Функціоналізовані 3,3-біс(метилтіо)акрилонітрили в синтезі 2 халькогензаміщених амідів та нітрилів нікотинової кислоти

Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ імені В.Н. КАРАЗІНА

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

02.00.03 - органічна хімія

ФУНКЦІОНАЛІЗОВАНІ 3,3-БІС(МЕТИЛТІО)АКРИЛОНІТРИЛИ ТА ЦІАНОАЦЕТАНІЛІДИ У СИНТЕЗІ 2-ХАЛЬКОГЕНЗАМІЩЕНИХ АМІДІВ ТА НІТРИЛІВ НІКОТИНОВОЇ КИСЛОТИ

БІТЮКОВА ОЛЬГА СЕРГІЇВНА

Харків - 2011

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

функціоналізований нітрил кислота естерн

Актуальність теми. Розробка нових методів синтезу функціоналізованих похідних 2-халькогензаміщених амідів і нітрилів нікотинової кислоти, що потенційно мають широкий спектр біологічної активності, є актуальною на сьогоднішній день.

Так, за останні кілька років із літературних джерел стало відомо про велику кількість 1,2_дигідропіридин-2-халькогенонів, що виявляють різноманітну фармацевтичну активність. Серед них знайдені інгібітори росту ліній ракових клітин людини, протизапальні агенти, антагоністи гліцинової ділянки N-метил-D-аспартатних (NMDA) рецепторів, інгібітори циклінзалежної кінази-5 (CDK5), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини типу 1 та мутантних штамів, інгібітори полі-ADP-рибоза-полімерази-1 (PARP-1), інгібітори убіквін С-термінальної гідролази L-1 (UCH-L1), антагоністи рецепторів ангіотензину II, інгібітори інсуліноподібного фактору росту-1 (IGF-1R), інгібітори циклооксигенази-2 (COX-2) та 5-ліпооксигенази (5-LOX). У лікарській практиці довгий час застосовуються препарати мілринон та амринон, розробляються їх аналоги з різною кардіотонічною активністю.

У цілому, пошук зручних та ефективних методів синтезу, дослідження хімічних, фізичних і біологічних властивостей нових представників 2-оксо(тіоксо)-1,2-дигідропіридинів, у тому числі полізаміщених й анельованих, є актуальним завданням. Так, синтезовано і описано невелику кількість 2-халькогензаміщених амідів і нітрилів нікотинової кислоти з карбамоїльною групою в 3 та 5 положенні гетероциклу і цей клас сполук залишається маловивченим.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. З 1976 року тематика науково-дослідної роботи кафедри хімії та біохімії Луганського національного університету імені Тараса Шевченка тісно пов'язана з вивченням нітроген- та халькогеновмісних гетероциклічних систем. Дисертаційна робота є складовою частиною планових фундаментальних досліджень «Розробка методик синтезу нових субстанцій для створення органічних речовин з протитуберкульозною, антіснідовою та антиоксидантною дією» (номер державної реєстрації 0107U000969) та «Створення нових функціоналізованих 4Н-пиранів, 2_халькогенопіридинів, 1,6_нафтиридинів і 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-2-олів і -тіолів та дослідження їх хіміко-біологічних властивостей» (номер державної реєстрації 0109U001773). Індивідуальний внесок автора полягає в розробці методів отримання функціоналізованих 4-метилтіо-2-оксо(тіоксо)-1,2-дигідропіридинів з нітрильною і карбамоїльною групами в 3 та 5 положенні гетероциклу і піридо[1,2-a]бензімідазол-4-карбонітрилів з нітрильною та карбамоїльною групами в положенні 2 як перспективних біологічно активних сполук.

Мета і завдання дослідження. Метою дослідження став синтез функціоналізованих нітрилів та амідів 2-халькогенонікотинової кислоти на основі 2-заміщених 3,3-біс(метилтіо)акрилонітрилу та СН_кислот, що містять нітрильну, естерну або (селено-, тіо-)амідну групу в б-положенні в умовах реакції нуклеофільного вінільного заміщення. Для досягнення мети необхідно було виконати наступні завдання:

- синтезувати нові 2-заміщені 3,3-біс(метилтіо)акрилонітрили на основі ціаноацетанілідів;

- дослідити реакції гетероциклізації 2-[біс(метилтіо)метилен]малононітрилу, етил 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакрилату, 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламіду та 3,3_біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідів з метиленактивними нітрилами, ціанотіоацетамідом, ціаноселеноацетамідом та 3_аміно-N-арил-3-тіоксопропанамідами;

- встановити будову, вивчити фізико-хімічні та хімічні властивості синтезованих сполук, дати оцінку їх прогнозованої біологічної активності за допомогою комп'ютерної програми PASS, та вивчити їх біологічну активність на реальних об'єктах.

