду похідних 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот.

Для досягнення поставленої мети необхідно вирішити такі задачі:

Здійснити синтез вихідних продуктів синтезу - анілідів ціаноацетатної кислоти;

Дослідити умови конденсації анілідів ціаноацетатної кислоти з бензил(арил)-азидами та здійснити хімічні перетворення цільових продуктів - ариламідів 1-бензил(арил)-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот - в умовах ацилювання та перегрупування Димрота;

Розробити препаративну методику синтезу та одержати групу 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот та їх метилових естерів;

Довести будову всіх синтезованих речовин фізико-хімічними методами та встановити їх фізико-хімічні властивості;

Здійснити комп'ютерний прогноз фармакологічної активності, на основі чого обрати речовини для проведення фармакологічного скринінгу;

За результатами фармакологічного скринінгу встановити залежність фармакологічної активності від будови синтезованих речовин та обрати сполуки для поглиблених фармакологічних досліджень;

Розробити методи аналізу найбільш перспективної за даними фармакологічних досліджень речовини для розробки АНД.

Об'єкт дослідження - цілеспрямований пошук потенційних протисудомних засобів серед похідних 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбо-нових кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот.

Предмет дослідження - способи одержання, реакційна здатність, фізико-хімічні та фармакологічні властивості похідних 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот. Прогноз фармакологічної активності. Зв'язок "структура-активність". Методи аналізу нової синтетичної субстанції.

Методи дослідження - органічний синтез, фізичні та фізико-хімічні методи аналізу (елементний аналіз, визначення температури плавлення, хроматографія в тонкому шарі сорбенту (ТШХ), УФ-, ІЧ-, ЯМР1Н-спектроскопія, потенціометричне титрування, дериватографія), статистичні методи обробки результатів біологічних і фізико-хімічних досліджень.

Наукова новизна одержаних результатів. В процесі виконання експериментальної частини дисертаційної роботи синтезовано 105 речовин, серед яких 83 є новими. Розроблено препаративні методи синтезу нових арил(арилалкіл)амідів 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот взаємодією арил(бензил)азидів з відповідними амідами ціаноацетатної кислоти в умовах основного гомогенного каталізу.

Вперше здійснено термічну ізомеризацію ариламідів 1-арил-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот за механізмом реакції Димрота, в результаті чого вперше одержано похідні 5-ариламіно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот. Встановлено, що 1-бензилпохідні до аналогічного перегрупування не вступають.

Експериментально встановлені умови перебігу реакції ацилювання нових синтезованих анілідів (арилалкіламідів) 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол-4-карбонових кислот ангідридами та хлорангідридами аліфатичних кислот.

Вперше досліджено умови синтезу та розроблено оптимальну методику синтезу 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот та їх метилових естерів. ціаноацетатний синтезований фармакологічний анілід

Вперше встановлено, що похідні 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот та їх метилових естерів мають високу протисудомну активність. Вперше розроблено автором хімічні та фізико-хімічні методи для ідентифікації, кількісного визначення та випробування на чистоту найбільш активної речовини - диметилового естеру 1-феніл-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонової кислоти. Наукову новизну підтверджено патентом України на винахід.

Практичне значення отриманих результатів. Представлені наукові дослідження мають значення для продовження наукових досліджень, для виробництва фармацевтичних препаратів і для освіти. Розроблені препаративні методи синтезу арил(арилалкіл)амідів 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот можуть бути використані синтетиками при одержанні аналогів синтезованих речовин. В результаті виконання експериментальної частини дисертаційної роботи автором поповнено бібліотеку спектрів органічних біологічно активних речовин, що є корисним при подальшій інтерпретації відповідних спектрів сполук подібної будови.

Результати фармакологічних досліджень, а також встановлені закономірності залежності протисудомної активності від хімічної структури мають теоретичне та практичне значення для цілеспрямованого синтезу речовин з даним видом активності в різних класах органічних речовин.

Розроблені методики ідентифікації та кількісного визначення, а також визначення чистоти найбільш активної субстанції - диметилового естеру 1-феніл-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонової кислоти є підгрунтям для подальшої розробки на виробництві технологічного регламента та АНД.

Рекомендації щодо цілеспрямованого пошуку нових протисудомних речовин та нові препаративні методики синтезу похідних 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот впроваджено в практику наукових досліджень та навчальний процес кафедри фармацевтичної хімії Запорізького державного медичного університету, кафедри органічної та фармацевтичної хімії Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проаналізовано літературні джерела стосовно методів синтезу гетероциклічної системи 1,2,3-триазолу, фізико-хімічних, хімічних та фармакологічних властивостей його похідних та здійснено синтетичні та аналітичні дослідження, описані в експериментальних розділах дисертації.

В наукових публікаціях за співавторством В.А.Георгіянц, С.М.Коваленка, Л.О.Переходи, Амжада абу Шарк автором особисто:

Здійснено синтез описаних речовин;

Проаналізовано та узагальнено дані спектральних досліджень;

Визначено фізико-хімічні властивості синтезованих речовин;

Узагальнено та проаналізовано результати фармакологічного скринінгу.

