Актуальність теми. Органічні сполуки, що містять трифлуорометильну групу, завдяки унікальним хімічним, структурним, спектральним та фармакохімічним властивостям відіграють важливу роль у фундаментальних та прикладних дослідженнях. Трифлуорометильні похідні знайшли своє застосування в спектральних дослідженнях, координаційній хімії, металокомплексному каталізі, фармакохімії. Тому розробка зручних та ефективних методів введення трифлуорометильної групи до складу органічних молекул є однією з важливих проблем сучасного органічного синтезу. Одним із успішних напрямків вирішення таких задач є застосування трифлуорометил-заміщених карбонільних сполук та їх похідних, в яких CF₃-група безпосередньо зв'язана з електронодефіцитним атомом вуглецю. Особливе місце серед них займають трифлуорометил кетони з другим електроноакцепторним замісником таким, як - CF₃ та - CO₂R, у карбонільній групі. Серед таких сполук добре відомі гексафлуорацетон та естери трифлуоропіруватної кислоти. Через наявність двох сильних електроноакцепторних замісників при карбонільній групі електрофільні властивості цих кетонів виражені надзвичайно сильно порівняно зі звичайними кетонами. Вони мають унікально високу реакційну здатність по відношенню до широкого ряду N-, O-, S-, P-, а також С-нуклеофілів. Реакції з останнім типом нуклеофілів, як і будь-які процеси, що приводять до утворення C-C зв'язку, мають особливе значення в органічному синтезі. Легкість, з якою електрофільні кетони вступають в реакцію C-гідроксиалкілювання деяких р-надлишкових ароматичних та гетероароматичних сполук, дозволяє проводити реакції з високими виходами за м'яких умов без використання каталізаторів.

В той час як хімія високоелектрофільних гексафлуорацетону та етил/метил трифлуоропіруватів різнобічно вивчена та широко висвітлена в науковій літературі, відомості про CF₃-вмісні кетони з іншими акцепторними замісниками, зокрема гетероциклічними, уривчасті та обмежені лише одержанням цих сполук без вивчення можливостей подальшого використання у синтезі більш складних поліфункціональних CF₃-вмісних гетероциклічних речовин. Адже прості методи одночасного введення фармакологічно цінних трифлуорометильної групи та гетероциклічних фрагментів в структуру органічних сполук є перспективними в розробці нових біологічно активних препаратів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась у рамках науково-дослідної теми Науково-навчального хіміко-біологічного центру 07 ДФ 037-01 "Синтез та дослідження характеристик поліфункціональних аліфатичних, ароматичних та гетероциклічних систем".

Мета і задачі дослідження. З огляду на вищезазначене, а також зважаючи на традиційну для нашої дослідницької групи зацікавленість у синтезі та вивченні нітрогенвмісних гетероциклічних сполук, представлена робота присвячена одержанню і вивченню електрофільних реакцій 2-трифлуорацетил-1,3-азолів з C-нуклеофілами різної природи (за виключенням металорганічних субстратів), а також розробці простих і зручних методів синтезу поліфункціональних CF₃-вмісних похідних азолів.

Вибір саме азолів обумовлений порівняно високою електроноакцепторністю 1,3-азолів, яка змінюється в залежності від природи гетероциклу в широких межах; виключно високою розповсюдженістю похідних азолів серед фармакологічних та пестицидних препаратів, а також зручністю одержання відповідних похідних 1,3-азолів, що підтверджується досвідом нашої дослідницької групи з вивчення реакцій ацилювання, фосфорилювання та силілювання 1,3-азолів.

Для досягнення цієї мети були сформульовані наступні завдання:

- розробити зручні методи одержання 2-трифлуорацетил-1,3-азолів, на основі методу ілідного ацилювання N-алкілімідазолів, поширивши на інші комерційно доступні 1,3-азоли;

реакція трифлурацетил азол кислота

- оцінити електрофільні властивості одержаних кетонів у реакціях з O - та N-нуклеофілами;

- знайти умови, за яких відбувається взаємодія 2-трифлуорацетил-1,3-азолів з CH-кислотами;

- знайти умови, за яких 2-трифлуорацетил-1,3-азоли вступають у реакцію Бейліса-Хілмана

- знайти умови, за яких відбувається взаємодія 2-трифлуорацетил-1,3-азолів з р-надлишковими гетероциклічними сполуками;

- знайти умови, за яких відбувається взаємодія 2-трифлуорацетил-1,3-азолів з анілінами;

Об'єкт дослідження - 2-трифлуорацетил-1,3-азоли як електрофільні реагенти, аліфатичні та ароматичні кетони, активовані оцтові кислоти, електронозбагачені гетероцикли та аніліни, активовані етилени як нуклеофільні субстрати.