Об'єкт дослідження. 2-Заміщені 3,3-біс(метилтіо)акрилонітрили, метиленактивні нітрили і тіоаміди ціаноцтової кислоти, ціаноселеноацетамід, гетероциклічні системи, отримані на їх основі.

Предмет дослідження. Синтез 2-халькогензаміщених похідних амідів та нітрилів нікотинової кислоти шляхом конденсації 3,3-біс(метилтіо)акрилонітрилів з метиленактивними сполуками, що містять нітрильну або тіоамідну групу в б_положенні; їх фізико-хімічні властивості.

Методи дослідження. Для досягнення поставленої в дисертаційній роботі мети були використані наступні сучасні хімічні та фізико-хімічні методи: органічний синтез, в тому числі з термічним нагріванням, ЯМР ¹Н, ІЧ-, мас-спектроскопія, тонкошарова хроматографія, елементний та рентгеноструктурний аналіз, віртуальний скринінг біологічної активності за допомогою комп'ютерної програми PASS, вивчення протимікробної дії на агарі Мюллера-Хінтона та Сабуро.

Наукова новизна одержаних результатів:

В роботі систематично вивчені можливості синтезу 2-халькогензаміщених амідів та нітрилів нікотинової кислоти конденсацією 2-[біс(метилтіо)метилен]малононітрилу, етил 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакрилату, 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламіду та 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N_арилакриламідів з метиленактивними нітрилами та халькогенамідами:

- показано, що взаємодія ціаноацетанілідів з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідами перебігає з утворенням двох структурних ізомерів N,1-діарил-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамідів;

- методом РСА досліджено кристал, що складається з двох структурних ізомерів - 2-аміно-4-метилтіо-N-(2-метоксифеніл)-6-оксо-1-феніл-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксаміду та 2_аміно-4-метилтіо-1-(2-метоксифеніл)-6-оксо-N-феніл-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксаміду;

- показано, що конденсація 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламіду з 2-бензімідазолацетонітрилом перебігає регіоселективно з утворенням похідного 1_гідроксипіридо[1,2-а]бензімідазолу;

- виявлено, що конденсація 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламіду з ціаноацетанілідами відбувається у конкуруючих напрямках з формуванням N-арил або N-незаміщених 6-гідрокси-4-метилтіо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів;

- отримані раніше невідомі 4-метилтіо-2-тіоксопіридин-3-карбоксаміди, що містять у 5 положенні арилкарбамоїльну або нітрильну групи;

- показано, що взаємодія ціаноселеноацетаміду з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідами перебігає з утворенням N-арил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонітрилів;

- з'ясовано, що взаємодія ціанотіоацетаміду з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакрил-амідами в умовах реакції Міхаеля призводить до 6-гідрокси-4-метилтіо-2-тіоксо-піридин-3,5-дикарбонітрилу, а не 6-тіоксо-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамідам;

- розроблено метод синтезу 1-арил-2-оксо-7-тіоксо-1,2,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридин-3,6-дикарбонітрилів на основі N-арил-4-метилтіо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів і ціанотіоацетаміду.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено препаративні методи синтезу нових конденсованих і неконденсованих 2-халькогензаміщених похідних амідів і нітрилів нікотинової кислоти. Отримано більше 70 нових потенційно біологічно активних речовин, з яких п'ять було досліджено на протимікробну дію. Виявлено, що 2-меркапто-4-метилтіо-6-оксо-N_феніл-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамід проявляє активність по відношенню до Staphylococcus aureus. За допомогою програми PASS Inet (www.ibmc.msk.ru/pass) охарактеризовано потенційну біологічну активність синтезованих сполук.

Особистий внесок здобувача полягає у вивченні та систематизації літературних даних, проведенні синтетичних експериментів по одержанню вихідних та цільових сполук, вимірюванні і інтерпретації їх фізико-хімічних характеристик, підготовці і написанні літературного огляду, тез доповідей, дисертації та автореферату. Постановка завдань дослідження, розробка програм і схем досліджень, обговорення отриманих результатів, формулювання наукових висновків дисертації і написання статей проводилися спільно з науковим керівником - д.х.н., проф. Дяченко В.Д.