Весь експериментальний матеріал за даними хімічних, фізичних, фізико-хімічних та фармакологічних досліджень проаналізовано та узагальнено особисто автором.

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на науково-практичних конференціях “International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles CNCH-2003 (Харків, 2003), Міжнародній науковій конференції, присвяченій 100-річчю створення фармацевтичного факультету Запорізького державного медичного університету (Запоріжжя, 2004), “Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Тернопіль, 2004), “Ліки та життя. Аптека 2005” (Київ, 2005), VI Національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 2005), «Створення, виробництво, стандартизація та фармакоекономічні дослідження нових лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Харків, 2006), VII Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю ”Клінічна фармація в Україні” (Харків, 2007), Українській науково-практичній конференції, присвяченій пам'яті доктора хімічних наук, професора Павла Олексійовича Петюніна (до 95-річчя з дня народження) (2009), XII конференції молодих учених та студентів-хіміків південного регіону України, присвяченій до 80-річчя з дня народження академіка Олексія Всеволодовича Богатського ( Одеса, 2009 р.).

Публікації. За результатами дисертаційних досліджень опубліковано 6 статтей, в тому числі 5 - у фахових виданнях, 9 тез доповідей, одержано патент України на винахід.

Структура дисертації. Дисертація складається з вступу, огляду літератури (Розділ 1), двох розділів експериментальної синтетичної частини (розділи 2,3), експериментального розділу з розробки методів якісного та кількісного аналізу потенційного протисудомного засобу (розділ 4), загальних висновків, списку використаних джерел та додатків. Основний текст дисертації викладено на 125 сторінках. Робота ілюстрована 32 схемами, 20 таблицями, 25 рисунками, крім того 13 таблиць винесено в додатки. Перелік використаних джерел містить 184 найменувань, з яких 147 - іноземні.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Розділ 1. Методи синтезу, фізико-хімічні властивості та фармакологічна активність похідних 1,2,3-триазолу (огляд літератури). В розділі наведені дані щодо методів синтезу гетероциклічної системи триазолу, фізико-хімічних властивостей та хімічних перетворень його похідних. Викладені дані свідчать про актуальність пошуку нових актиконвульсантів серед похідних цієї структури.

Розділ 2. Синтез та властивості 1-бензил(арил)-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот.

Напівпродукти синтезу - аніліди(арилалкіламіди) ціаноацетатної кислоти. Як вихідні сполуки зі задовільними виходами одержані аніліди та арилалкіламіди ціаноацетатної кислоти (3-27) шляхом взаємодії ціаноацетатного естеру (2) та відповідних амінів (1) за відсутності каталізатору та без розчинника (схема 1).



R = C6H5; C6H4Br(4); C6H4F(4); C6H4CH3(4); C6H4SCH3(4); C6H3(CH3)2(2,3); C6H3(CH3)2(2,4); C6H3(CH3)2(2,5); C6H3(CH3)2(3,4); C6H3(CH3)2(3,5); C6H3CH3(2)Cl(5); C6H3CH3(4)Cl(3); C6H3CH3(4)F(3); C6H3(OCH3)2(2,4); C6H3(OCH3)2(3,5); C6H2(OCH3)2(2,4)Cl(5); C6H3OCH3(2)CH3(4); CH2C6H4F(4); CH2C6H4Cl(4); CH2CH2C6H4F(4); CH2Fur;

Схема 1. Синтез вихідних анілідів ціаноацетатної кислоти.

Синтез та хімічні перетворення анілідів(арилалкіламідів) 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот. Синтез цільових ариламідів 1-заміщений бензил-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот (29-61) здійснювали конденсацією вихідних анілідів ціаноацетатної кислоти з бензилазидами (28) в умовах основного каталізу при використанні системи метанол-метилат натрію (схема 2). Саме такі умови сприяють утворенню енолят-аніону, що в свою чергу полегшує перебіг реакції взаємодії з електрофільними агентами. Встановлено, що вихід цільових продуктів є задовільним і не залежить значною мірою від характеру та розташування замісників.



R2 =Н; 3-Cl; 4-F; 2-CH3; 3-CH3;4-CH3;3-Cl;4-Cl;2-Cl,4-F

Схема 2. Синтез анілідів 1-заміщений бензил-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот.

Аналогічним способом одержано відповідні арилалкіламіди.

Фенілпохідні (63-70) були синтезовані за схемою 3 взаємодією відповідних анілідів ціаноацетатної кислоти (16-25) з 4-заміщеними фенілазидами (62) в аналогічних умовах основного гомогенного каталізу (Схема 3).

R= С6Н4СН3(3); С6Н3СН3(4)С1(3); С6Н3 (ОСН3)2(3,5); С6Н4SСН3(3); СН2С6Н4-С1(4); СН2С6Н4-F(4); С6Н4СН3(3); С6Н3СН3(4)С1(3); R1=Сl; СН3

Схема 3. Синтез анілідів 1-арил-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот.