Предмет дослідження - реакція ацилювання 1,3-азолів ангідридом трифлуороцтової кислоти в присутності органічних основ, електрофільні реакції 2-трифлуорацетил-1,3-азолів з O-, N-, C-нуклеофілами різної природи.

Методи дослідження - органічний синтез, ЯМР-спектроскопія на ядрах ¹H, ¹³C та ¹⁹F, двовимірна ЯМР-спектроскопія на ядрах ¹H, ¹³C (COSY, NOESY), ІЧ-спектроскопія, HPLC, EI мас-спектрометрія, APCI мас-спектрометрія, елементний аналіз, рентгеноструктурний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано оптимальний метод ацилювання ряду 1,3-азолів ангідридом трифлуороцтової кислоти в присутності триетиламіну для одержання 2-трифлуорацетил-1,3-азолів - кетонів з двома акцепторними групами у карбонільного атому вуглецю.

Вивчено процес утворення 1,1-дигетарил-2,2,2-трифлуоретанолів при ацилюванні деяких 1,3-азолів та знайдено умови для цілеспрямованого синтезу цих сполук.

Встановлено залежність електрофільних властивостей одержаних кетонів від природи гетероциклічного замісника на прикладі утворення гідратів та геміаміналей.

Продемонстровано високу реакційну здатність одержаних кетонів по відношенню до метилен активних сполук, активованих етиленів, р-надлишкових гетероциклів та анілінів.

Вивчено реакції 2-трифлуорацетил-1,3-азолів з аліфатичними CH-кислотами (ацетоном, нітрометаном, активованими оцтовими кислотами) з утворенням виключно продуктів альдольного типу.

Показано, що 2-трифлуорацетил-1,3-азоли легко вступають в реакцію Бейліса-Хілмана в ролі електрофільного компонента, знайдено оптимальні умови та оцінено можливість подальшого синтетичного використання отриманих продуктів.

На прикладі єнової реакції похідного бензтіазолу з алілбензеном продемонстровано надзвичайно високу реакційну здатність одержаних карбонільних сполук.

Показано, що 2-трифлуорацетил-1,3-азоли вступають в реакцію некаталітичного C-гідроксиалкілювання р-надлишкових гетероциклів та анілінів. Вивчено вплив замісників на реакційну здатність та орієнтацію в реакції заміщення.

Практичне значення одержаних результатів. Синтезовано ряд нових гетероциклічних трифлуорометилвмісних електрофільних реагентів.

Розроблено ряд простих методів одностадійної модифікації деяких насичених і ненасичених аліфатичних, ароматичних та гетероциклічних сполук. В результаті досягається одночасне введення азолів та трифлуорометильної групи, які є перспективними з точки зору синтезу потенційних біологічно активних сполук.

Особистий внесок здобувача. Систематизація літературних даних, основний обсяг експериментальної роботи, узагальнення отриманих результатів, аналіз спектральних досліджень та встановлення будови отриманих сполук виконані особисто здобувачем. Постановка завдання дослідження та обговорення результатів проведено разом з науковим керівником д. х. н.А.О. Толмачовим, окремих етапів роботи разом з к. х. н.Д.М. Волочнюком. Синтез вихідних сполук для проведення досліджень проведено з к. х. н. Є.В. Зарудницьким, к. х. н О. Юрченком. (2-феніл-1,3,4-тіадіазол, 2-феніл-1,3,4-оксадіазол, 5-фенілоксазол, 4-метил-3-феніл-4H-1,2,4-триазол), інж.Д.М. Пановим (синтез 2-трифлуороацетил-1,3-азолів). Рентгеноструктурний аналіз здійснено у співробітництві з д. х. н О.В. Шишкіним та д. х. н. О.Н. Шиванюком.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи були представлені і доповідались на національних та міжнародних конференціях: ХХ Українській конференції з органічної хімії, присвяченій 75-річчю з дня народження акад. О.В. Богатського (м. Одеса, 2004 р), 18^th International Symposium on Fluorine Chemistry (м. Бремен, ФРН, 30 липня - 4 серпня 2006 р.), міжнародній конференції "Хімія азотовмісних гетероциклів (ХАГ - 2006)" (м. Харків, 2-7 жовтня 2006 р.), 4^th International Chemistry Conference Toulouse-Kiev (м. Тулуза, Франція, 6-8 червня 2007 р.), XXI Українська Конференція з Органічної Хімії (м. Чернігів, 1-5 жовтня 2007).

Публікації за темою дисертації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 3 статті у провідних міжнародних журналах, 1 патент України та 5 тез доповідей на конференціях.