Рентгеноструктурні дослідження проводилися спільно з д.х.н. Шишкіним О.В. (НТК «Інститут монокристалів» НАН України, м. Харків). Автор висловлює подяку працівникам Інституту фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України (м. Донецьк) за реєстрацію спектрів ЯМР ¹Н, співробітників Фізико-хімічного інституту ім. А.В. Богатського НАН України (м. Одеса) за реєстрацію мас-спектрів, к.х.н. Дяченку О.Д. за поради при постановці експерименту. Особлива подяка науковому керівникові д.х.н., проф. Дяченку В.Д. за наукову, технічну і моральну підтримку.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційного дослідження доповідалися і обговорювалися на засіданнях кафедри хімії та біохімії Луганського національного університету імені Тараса Шевченка (2008-2011 рр.), на ІІІ та ІV Всеукраїнських наукових конференціях студентів, аспірантів та молодих вчених «Хімічні проблеми сьогодення» (2009, 2010 рр., м. Донецьк), V міжнародній конференції «Сhemistry of Nitrogen Containing Heterocycles» (2009 р., м. Харків), IV Всеукраїнській науковій конференції «Домбровські хімічні читання 2010» (2010 р., м. Львів), Міжнародній науково-практичній конференції «Координаційні сполуки: синтез і властивості» (2010 р., м. Ніжин), ХХІІ Всеукраїнській конференції з органічної хімії (2010 р., м. Ужгород).

Публікації. Результати дисертації опубліковані в 10 наукових роботах, із них 4 статті у наукових фахових журналах та 6 тези доповідей на міжнародних та всеукраїнських конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, 5 розділів, висновків, списку використаної літератури (240 найменувань), містить 17 рисунків, 7 таблиць і два додатки. Обсяг дисертації 174 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Реакції 3,3-біс(метилтіо)акрилонітрилів з метиленактивними нітрилами

Взаємодія 2-[біс(метилтіо)метилен]малононітрилу та етил 3,3_біс(метилтіо)-2-ціаноакрилату з ціаноацетанілідами

Нами розроблена методика отримання нових, 6-аміно-N-арил-4-метилтіо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів 1 з виходом 60-90%. Представлена методика відрізняється від поданої в літературі значною простотою і дешевизною застосованих розчинників та каталізаторів. Продукти 1 отримані зустрічним шляхом - взаємодією малонодинітрилу та N-арил-3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламідів 4a-e. При УФ-опроміненні сполук 1a-h спостерігається їх флуоресценція.

3 R = H (a); C₆H₅ (b); C₆H₅CH₂ (c); 2-MeC₆H₄ (d); 2-MeOC₆H₄ (e); 3-MeC₆H₅ (f); 4_FC₆H₄ (g); 3_CF₃C₆H₄ (h); 4 R = C₆H₅ (a); 2-MeC₆H₄ (b); 2-MeOC₆H₄ (c); 3_MeC₆H₅ (d); 4_FC₆H₄ (e)

Конденсація етил 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакрилата 5 із СН-кислотами 3a-c проводилася при кімнатній температурі в EtOH у присутності EtONa. Взаємодія проходить регіоселективно по естерній групі з утворенням 6-гідрокси-4-метилтіо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів 6a-c, ніяких продуктів гетероциклізації за нітрильною групою виділити не вдалося. У разі введення в реакцію фторвмісного ціаноацетаніліду 3g отримано 4,6-дигідрокси-2-оксо-1,2-дигідропіридин похідне 7. Ймовірно, що гідроліз відбувався за рахунок води в спиртовому азеотропі.

R = H (a); C₆H₅ (b); C₆H₅CH₂ (c)

Для дослідження хімічних властивостей 1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів 1 та з метою створення підходу до їх подальшої модифікації, розроблено методику синтезу 1,2,7,8-тетрагідро-1,8-нафтиридинів 8а-с та 6-аміно-1-арил-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів 9a,b. Взаємодія сполук 1b,g,f з ціанотіоацетамідом у ДМСО в присутності еквімолярної кількості КОН при кімнатній температурі призводить до утворення сполук 8a-c з високим виходом. Конденсація перебігає протягом 10 діб. Гідроліз метилтіогрупи сполук 1 проведено тривалим кип'ятінням у водному розчині ДМФА.

8 R = C₆H₅ (a), 4-FC₆H₄ (b), 3-MeC₆H₄ (c); 9 R = 2-MeOC₆H₄ (a); 3-MeC₆H₅ (b)

Будову отриманих сполук 1, 6, 7, 8, 9 було встановлено за допомогою ЯМР ¹Н, мас- та ІЧ-спектрометрії.

Конденсації 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідів з ціаноацетанілідами

Встановлено, що взаємодія ціаноацетанілідів 3 з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідами 4 перебігає в декількох конкуруючих напрямках. В одному випадку були отримані суміші двох структурних ізомерів - N,1-діарил-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамідів 10 і 11, в іншому - відбувається формування N_арил-6-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів 6.

Так, прямий (метод А) та зустрічний (метод Б) синтези сполук 10 і 11 призводять до однакових результатів - кількісне та якісне співвідношення продуктів реакції не змінювалося. А сполуки 6c,d були отримані при взаємодії активованих олефінів 4a,c з СН-кислотами 3e,b,f при проведенні реакції в тих же умовах.