Будова синтезованих речовин (27-59) (63-70) була доведена з використанням елементного аналізу та спектральних даних (УФ-, ІЧ- та ЯМР1Н). Спектри ЯМР1Н синтезованих речовин (27-59) (63-70) мають спільні сигнали протонів (рис.1) - амідної групи при 8,89-10,14 м.ч., аміногрупи в 5 положенні триазольного кільця при 6,48-6,52 м.ч., метиленової групи бензильних залишків при 5,40-5,45 м.ч. Оскільки всі ці фрагменти пов'язані з замісниками, які не містять атомів гідрогену, то їх сигнали проявляються на спектрах ЯМР1Н у вигляді синглетів. Сигнали ароматичних протонів анілідних та бензильних залишків проявляються на ділянці від 6,50 до 8,20 м.ч. у вигляді набору сигналів різної мультиплетності. Їх розщеплення та інтенсивність залежать від характеру, кількості та розташування замісників в ароматичних фрагментах (рис. 1).

Рис. 1. Спектр ЯМР1Н 4-броманіліду 1-(4-метилбензил)-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти (37).

Хімічні перетворення 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот. З урахуванням вивчення реакцій, притаманних для похідних амінотриазолів, нами було здійснено спробу заміщення аміногрупи в 5 положенні шляхом перегрупування Димрота та ацилювання. Така хімічна модифікація може значною мірою відбитись на біодоступності, і як наслідок - на нейротропних властивостях синтезованих речовин.

Перегрупування Димрота. 1-Арилпохідні (63-70) при застосуванні стандартних умов перегрупування Димрота піддаються термічній ізомеризації, внаслідок чого утворюються відповідні ариламінопохідні (71-78) (схема 4).

R1=Сl; СН3

R= С6Н4СН3(3); С6Н3СН3(4)С1(3); С6Н3 (ОСН3)2(3,5); С6Н4SСН3(3); СН2С6Н4-С1(4); ;СН2С6Н4-F(4); С6Н4СН3(3); С6Н3СН3(4)С1(3)

Схема 4. Перегрупування Димрота для похідних 1арил-5-аміно-1,2,3-триазол (1Н)-4-карбонової кислоти.

Термогравіметричний контроль перебігу даної реакції проводився на кафедрі біофізики НФаУ під керівництвом проф. В.О.Тиманюка в умовах сухого нагріву речовини. Як видно з одержаної дериватограми (рис. 1), процес нагрівання 4-фторбензиламіду 1-(4-хлорофеніл)-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти не супроводжується жодними змінами до температури 175єС, коли на кривій DTA з'являється ендотермічний максимум, який свідчить про утворення нових зв'язків. Така поведінка амінопохідного (68) свідчить про можливу ізомеризацію саме при цій температурі у відповідне ариламінопохідне (76). З цього ж моменту при подальшому нагріванні починається процес втрати маси речовини, швидкість якого досягає свого максимуму при температурі 293єС. Це супроводжується значним максимумом на кривій DTG (рис. 2). Наявний при цьому екзотермічний максимум на кривій DTA є свідченням розриву зв'язків, тобто свідчить про руйнування молекули з втратою при цьому біля 27% маси. Після 325єС відбувається випаровування та обвуглювання речовини.

Рис. 2. Дериватограма 4-фторобензиламіду 1-(4-хлорофеніл)-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти(68).

З огляду на проведені дослідження оптимальним для здійснення термічної ізомеризації є використання висококиплячих розчинників - диметилформаміду, дифенілоксиду тощо.

Довести переміщення замісника з 1 положення до аміногрупи у 5 положенні (71-78) внаслідок перегрупування Димрота дозволяє тільки спектроскопія ЯМР1Н. Як видно з наведеного рисунку 3, при такій модифікації структури зникає сигнал двох протонів аміногрупи, розташований близько 6,5 м.ч., що присутній у вихідних сполуках. Замість цього з'являється сигнал заміщеної аміногрупи близько 8,5 м.ч., що завдяки інтегральній інтенсивності свідчить про присутність тільки одного протону. Крім цього, на спектрах продуктів перегрупування з'являється сигнал протону групи NH триазольного кільця у вигляді уширеної смуги біля 15 м.ч.

А Б

Рис. 3. Спектри ЯМР1Н: А- 3,5-диметоксіаніліду 1-(4-хлорофеніл)-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти (66); Б- 3,5-диметоксіаніліду 5-(4-хлорофеніламіно)-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти (73) .

Проведений розрахунок теоретичних спектрів ЯМР1Н синтезованих речовин (71-78) за допомогою програмного пакету ChemOffice 6.0. підтверджує подібні зміни на спектрах ЯМР1Н (рис. 4).

А Б

Рис. 4. Розраховані хімічні зсуви та спектри ЯМР1Н 3,5-диметоксіаніліду 1-(4-хлорофеніл)-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти (66) та 3,5-диметоксіаніліду 5-(4-хлорофеніламіно)-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кисло-ти (73).

Спроба здійснити термічну ізомеризацію 1-бензилпохідних виявилась нерезультативною.