Структура та обсяг роботи. Дисертація викладена на 185 сторінках і складається зі вступу, п'яти розділів, висновків, переліку використаних джерел (168 найменувань) та додатків; містить 75 схем і рисунків та 16 таблиць.

Основний зміст роботи

Найпростіша реакція утворення гідратів і вивчення їх відносної стійкості виявились корисними для оцінки відносної електрофільності кетонів в залежності від природи гетероциклу. Так, похідні найменш акцепторного імідазолу 3а-е, а також 3ж утворюють найменш стійкі гідрати, які легко вивітрюються при зберіганні, утворюючи не сталі суміші з відповідними кетонами. Для 3є утворення гідрату не встановлено.

Всі кетони з більш електроноакцепторними замісниками 3з-п виявили значно більшу схильність до утворення гемінальних діолів 15з-п. Так, при контакті з атмосферною вологою вони швидко перетворюються на відповідні гідрати. Ступінь гідратації у розведених водних розчинах складає 95-98% (за даними спектрів ¹⁹F ЯМР), що свідчить про високу стійкість гідратів 15з-п.

Структуру гідратів було підтверджено даними ЯМР спектроскопії на ядрах ¹H, ¹³C, ¹⁹F, структуру сполуки 15к встановлено за даними РСА (Рис.5).

На основі порівняння відносної стійкості гідратів одержаний ряд 2-трифлуорацетил-1,3-азолів був умовно розбитий на дві групи: першу складають 3а-ж, які не утворюють стійких гідратів, другу - 3з-п, які утворюють стійкі гідрати. Як буде показано далі, відносна реакційна здатність кетонів при взаємодії з деякими іншими нуклеофілами корелює з відносною стійкістю гідратів, тому в більшості наших подальших досліджень ми використовували по одному найбільш доступному представнику кожної групи кетонів: 3а для першої, 3к (або 15к) для другої.

При взаємодії з первинними аліфатичними амінами при кімнатній температурі кетони першої групи утворюють складні суміші. Натомість похідні більш акцепторних гетероциклів утворюють стійкі гемінальні аміногідроксисполуки 17 у вигляді кристалічних осадів.

Схема 7.

Нагрівання 3а і 3к з бензиламіном (19) в толуені на протязі 2-4 годин приводить до кількісного переацилювання з утворенням N-бензилтрифлуороацетаміду (20) та незаміщених азолів (Схема 7). Такого ж результату було одержано при спробі провести відновлювальне амінування К1 формамідом. Натомість сполуки 3а-п легко відновлюються до відповідних спиртів під дією боргідриду натрію в метанолі з високими виходами.

Третій розділ присвячений вивченню реакцій 2-трифлуороацетил-1,3-азолів з аліфатичними C-нуклеофілами різної природи: аліфатичними кетонами, ацетофенонами, активованими оцтовими кислотами, активованими термінальними олефінами.

Реакції з металорганічними субстратами не розглядались, оскільки вони в меншій мірі виявляють особливі властивості високоелектрофільних карбонільних сполук.

При реакції з аліфатичними кетонами (21) і нітросполуками (23) в присутності вторинних амінів або лугів 3а-п ведуть себе як не здатні до єнолізації кетони, утворюючи з високими виходами продукти виключно альдольного типу (22, 24). Реакція з ацетофенонами (25) відбувається під дією триметилсилілхлориду в ДМФА при 100°C або розтертого кристалічного KOH в ДМСО при кімнатній температурі, аналогічно з утворенням альдолів (27).

Схема 8.

Утворення продуктів конденсації (28) жодного разу не спостерігалось, оскільки за даних умов зміна гібридизованого стану з sp³ на sp² суміжного до CF₃-групи вуглецевого атому не характерна.

Малонова (29а) та ціаноцтова кислоти (29б) легко реагують з 3а-н в піридині з утворенням продуктів альдольного типу (30), при цьому реакція супроводжується декарбоксилюванням. Реакцію було поширено на інші арил - та гетарилоцтові кислоти. При взаємодії 3а і 3к з гомофталієвою кислотою одержано циклічні продукти (31) (Схема 9).

Встановлено межі застосування цієї реакції і порядок зміни реакційної здатності в залежності від акцепторності гетероциклу в кетоні та б-замісника в кислоті.

Схема 9. Реагенти та умови: i) 3а-м, піридин, 20-90°C.