Ймовірний механізм утворення продуктів 6 включає в себе протонування карбамоїльної групи адукту, що утворився, протоном соляної кислоти, яка була використана для нейтралізації реакційного середовища. Це призводить до зростання позитивного заряду на атомі вуглецю карбонільної групи. Подальша внутрішньомолекулярна гетероциклізація та елімінування аніліну призводить до 6_гідрокси-2-оксіпіридинів 6.



6 R¹ = 2-MeOC₆H₄ (d), 4-MeC₆H₄ (e); 10, 11 R¹=CH₂Ph, R²=2-OMeС₆Н₄ (10a); R¹=CH₂Ph, R²=3-MeС₆Н₄ (10b); R¹=Ph, R²=Ph (10c); R¹=Ph, R²=CH₂Ph (10d); R¹=Ph, R²=2-MeС₆Н₄ (10e); R¹=2-MeС₆Н₄, R²=Ph (11a); R¹=Ph, R²=2-OMeС₆Н₄ (10f); R¹=2-OMeС₆Н₄, R²=Ph (11b); R¹=Ph, R²=3-MeС₆Н₄ (10g); R¹=3-MeС₆Н₄, R²=Ph (11c); R¹=Ph, R²=4-FС₆Н₄ (10h); R¹=4-FС₆Н₄, R²=Ph (11d); R¹=2-MeС₆Н₄, R²=CH₂Ph (10i); R¹=2-MeС₆Н₄, R²=2-MeС₆Н₄ (10j); R¹=2-MeС₆Н₄, R²=2-OMeС₆Н₄ (10k); R¹=2-MeС₆Н₄, R²=3-MeС₆Н₄ (10l); R¹=3-MeС₆Н₄, R²=2-MeС₆Н₄ (11e); R¹=2_MeС₆Н₄, R²=4-FС₆Н₄ (10m); R¹=4-FС₆Н₄, R²=2-MeС₆Н₄ (11f); R¹=2-OMeС₆Н₄, R²=4-FС₆Н₄ (10n); R¹=4-FС₆Н₄, R²=2-OMeС₆Н₄ (11g); R¹=3-MeС₆Н₄, R²=2_OMeС₆Н₄ (10o); R¹=2_OMeС₆Н₄, R²=3-MeС₆Н₄ (11h); R¹=3-MeС₆Н₄, R²=3-MeС₆Н₄ (10p); R¹=4-FС₆Н₄, R²=3-MeС₆Н₄ (10q); R¹=3-MeС₆Н₄, R²=4-FС₆Н₄ (11i); R¹=4-MeС₆Н₄, R²=3_MeС₆Н₄ (10r); R¹=3-MeС₆Н₄, R²=4-MeС₆Н₄ (11j).

Методом РСА досліджено кристал, отриманий з суміші продуктів 10f та 11b. Рентгеноструктурний аналіз показав, що в кристалічній упаковці знаходиться суміш ізомерів N_(o_метоксифеніл)-1-феніл-1,6-дигідропіридин-3-карбоксаміду 10f та 1-(o-метоксифеніл)-N_феніл-1,6-дигідропіридин-3-карбоксаміду 11b в співвідношенні 2.7:1.

 а)

б)

Будова сполук 10f (а) та 11b (б) за даними рентгеноструктурного аналізу.

Спроби поділу суміші продуктів 10a-r та 11a-j перекристалізацією або колоночною хроматографією не принесли ніяких результатів. Імовірно, це пов'язано з тим, що ізомерні піридин-2-они мають близькі фізичні властивості і значення R_f, що пояснюється подібною будовою.

Будова 2- аміно-1-бензил-4-метилтіо-6-оксо-N-феніл-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксаміду 10d за даними РСА

У той же час введення в реакцію N_бензил-2-ціаноацетаміду 3с з 3,3_біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідами 4 призводить до утворення одного продукту реакції - дигідропіридинів 10a-c,e, а не суміші ізомерів 10 та 11 як очікувалося. Будова продукту 10d так само була підтверджена методом РСА.

Сполука 10d представляє собою кристало-сольват з ДМФА та етанолу. На одну молекулу сполуки 10d припадає одна молекула розчинника, при цьому позицію розчинника займає або ДМФА, або етанол з імовірністю 0.75:0.25.

Введення в реакцію з 2-[біс(метилтіо)метилен]малононітрилом N¹,N³_ди(м_толіл)малонаміду 12 можна отримати структурний ізомер сполуки 10p, відмінний по положенню нітрильних та карбамоїльних груп в 3 та 5 положенні. Сполука 13 флуоресціює при УФ-опромінюванні. Синтетична важливість використання N¹,N³_діарилмалонаміду - можливість отримувати продукти з однаковими арильними замісниками.