Ацилювання 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот. З метою подальшого вивчення хімічних властивостей даного класу сполук та реакційної здатності аміногрупи в 5 положенні триазольного кільця нами було досліджено ацилювання 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот. Експери-ментально встановлено, що ацилювання 3,5-диметиланіліду 1-бензил-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти ацетангідридом відбувається досить складно. Лише після кип'ятіння на протязі 24 годин вдалось отримати ацильований продукт (79) з задовільним виходом. Використання хлорангідридів пропанкарбонової та бутанкарбонової кислот також вимагало нагрівання. Для нейтралізації аліфатичних кислот, що виділяються при перебігу реакції, синтез проводився у присутності триетиламіну. Похідні 1-феніл-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот в реакції ацилювання були дещо активнішими вірогідно внаслідок відсутності просторових ускладнень для атаки аміногрупи електрофілом. Взаємодія 3-метиланіліду 1-феніл-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти (77) з ацетатним ангідридом відбулась за 2 години (схема 5). Ацилювання хлорангідридом ацетатної кислоти проходило впродовж 1 години з додаванням триетиламіну без нагрівання. Використання як ацилюючих агентів ангідридів та хлорангідридів аліфатичних кислот також дозволило одержати цільові ацилпохідні (80-83) з задовільними виходами (Схема 5). Успішний перебіг ацилювання підтверджено за допомогою спектроскопії ЯМР1Н.



R=CH3, CH3CH2, CH3(CH2)2; R1=CH2C6H5 , C6H5; R2=С6Н3 (СН3)2(3,5), С6Н4СН3(3)

Схема 5. Ацилювання анілідів 1-феніл(бензил)-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти.

Всі синтезовані речовини були піддані прогнозу фармакологічної активності за допомогою програми PASS. Відповідно до результатів прогнозу фармакологічної активності нами було сплановано проведення фармакологічного скринінгу на дослідження протисудомних властивостей, які можуть виявити 27 з 34 похідних анілідів 1-заміщений бензил-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот, що становить 79%. Вивчення протисудомної активності проводили на базі кафедри фармакології Харківського національного університету ім.В.Н. Каразіна під керівництвом проф. Савченка В.М. Фармакологічний скринінг проводили на безпородних білих щурах вагою 180-220 г на моделі аудіогенних судом. Як видно з результатів фармакологічного дослідження (рис. 5) усі речовини, що вивчались, здатні тією чи іншою мірою знижувати судомну готовність тварин при звуковому подразнику.

Найбільш ефективними за результатами фармакологічного скринінгу виявились сполуки (40) та (41), які достовірно знижують судомну готовність тварин при аудіогенних судомах у порівнянні з контролем (рис.5).



Рис 5. Судомна готовність тварин при аудіогенних судомах у тварин на фоні введення синтезованих речовин.

В даній групі речовин найбільшу активність виявили 1-бензилзаміщені речовини. Слід зазначити, що серед найбільш активних речовин всі містять як мінімум два метильних радикали в анілідному залишку молекули, а замісниками в бензильному фрагменті є метильна група, хлор або фтор. Встановлено, що термічна ізомеризація речовин призводить до повної втрати протисудомних властивостей.

Розділ 3. Синтез та фізико-хімічні властивості похідних 1-бензил(арил)-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот.

Синтез диметилових естерів 1-арил-1,2,3-триазол(1Н)-дикарбонових кислот

Для синтезу диметилових естерів 1,2,3-триазол(1Н)-дикарбонових кислот (86-101) ми здійснювали взаємодію арилазидів (86) з диметиловим естером ацетилендикарбонової кислоти (85) в середовищі етилацетату (схема 7).



R= 2-Cl; 3-Cl; 4-Cl; 5-Cl; 2-Br; 2-F; 2-CH3; 3-CH3; 2-OCH3; 3-OCH3; 4-Br;

R1 =H; 5-F; 5-СF3 4-Br; 3-Cl; 5-Cl; 3-CH3; 4-CH3; 5-CH3; 5-ОСН3; 3-SCH3; 3-OCH3

Схема 7. Синтез диметилових естерів 1,2,3-триазол(1Н)-дикарбонових кислот.

Запропонована методика дозволила одержати цільові естери з задовільними виходами. Для підтвердження будови нами були застосовані спектральні методи. На ІЧ-спектрах синтезованих речовин (86-101) крім інших характеристичних смуг (рис.6) спостерігається одна або декілька інтенсивних смуг поглинання на ділянці 1300-1050 см-1 за участю естерного зв'язку (так звана «естерна смуга»).

Рис. 6. ІЧ-спектр диметилового естеру 1-(2,4-диметоксифеніл)-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонової кислоти (86).

Спектри ЯМР1Н всіх синтезованих речовин (86-101) мають спільні сигнали протонів, обумовлені наявністю метильних залишків естерних груп (синглети на ділянці від 3,60 до 3,90 м.ч.) та сигнали ароматичних протонів (6,70 - 7,90 м.ч.). Протони естерних метильних груп виявляються двома окремими синглетами (рис. 7), що свідчить про їх магнітну нееквівалентність, оскільки молекула є несиметричною.

Рис. 7. Спектр ЯМР1Н диметилового естеру 1-(4-метоксифеніл)-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонової кислоти (91).

Синтез 1-арил(бензил)-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот. Для синтезу 1-арил-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот ми використали синтез, аналогічний тому, що було застосовано для одержання естерів (86-101) - взаємодію арилазидів (85) з ацетилендикарбоновою кислотою (102). В результаті здійснення цього синтезу за аналогічних умов у середовищі етилацетату нами були одержані відповідні кислоти (103-106) (схема 8). Логічно було передбачити можливість синтезу цільових речовин гідролізом синтезованих раніше метилових естерів (86-101). Але вона закінчилась невдало - кип'ятіння естерів з метилатом натрію в метанолі з наступним підкисленням реакційної маси хлоридною кислотою призвело до отримання маслоподібного продукту, що не кристалізувався. По-видимому ця реакція потребує подальшого дослідження щодо вивчення умов гідролізу.

R= Н; 4-СН3; 3,4-(СН3)2; 4-F

Схема 8. Синтез 1-арил-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот.

Синтез 1-бензил-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот (108-117) відтворювали відповідно до схеми 9 аналогічно синтезу фенілзаміщених похідних. Такий синтез здійснено для виявлення впливу арильного або бензильного замісника на протисудомну активність.

R=H; 2-CH3; 3-CH3; 4-CH3; 4-C2H5; 2-Cl; 3-Cl; 3-CF3; 4-F; 4-Br

Схема 9.Синтез 1-бензил-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот.

В ІЧ-спектрах кислот присутні майже ті ж самі смуги поглинання що в ІЧ-спектрах естерів. На відміну від останніх в ІЧ-спектрах кислот відсутня так звана „естерна смуга” (рис.8). 

Рис. 8. ІЧ-спектр 1-(п-етилбензил)-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонової кислоти (112)

Аналізуючи спектри ЯМР1Н синтезованих сполук (рис.9), можна зазначити на відміну від естерів появу сигналів протонів, обумовлених наявністю карбоксильних груп (поширений синглет від 6,48 до 9,58 м.ч.)

Рис. 9. Спектр ЯМР1Н 1-бензил-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонової кислоти (108).

Синтезовані похідні 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонової кислоти також було піддано розрахунку потенційної фармакологічної активності за програмою РАSS. Результати прогнозу показали, що всі синтезовані речовини можуть виявити протиепілептичну активність (індекс активності синтезованих сполук знаходиться в інтервалі від 0,575 до 0,841).

З урахуванням даних прогнозу фармакологічної активності синтезованих речовин у Харківському національному університеті ім. В.Н.Каразіна під керівництвом проф. В.М.Савченка проводився фармакологічний скринінг.

Вивчення протисудомної дії диметилових естерів (86-101) проводили на щурах. Синтезовані сполуки здатні повністю захищати тварин від загибелі на коразоловій моделі судом, на рівні препарату порівняння (вальпроєвої кислоти). За тривалістю латентного періоду практично всі синтезовані естери перевищують відомий антиконвульсант або знаходяться на його рівні (рис.10).

Рис. 10. Протисудомна активність (тривалість латентного періоду) диметилових естерів 1-арил-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот (86-101).

Аналізуючи результати фармакологічного скринінгу 1-бензил-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот (108-117), можна зробити висновок, що усі вони мають протисудомні властивості на аудіогенних судомах, що проявляються у зниженні судомної готовності тварин, особливо через 4-6 годин (рис.11).



Рис. 11. Судомна готовність тварин при аудіогенних судомах на фоні введення 1-бензил-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот (108-115).

Найбільше цей вид активності проявляють сполуки, що містять як замісники етильний радикал у 4 положенні, хлор - у 2 положенні та трифторметильну групу у 4 положенні. Одержані результати майже повністю збігаються з результатами попереднього прогнозу протиепілептичної активності. Активність 1-фенілзаміщених кислот виявилась нижчою за бензильні аналоги.

Розділ 4. Стандартизація диметилового естеру 1-феніл-1,2,3-триазол (1Н)-4,5-дикарбонової кислоти. Серед усіх сполук, що перевищували за своєю активністю препарати порівняння, як найбільш активний та перспективний нами було обрано диметиловий естер 1-феніл-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонової кислоти (86). Ця сполука є досить зручною в синтезі: синтез здійснюється в одну стадію з доступних хімічних реагентів - диметилового естеру ацетилен-дикарбонової кислоти та фенілазиду (схема 7), не вимагає громіздкого техно-логічного обладнання для свого синтезу, синтезується з достатньо високим виходом, тому має перспективу для медичного застосування.

Для речовини (86), проведені попередні дослідження щодо розробки методів її контролю якості, що можуть бути в подальшому використані при складанні нормативної документації. Стандартизацію здійснювали відповідно до існуючих сучасних вимог до розробки методик аналізу фармацевтичних субстанцій фармакопейної якості. Досліди проводились з використанням хроматографічно чистого зразку сполуки (86).



ВИСНОВКИ

Здійснено цілеспрямований пошук нових перспективних протисудомних засобів шляхом синтез похідних 1,2,3-триазолу - 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикар-бонових кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот, для яких розроблено препаративні методи синтезу, фізико-хімічними методами доведено будову та на основі фармакологічного скринінгу встановлено закономірності взаємозв'язку структура-активність.