Виявлено, що введення в реакцію з кетендитіоацеталями 4 малонового естеру у EtOH в присутності EtONa призводить до обміну метиленовими компонентами з утворенням сполук 10, або осмоленню реакційної суміші. У той же час 3,3_біс(метилтіо)-2-ціаноакриламід 14 реагує з малоновим естером з утворенням сполуки 15, у спектрі ЯМР ¹Н якої присутні сигнали аліфатичних протонів і розширений синглет NH піридину при д 10.1 м.ч.



R = Ph (c), 3-MeC₆H₄ (p)

Будову сполук 6, 10, 11, 13 та 15 встановлено за допомогою ЯМР ¹Н, мас- та ІЧ-спектрометрії, у випадку сполук 10d,f та 11b - також рентгеноструктурним аналізом.

Взаємодія 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламіду з ціаноацетанілідами

Слід зазначити, що хімічні властивості 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламіду 14 кардинально відрізняються від властивостей 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідів 4а-е. Взаємодія 3,3_біс(метилтіо)-2-ціаноакриламіду 14 з ціаноацетанілідами 3 у ДМСО/КОН при кімнатній температурі з подальшою нейтралізацією протікає інакше, ніж конденсація ціаноацетанілідів 3 з 3,3_біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідами 4а-е.

Використання в реакціях з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламідом 14 сполук 3а,b,e (ДМСО/КОН) призводить до утворення 6-гідроксипіридин-2-ону 6a.



6 R = 3-МеC₆H₄ (f)

Ціаноацетаніліди 3c,f, що містять бензильний чи м-толільний замісник, реагують з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламідом 14 з утворенням N-арилпіридин-2-онів 6c,f тобто у цьому випадку арилзаміщений атом азоту карбамоїльного фрагменту має більшу нуклеофільність, що призводить до внутрішньомо-лекулярної атаки N_арилзаміщеного фрагмента по карбонільному вуглецю. Імовірно, що на саме такий перебіг реакції впливає використання ДМСО, який стабілізує проміжні сполуки.

Будову сполук 6 та 16 встановленно за допомогою ЯМР ¹Н, мас- та ІЧ-спектрометрії.

Конденсації 3,3-біс(метилтіо)акрилонітрилів з 2_бензімідазолацетонітрілом

У літературі не описані синтези за участю 2-бензімідазолацетонітрилу як СН_кислоти у конденсації з КДТА. Так, вперше показано, що взаємодія 2_бензімідазолацетонітрилу 18 з етиловим естером 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакрилової кислоти 5 та 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламідом 14 перебігає регіоселективно і призводить до утворення 1-гідрокси-3-метилтіопіридо[1,2-а]бензімідазол-2,4-дикарбонітрилу 19. Ніяких слідів сполук 20 або 21 виявлено не було.



Встановлено, що конденсація 2-бензімідазолацетонітрилу 18 з 3,3_біс(метилтіо)-2-ціано-N_арилакриламідами 4 протікає регіоселективно з утворенням піридо[1,2-а]бензімідазолів 23, а не 5_(бензімідазол-2-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонітрилів 24.

23 R = Ph (a), 2-MeC₆H₄ (b), 3-MeC₆H₄ (c), 2-MeOC₆H₄ (d)

Синтезовані сполуки 19, 22, 23 флуоресціюють при УФ_опроміненні, їх будову встановлено за допомогою ЯМР ¹Н, мас- та ІЧ-спектрометрії.

Реакції 3,3-біс(метилтіо)акрилонітрилів з СН-кислотами, що містять тіо- та селенамідну групу

Взаємодія 2-[біс(метилтіо)метилен]малононітрилу, етил 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-акрилату і 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламіду з 3-аміно-N-арил-3-тіоксопропанамідами

Конденсація 2-[біс(метилтіо)метилен]малононітрилу 2 з 3-аміно-N-арил-3-тіоксопропанамідами 25 при кімнатній температурі в абсолютному EtOН у присутності EtONa призводить до утворення 2-тіоксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамідів 26, які можуть бути виділені і алкільовані по атому сульфуру; так отримані S-алкілпохідні 27 (метод Б).

25 R = Н (a), Ph (b), 2-MeC₆H₄ (c), 3-MeC₆H₄ (d), 2-MeOC₆H₄ (e); 26 R = Н (a), Ph (b); 27 R = Ph (a), 2-MeC₆H₄ (b), 3-MeC₆H₄ (c), 2-MeOC₆H₄ (d)

У той же час алкілуванням реакційного середовища алілбромідом без виділення сполук 26, були отримані тіоетери 27 (метод А). Так, вихід сполуки 27а за методом А значно вищий, ніж за методом Б. Температури плавлення сполук 27 значно відрізняються від температур плавлення тіонів 26.

Конденсація тіоамідів 25 з етил 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакрилатом 5 (EtONa/EtOH) перебігає регіоселективно з утворенням піридин-2-тіонів 28.