Здійснено синтез арил(арилалкіл)амідів 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот взаємодією відповідних арил(арилалкіл)амідів ціаноацетатної кислоти з арил(бензил)азидами. Встановлено, що оптимальними умовами для утворення карбаніону і успішного перебігу синтезу є використання системи метанол-метилат натрію.

Синтезовано продукти термічної ізомеризації синтезованих сполук в умовах перегрупування за механізмом Димрота - аміди 5-ариламіно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот та вивчено оптимальну температуру перебігу реакції за допомогою термогравіметрії. Встановлено, що похідні 1-бензилзаміщених-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот не вступають до реакцій термічної ізомеризації на відміну від 1-арилпохідних.

Експериментально встановлені оптимальні умови реакції ацилювання аміногрупи в 5 положенні 1-феніл(бензил)-заміщених-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот при використанні як ацилюючих агентів ангідридів та хлорангідридів карбонових кислот.

Розроблено препаративний метод синтезу 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислоти та їх метилових естерів - взаємодією арил(арилалкіл)азидів з ацетилендикарбоновою кислотою та її метиловим естером відповідно в середовищі етилацетату.

Структуру всіх синтезованих речовин доведено даними елементного аналізу, УФ-, ІЧ- та ЯМР1Н-спектроскопії, індивідуальність речовин доведена хроматографічно.

Здійснено комп'ютерний прогноз фармакологічної активності синтезованих речовин, який підтвердив їх перспективність як можливих анти-конвульсантів та дозволив спланувати фармакологічний скринінг.

Експериментальні фармакологічні дослідження показали високу активність синтезованих речовин на коразоловій та аудіогенній моделі судом. Найбільшу протисудомну активність продемонстрували 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонові кислоти та їх метилові естери. Встановлено залежність «структура-активність» за результатами фармакологічного скринінгу.

З урахуванням фармакологічної активності та гострої токсичності, а також доступності вихідних речовин для поглибленого вивчення рекомендовані:

диметиловий естер 1-феніл-1,2,3-(1Н)-4,5-дикарбонової кислоти;

1-(4-етилбензил)-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонова кислота;

1-(2-хлоробензил)-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонова кислота;

Для найбільш активної речовини - диметилового естеру 1-феніл-1,2,3-(1Н)-4,5-дикарбонової кислоти розроблено методики контролю якості для його наступного впровадження.



СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Георгіянц В.А. Синтез та протисудомна активність анілідів 1-(заміщений бензил)-5-аміно-1,2,3-триазол-4-карбонових кисло / В. А. Георгіянц, С. В. Плис, Л. О. Перехода // Фармац. журн. - 2004. - № 2. - С.44-47.

2. (Особисто аспірантом зроблено: синтез досліджуваних речовин, доведення їх будови, обговорення експериментальних даних).

3. Георгіянц В.А. Синтез та дослідження 1-бензил-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот / В. А. Георгіянц , Л. О. Перехода, С. В. Плис // Вісник фармації. - 2005. - № 2 (42). - С. 3-6. (Особисто аспірантом зроблено: синтез досліджуваних речовин, доведення їх будови, обговорення експеримен-тальних даних).

4. Георгиянц В. А. Синтез и фармакологическая активность замещенных амидов 1-бензил-5-амино-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбоновой кислоты / В. А. Георгиянц, Л. О. Перехода, С. В. Плис // Вопросы мед. и фарм. химии. - 2006. - № 3. - С. 30-32. (Особисто аспірантом зроблено: синтез досліджуваних речовин, доведення їх будови, обговорення експериментальних даних).

5. Синтез та фармакологічні властивості диметилових естерів 1-арил-1,2,3-триазол-4,5-дикарбонових кислот / Л. О. Перехода, В. А. Георгіянц, С. В. Плис, С. М. Коваленко , А. Абу Шарк // Журн. Орган. фармац. хім. - 2007. - Т.5., Вип. 2 (18). - С. 45-48. (Особисто аспірантом зроблено: синтез досліджуваних речовин, доведення їх будови, обговорення експериментальних даних).

6. Георгіянц В. А. Хімічні перетворення похідних заміщених 5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот / В. А. Георгіянц, С. В.Плис, Л. О. Перехода //Журнал орг. та фарм.хімії. - 2009. - Т.7, вип.4(28). - С.47-50.

7. Перехода Л. О. Протисудомна активність диметилових естерів 1-арил-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот та її залежність від молекулярної будови / Л. О. Перехода, В. А. Георгіянц, Т. Л. Рибальченко, С. В. Плис // Клінічна фармація. - 2009.- Т.13, вип. 3 (27). - С.67-70. (Особисто аспірантом зроблено: синтез досліджуваних речовин, доведення їх будови, обговорення експериментальних даних).

8. Пат. на винахід № 85891. С07D249/06, А 61К31/4192. Метилові ефіри 1-арил-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот / Георгіянц В.А., Плис С.В., Перехода Л.О., Савченко В.М.; Національний фармацевтичний університет. Заявлено 14.02.2007 № 200701556. Опубл. 10.03.2009, Бюл. № 5.