25, 28 R = H (a), Ph (b), 2-MeC₆H₄ (c), 3-MeC₆H₄ (d), 2-MeОC₆H₄ (e)

Знайдено, що введення 3,3-біс-(метилтіо)-2-ціаноакриламіду 14 в реакцію з 3_аміно-N-арил-3-тіоксопропанамідами 25 призводить до формування тих же піридинтіонів 28 - фізико-хімічні характеристики структур, отриманих двома шляхами, ідентичні. Сполуки 28а-е мають високу температуру плавлення (більше 300 С).

Будову сполук 26, 27, та 28 встановлено за допомогою ЯМР ¹Н, мас- та ІЧ-спектрометрії.

Взаємодія 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідів з 3-аміно- N-арил-3-тіоксопропанамідами, ціанотіоацетамідом та ціаноселенацетамідом

У літературі описано, що кип'ятіння ціанотіоацетаміду 29 з активованими олефінами 4 в EtOH у присутності піперидину призводить до структур 30. У той же час нами встановлено, що взаємодія ціанотіоацетаміду 29 з N-арил-3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-акриламідами 4а-с,е в EtOH_абс. у присутності EtONa при кімнатній температурі призводить до cполук 31 з високим виходом. Імовірно, що використання органічної основи відіграє основну роль у напрямку гетероциклізації.



4 R = C₆H₅ (a); 2-MeC₆H₄ (b); 2-MeOC₆H₄ (c); 4_FC₆H₄ (e)

Взаємодію N-арил-3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламідів 4а-е з ціаноселенацетамідом 32 проводили в абсолютному EtOH у присутності Et₃N під аргоном. Осад, що утворився, являв собою суміш піридин-2-селенона 33 і відповідного функціоналізованого піридину 1b,d,e,g. Очікуваних 2-аміно-N-арил-4-метилтіо-6-селеноксо-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамідів 34 одержано не було. Склад суміші був визначений за допомогою хромато-мас- та ЯМР ¹Н спектроскопії.

4 R = C₆H₅ (a); 2-MeC₆H₄ (b); 2-MeOC₆H₄ (c); 4_FC₆H₄ (e)

Конденсація 3-аміно-N-арил-3-тіоксопропанамідів 25 з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арил-акриламідами 4 протікає у двох конкуруючих напрямках і призводить до 2-тіоксо-1,2-дигідро-піридин-3,5-дикарбоксамідів 35 або 2-аміно-N,1-діарил-6-оксо-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3_карбоксамідів 10k, 11a,d.



35 R¹=Ph, R²=2-MeOC₆H₄ (а), R¹=3-MeC₆H₄, R²=2-MeOC₆H₄ (b), R¹=2-MeC₆H₄, R²=2-MeC₆H₄ (c)

Введенням в реакцію з метиленактивними тіоамідами 25 N-бензил-2-ціано-3,3-біс(метилтіо)акриламіду 4f в EtOH у присутності EtONa був отриманий піридин-2-он 36, імовірно, гідроліз відбувався на стадії утворення інтермедіату за рахунок води спиртового азеотропу.

Була досліджена можливість проведення трьохкомпонентної конденсації СН_кислоти 25b, активованого алкену 4c та алілброміду, так було отримано 2_(алілтіо)-6-аміно-N⁵-(о_метоксифеніл)-4-метилтіо-N³-(o-толіл)піридин-3,5-дикарбоксамід 37.

Будову сполук 31, 33, 35, 36 та 37 встановлено за допомогою ЯМР ¹Н, мас- та ІЧ-спектрометрії.

Результати випробування на протимікробну та протигрибкову активність та віртуального скринінгу біологічної активності отриманих халькогенвмісних похідних нікотинаміду

Протимікробна активність вивчалася на 7 видах патогенних штамів бактерій та грибків на агарі Мюллера-Хінтона та Сабуро. У результаті первинного скринінгу спектра протимікробної активності сполук 1g,h, 8b, 28b и 35a in vitro на агаровому середовищі показали наявність певної фунгіцидної та антибактеріальної дії у сполук 8b и 28b. 2-Меркапто-4-метилтіо-6-оксо-N-феніл-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамід 28b має активність стосовно штамів Staphylococcus aureus, Bacillus licheniformis та Candida albicans. 5-Аміно-4-метилтіо-2-оксо-7-тіоксо-1_п_фторофеніл-1,2,7,8-тетрагідро-1,8-нафтирідин-3,6-дикарбонітрил 8b показав активність стосовно Bacillus licheniformis.

Попередню логіко-структурну оцінку вірогідної біологічної активності отриманих сполук здійснювали за допомогою комп'ютерної програми PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), яка прогнозує можливі види біологічної активності, використовуючи структурну формулу хімічної сполуки із застосуванням математичного алгоритму для встановлення залежності «структура-активність».