9. Georgiyants V.A. The synthesis of 1-benzyl-5-amino-1,2,3-triazole-4-carboxanylides as possible neurotropic agents / V. A.Georgiyants, S. V. Plys // International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles CNCH-, 30 Sept.-3 Oct 2003. - Kharkiv, 2003. - P.251.

10. Георгиянц В. А. Синтез и противосудорожные свойства анилидов 1-хлор-бензил-5-амино-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбоновой кислоты / В. А. Георгиянц, Л. А. Перехода, С. В. Плис // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: матеріали Міжнар. наук.-конф., присвяч. 100-річчю створення фарм. фак-ту Запорізького держ. мед. університету, 10-11 бер. 2004 р. - Запоріжжя, 2004. - Вип. XII, Т.2. - С. 24-29.

11. Георгиянц В. А. Cинтез и фармакологические свойства анилидов 1-замещенный бензил-5-амино-1,2,3-триазол(1н)-4-карбоновой кислоты / В. А. Георгиянц, Л. А. Перехода, С. В. Плис // Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок: мат. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, 14-15 верес. 2004 р. - Тернопіль, 2004. - С. 16-18.

12. Пошук нових потенційних протисудомних засобів серед похідних 2-гідрокисмалонанілової кислоти, 1,2,3-триазолу та 2,3-дигідропіразину / С.В. Георгіянц, С. В. Плис, Н. В. Шиньова, В. В. Гриненко // Ліки та життя. Аптека 2005: матеріали наук. конф., 15-18 лютого 2005р. - Київ, 2005. - С. 108-109

13. Георгіянц В. А. Синтез, фізико-хімічні та фармакологічні дослідження 1-бензил-1,2,3-триазол-(1Н)-4,5-дикарбонових кислот / В. А. Георгіянц, Л. О. Перехода, С. В. Плис // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: матеріали VI Нац. з'їзду фармацевтів України, 28-30 верес. 2005 р. - Х: Вид-во НфаУ, 2005. - С.71-72

14. Цілеспрямований синтез потенційних протисудомних засобів серед похідних 1-заміщених-1,2,3(1Н)-триазолу / В. А. Георгіянц, Л. О. Перехода, С. В. Плис, А. В. Глущенко // Створення, виробництво, стандартизація та фармакоекономічні дослідження нових лікарських засобів та біологічно активних добавок: II міжнар. наук.-практ. конф., 12-13 жовт. 2006 р. - Х.: Вид-во НФаУ, 2006. - С. 11

15. Сучасні підходи до цілеспрямованого пошуку антиконвульсантів в ряду похідних 1-заміщених 1,2,3-триазолів (1Н) / В. А. Георгіянц, Л. О. Перехода, С. В. Плис, А. В. Глущенко // Клінічна фармація в Україні: VII Всеукр. наук.-практ.конф. з міжнар. участю, 15-16 листоп, Х., 2007 р.- С. 22.

16. Хімічні перетворення біологічно активних 1-R-4-R1-5-аміно-1,2,3-триазолів / В. А. Георгіянц, Л. О. Перехода, С. В. Плис, А. В. Глущенко // Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій: матеріали Укр. наук.-практ. конф., присвяч. пам'яті д-ра хім. наук, проф. П. О. Петюніна (до 95-річчя з дня народження), 26 лют. 2009 р., м.Харків. - Х.: Вид-во НФаУ, 2009. - С. 47.

17. Залежність протисудомної активності від фізико-хімічних параметрів в ряду похідних 1,2,3-та 1,2,4-триазолу /Л. О. Перехода, Г. І. Северіна , К.С. Рядних, С.В.Плис.// XII конференція молодих учених та студентів-хіміків південного регіону України, присвячена до 80-річчя з дня народження академіка Олексія Всеволодовича Богатського 7-8 груд. 2009р. : матеріали конф.- О., - 2009 -С.21.



АНОТАЦІЯ

Плис С.В. Синтез, фізико-хімічні та фармакологічні властивості потенційних нейротропних засобів - похідних 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук зі спеціальності 15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія. - Національний фармацевтичний університет, Харків, 2010.

З метою пошуку нових потенційних нейротропних та протисудомних засобів у ряду похідних 1,2,3-триазолу були розроблені препаративні методи та здійснений синтез нових похідних 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот.

Вивчено хімічні перетворення синтезованих 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот, а саме поведінка в умовах перегрупування Димрота та в реакціях ацилювання. Структура синтезованих сполук підтверджена даними елементного аналізу, УФ-, ІЧ-, ЯМР 1Н- спектороскопії і дериватографічним аналізом. На основі результатів комп'ютерного прогнозу за допомогою програми PASS, виявлено ряд речовин з високою вірогідністю прояву протисудомної активності. Вивчено протисудомні властивості одержаних речовин на коразоловій та аудіогенній моделях судом. Для поглиблених досліджень рекомендовано диметиловий естер 1-феніл-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонової кислоти. Для цієї сполуки розроблені методики контроля якості відповідно сучасних вимог до розробки методик аналізу фармацевтичних субстанцій фармакопейної якості.

Ключові слова: 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонові кислоти, 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонові кислоти, синтез, реакційна здатність, протисудомна активність.