Нами були протестовані отримані функціоналізовані 2-халькогензаміщені аміди та нітрили нікотинової кислоти. Отримані дані показали, що ряд синтезованих сполук може бути перспективним для перевірки на протиалергічну, протиастматичну, протизапальну, протипухлинну та інші види активності, виявляти антагонізм хемокін рецепторів СХС1R та бути ефективними в лікуванні хронічної обструктивної хвороби легень. Деякі сполуки мають достатньо високий показник, що свідчить про перспективність перевірки їх біологічної дії як протипухлинних препаратів.

ВИСНОВКИ

У результаті проведення досліджень досягнуто основну мету дисертаційної роботи - синтезовано функціоналізові нітрили та аміди 2-халькогеннікотинової кислоти, встановлено закономірність гетероциклізацій функціоналізованих 3,3_біс(метилтіо)акрилонітрилів з метиленактивними нітрилами, тіоамідами, ціанохалькогенацетонітрилами в умовах реакції нуклеофільного вінільного заміщення. На підставі отриманих результатів були зроблені наступні висновки:

1. 3,3-Біс(метилтіо)акриламіди у конденсації з СН-кислотами найчастіше виступають постачальниками трьохвуглецевого фрагменту та рідко підлягають обміну метиленовими компонентами.

2. Етил 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакрилат вступає у взаємодію з метиленактивними нітрилами та тіоамідами регіоселективно за участю в гетероциклізації естерної групи.

3. Конденсація 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламіду з ціаноацетанілідами відбувається у трьох конкуруючих напрямках з утворенням 2-аміно-N-арил-4-метилтіо-2-оксо-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамідів, 1-арил-6-гідрокси-4-метилтіо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів та 6-гідрокси-4-метилтіо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилу.

Введення в реакцію з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламідом 2_бензімідазолацетонітрилу, або 3-аміно-N-арил-3-тіоксопропанамідів, призводить до продуктів внутрішньомолекулярного переамінування - 1-гідрокси-3-метилтіопіридо[1,2-а]бензімідазол-2,4-дикарбонітрилу, або N-арил-2-меркапто-4-метилтіо-6-оксо-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамідів.

4. Взаємодія ціаноацетанілідів з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідами перебігає в декількох конкуруючих напрямках: з утворенням суміші двох структурних ізомерів N,1-діарил-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамідів, або N-арил-6-гідрокси-4-метилтіо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів.

5. При введенні в реакцію з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідами ціаноацетаніліду з бензильним фрагментом, в якому нуклеофільність атому нітрогену збільшена, утворюється тільки один ізомер: 2-аміно-1-бензил-4-метилтіо-6-оксо-N-арил-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамід.

6. Суміш структурних ізомерів - 2-аміно-4-метилтіо-N-о-метоксифеніл-6-оксо-1-феніл-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксаміду та 2-аміно-4-метилтіо-1-о-метоксифеніл-6-оксо-N-феніл-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксаміду утворює кристал з внеском обох компонентів у кристалічну структуру 0.73 (7): 0.27 (7), відповідно.

7. Конденсація активованих олефінів - 2-[біс(метилтіо)метилен]малононітрилу, етил 3,3_біс(метилтіо)-2-ціаноакрилату, 3,3-біс(метилтіо)-2-ціаноакриламіду та 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідів з 2-бензімідазолацетонітрилом відбувається з участю у внутрішньомолекулярній гетероциклізації адукту азольного атому нітрогену бензімідазолу з утворенням піридо[1,2-a]бензімідазолів. Останні отримані з карбамоїльною або нітрильною групами у другій позиції гетероциклу.

8. Взаємодія активованих олефінів - 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідів з ціанотіоацетамідом призводить до елімінування анілінових фрагментів і утворенню натрій 3,5-диціано-4-метилтіо-6-оксо-1,6-дигідропіридин-2-тіолату. Введення в реакцію з 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідами ціаноселеноацетаміду призводить до елімінування селеноводню і утворенню 6_аміно-N-арил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів.

9. Конденсація 3,3-біс(метилтіо)акриламідів з 3-аміно-N-арил-3-тіоксопропанамідами призводить до 2-тіоксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамідів, що легко піддаються алкілуванню по атому сульфуру з утворенням тіоетерів.

10. Синтезовані нікотинаміди та нітрили легко піддаються гідролізу по метилсульфанільній групі, вступають в реакцію з ціанотіоацетамідом.

11. 2-Меркапто-4-метилтіо-6-оксо-N-феніл-5-ціано-1,6-дигідропіридин-3-карбоксамід 28b проявляє активність по відношенню до Staphylococcus aureus, Bacillus licheniformis, Candida albicans, а 5-аміно-4-метилтіо-2-оксо-7-тіоксо-1-п-фторофеніл-1,2,7,8-тетрагідро-1,8-нафтирідин-3,6-дикарбонітрил 8b проявляє активність по відношенню до Bacillus licheniformis. Аналіз біологічної активності отриманих сполук за допомогою комп'ютерної програми PASS показав вірогідну протиастматичну, протиалергічну, протипухлинну активність, антагонізм хемокіни рецепторів СХС1R та ефективність в лікуванні хронічної обструктивної хвороби легень.

ЛІТЕРАТУРА

1. Конкурирующие процессы в конденсации 3,3-бис(метилтио)-2-циано-N-арилакриламидов с цианоацетанилидами / В. Д. Дяченко, О. С. Битюкова, А. Д. Дяченко, О. В. Шишкин // Журн. общ. химии. - 2011. - Т. 81, вып. 5. - С. 857-868. Здобувач виконав експериментальну роботу, встановив будову синтезованих сполук, взяв участь в обговоренні результатів та написанні статті.

2. Дяченко В. Д. Региоселективность гетероциклизации 2-замещённых 3,3_бис(метилсульфанил)акрилонитрилов с 2-бензимидазолацетонитрилом / В. Д. Дяченко, О. С. Битюкова, А. Д. Дяченко // Химия гетероцикл. соединений. - 2010. - № 8. - С. 1162-1164. Здобувач виконав експериментальну роботу, встановив будову синтезованих сполук, взяв участь в обговоренні результатів та написанні статті.

3. Дяченко В. Д. Химические свойства цианоацетанилидов и синтез на их основе биологически активных соединений / В. Д. Дяченко, Р. П. Ткачев, О. С. Битюкова // Журн. орган. химии. - 2008. - Т. 44, вып. 11. - С. 1591-1604. Здобувач виконав збір та систематизацію літературних даних, взяв участь в написанні статті.

4. Синтез і модифікація похідних 6-амінопіридин-2-тіолу / Р. П. Ткачов, В. Д. Дяченко, В. П. Ткачова, О. С. Бітюкова, О. Д. Дяченко // Наук. вісн. Чернівец. ун-ту. Серія: Хімія. - 2007. - Вип. 364. - С. 60-66. Здобувач виконав синтез похідних сполук, взяв участь в обговоренні результатів та написанні статті.

5. Битюкова О. С. Получение 2-амино-N³,N⁵-диарил-4,6-бис(алкилтио)пиридин-3,5-дикарбоксамидов / О. С. Битюкова, В. Д. Дяченко // ХХІІ Укр. конф.з орган. хімії, 20-25 верес. 2010 р.: тези доп. - Ужгород, 2010. - С. 158. Здобувачем проведено синтез раніше невідомих піридин-2-тіоксо-3,5-дикарбонітрилів та їх алкільованих похідних.

6. Бітюкова О. С. Конкуруючі напрямки в конденсації 3,3-біс(метилтіо)-2-ціано-N-арилакриламідів с ціаноацетанілідами / О. С. Бітюкова, В. Д. Дяченко // Домбровські хімічні читання 2010: ІV Укр. конф., 17-20 травня 2010 р.: тези доп. - Львів, 2010. - С. 47. Здобувачем виконано експериментальну частину, встановлено будову синтезованих сполук.

7. Бітюкова О. С. Синтез та алкілування 2-меркапто-4-метилтіо-5-циано-піридин-3-карбоксамідів / О. С. Бітюкова, В. Д. Дяченко // Координационные соединения: синтез и свойства: междунар. науч.-практ. конф., посвящ. памяти члена-кор. проф. Г. А. Ковтуна, 13-15 мая, 2010 г.: тез. докл. - Нежин, 2010. - С. 23. Здобувачем проведено синтез раніше невідомих 2-меркаптонікотинамідів та їх алкільованих похідних.

8. Бітюкова О. С. 2-(Біс(алкілтіо)метилен)малононітрил у синтезі нових похідних 6-аміно-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів / О. С. Бітюкова, В. Д. Дяченко // Хімічні проблеми сьогодення: Четверта Всеукр. наук. конф. студ., асп. і молодих вчен., 16-18 березня 2010 р.: тези доп. - Донецьк, 2010. - С. 129. Здобувачем проведено синтез та деякі перетворення 6-аміно-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3,5-дикарбонітрилів.

9. Bityukova O. S. Convenient synthesis of fused nitrogen-containing heterocycles using ketene N,N-acetals / O. S. Bityukova, V. D. Dyachenko, A. D. Dyachenko // Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles: V International Conference, 5-9 October, 2009: abstr. - Kharkov, 2009. - P. Р-30. Здобувачем показано умови синтезу функціоналізованих піридо[1,2-a]бензімідазолів та 6-окси-нікотинамідів.

Размещено на Allbest.ru

...