АННОТАЦИЯ

Плис С.В. Синтез, физико-химические свойства и фармакологическая активность потенциальных нейротропных средств - производных 1-R-5-амино-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбоновых кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикар-боновых кислот. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2010.

Диссертация посвящена поиску новых потенциальных нейротропных веществ среди производных 1-R-5-амино-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбоновых кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбоновых кислот.

Разработаны препаративные методики и осуществлен синтез новых производных 1-R-5-амино-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбоновых кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбоновых кислот.

Осуществлен синтез арил(арилалкил)амидов цианоуксусной кислоты как полупродуктов дальнейшего синтеза.

Изучена реакция взаимодействия арил(арилалкил)амидов цианоацетатной кислоты с арил(бензил)азидами в присутствии метанола и метилата натрия. Установлено, что продуктами реакции являются 1-R-5-амино-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбоновые кислоты. Изучены химические свойства данного класса соединений, а именно реакции ацилирования и перегруппировки Димрота. Синтезированы продукты термической изомеризации в условиях перегруппировки Димрота - амиды 5-ариламино-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбоновых кислот и изучены условия протекания реакции с помощью термогравиметрии. Доказано, что производные 1-бензилзамещенных-5-амино-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбоновых кислот не вступают в реакцию термической изомеризации в отличие от 1-арилпроизводных. Экспериментально установлено, что ацилирование аминогруппы в 5 положении 1-фенилзамещенных-5-амино-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбоновых кислот (в отличие от 1-бензилзамещенных) происходит успешно при использовании в качестве ацилируючих агентов ангидридов и хлорангидридов карбоновых кислот.

Взаимодействием арил(арилалкил)азидов с ацетилендикарбоновой кислотой и ее метиловым эфиром синтезированы соответственно 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбоновые кислоты и их метиловые эфиры. Установлено, что синтезированные метиловые эфиры устойчивы к гидролизу, а при использовании жестких условий разлагаются.

Структура синтезированных соединений доказана данными элементного анализа, УФ-, ИК-, ЯМР 1Н-спектроскопии.

Использование компьютерной программы PASS позволило спрогнозировать наличие противосудорожной активности у синтезированных соединений и отобрать вещества для фармакологического скрининга. Противосудорожную активность изучали на модели коразоловых и аудиогенных судорог. В реузльтате фармакологического скрининга установлено, что в ряду производных 1-R-5-амино-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбоновых кислот наиболее благоприятно наличие в 1 положении бензильного радикала, имеющего в качестве заместителей метильную группу, хлор или фтор, а в анилидной части модекулы - присутствие двух метильных групп. 1-бензилзамещенные 1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбоновой кислоты более активны, чем 1-фенилзамещенные. Наиболее перспективными в плане разработки потенциальных противосудорожных препаратов являются диметиловые эфиры 1-фенил-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбоновой кислоты.

Для углубленных исследований рекомендован диметиловый эфир 1-фенил-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбоновой кислоты. Для данного вещества разработаны методики контроля его качества в соответствии с современными требованиями к разработке методик анализа фармацевтических субстанций фармакопейного качества.

Ключевые слова: синтез, 1-R-5-амино-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбоновые кислоты, 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбоновые кислоты и их метиловые эстеры, перегруппировка Димрота, противосудорожная активность.



SUMMARY

S.V. Plys. Synthesis, physical-chemical properties and pharmacological activity of the роtential neurotropic substanses - derivatives of the 1-R-5-аminо-1,2,3-triazol(1Н)-4-carboxylic acids та 1-R-1,2,3-triazol(1Н)-4,5-dicarboxylic acids. - A manuscript.

The thesis for the Ph. D. in Pharmacy in Specialty 15.00.02 - Pharmaceutical Chemistry and pharmacognosy. - National university of pharmacy, Kharkiv, 2010.

The target-directed synthesis of the potential anticonvulsants among the 1-R-5- amino-1,2,3-triazole(1H) derivatives was carried out. The preparative methods of synthesis of the new groups of biologically active compounds were designed: for anilides of the 1-R-5- amino-1,2,3-triazole(1H)-4-carboxylic acid - by interaction of the cуаnoacetic acid amides with the aryl azides under the homogenous basic catalysis conditions in the system methanol/sodium methylate; for derivatives of 1-R-1,2,3-triazol(1Н)-4,5-dicarboxylic acids - by the reaction of corresponding aryl azides with the acetylendicarboxylic acid or its methyl ester. The Dymrot's rearrangement (thermal isomerization) of 5-aminoderivatives into 5-arylamino derivatives was carried out. The structures of the synthesized compounds were confirmed by the elemental analysis, IR-, UV- and NMR-spectroscopy's data. The pharmacological screening showed the number of perspective anticonvulsants. For the most active one - dimethyl 1-phenyl-1,2,3-triazol(1Н)-4,5-dicarboxylate methods for quality control were developed in accordance with the modern requirements.

Key words: 1-R-5-аminо-1,2,3-triazol(1Н)-4-carboxylic acids, 1-R-1,2,3-triazol(1Н)-4,5-dicarboxylic acids, synthesis, reactivity, anticonvulsant activity.

Размещено на Allbest.ru

...