На відміну від звичайних кетонів 2-трифлуороацетил-1,3-азоли вступають у реакцію Бейліса-Хілмана - приєднання карбонільних сполук (альдегідів і високоелектрофільних кетонів) до акрилонітрилу (32) або метил акрилату (33) у присутності сильних органічних основ (DABCO, DMAP, Me₃N). Трифлуорометилвмісні алільні спирти 32, 33 є перспективними синтонами для одержання нових поліфункціональних сполук з цінними властивостями. Були розроблені методи одержання продуктів приєднання вторинних аліфатичних амінів (34), анілінів (35), спиртів (36); синтезовано оксирани (37) (Схема 10). При лужному гідролізі сполуки 33а одержано сполуку 39, для якої за спектральними даними та даними РСА встановлено цвітеріонну біциклічну структуру (Рис.6).

Схема 10. Реагенти та умови: i) R₁R₂NH або ArNH_2,MeOH, 20-40°C; ii) ROH, KOH, 40°C; iii) m-CPBA, CH₂Cl₂, 0°C.

Для одного з найбільш електрофільних в ряду 2-трифлуороацетил-1,3-азолів 3к при тривалому нагріванні в алілбензені (40) одержано продукт єнової реакції 41. Такі перетворення без використання каталізаторів характерні лише для високоелектрофільних карбонільних сполук, як 1 і 2, що є ще одним яскравим підтвердженням високоелектрофільних властивостей 3к.

Схема 11. Реагенти та умови: i) 3к, 150-160°C, 8 год.

Четвертий розділ присвячений вивченню реакцій C-гідроксиалкілюванню р-надлишкових гетероароматичних сполук.

Некаталітичне приєднання до р-надлишкових гетероциклів є однією з важливих електрофільних реакцій трифлуорометил кетонів. Було досліджено модельну реакцію приєднання 3а-н до індолу (42), яка відбувається при нагріванні реагентів у неполярних розчинниках (бензен, толуен, хлороформ) (Схема 12). Показано, що реакційна здатність 3а-н залежить від електронних властивостей азолу й повністю узгоджується з рядом відносних стійкостей гідратів відповідних кетонів.

Схема 12. Реагенти та умови: i) 3а-н, толуен, 60-110°С; ii) толуен, 60-110°С.

В структурах 42а-ш показано H-атом, що заміщується.

Аналогічно до індолу в реакцію приєднання вступають інші електронозбагачені гетероцикли: піроли (42б-є), фурани (42ж, з), 2-амінотіофени (42і-л), 2-амінофуран (42м), 2-амінотіазоли (42н-с), 5-амінопіразоли (42т-ч), 5-аміноізоксазол (42ш).

Взаємодія високоелектрофільних кетонів з анілінами (44) в неполярних розчинниках приводить до утворення нерозчинних гідролітично нестійких продуктів N-гідроксиалкілювання (45), які при нагріванні або повільно при кімнатній температурі перетворюються на продукти C-гідроксиалкілювання (46) (Схема 13). Виходи й швидкості реакцій гідроксиалкілювання анілінів залежать як від природи гетероциклу, так і замісників в бензеновому ядрі аніліну. Аніліни без (46а) або з одним чи двома помірно донорними замісниками (46б-о) вступають в реакцію лише з найбільш активними кетонами 3з-н, аніліни з другим сильним донорним замісником (46п-с) здатні легко реагувати зі всіма кетонами 3а-н. Аніліни з акцепторними замісниками в реакцію C-гідроксиалкілювання не вступають. Орієнтація заміщення (орто-/пара - по відношенню до аміно-групи) визначається переважно стеричним фактором.

Схема 13. Реагенти та умови: i) толуен, 20°С; ii) толуен, 60-110°С.

В структурах 46а-с показано H-атом, що заміщується.

П'ятий розділ є експериментальною частиною дисертаційної роботи, в якій наведено методики синтезу всіх нових сполук, описаних у роботі; фізичні й спектральні характеристики наведено в додатках.

1. Розроблено нову методологію отримання гетарил трифлуорометил кетонів - аналогів високоелектрофільних карбонільних сполук гексафлуорацетону та метил трифлуоропірувату.

2. Знайдено оптимальні умови для препаративного одержання відповідних гетарил трифлуорометил кетонів в мультиграмових кількостях.

3. Показано, що електрофільні властивості одержаних кетонів залежать від акцепторності гетероциклічного замісника.

4. Для найбільш електрофільних кетонів 3з-н встановлено утворення стійких гідратів та аміналів.

5. Вивчено поведінку та знайдено синтетичне застосування одержаних кетонів у реакціях з аліфатичними CH-кислотами - кетонами, нітрометаном, активованими оцтовими кислотами.

6. Вивчено поведінку одержаних кетонів у реакції Бейліса-Хілмана, в результаті одержано гетероциклічні трифлуорометилвмісні алільні спирти з широким спектром синтетичного застосування.

7. Продемонстровано наявність високоелектрофільних властивостей 2-трифлуорацетил-1,3-азолів на прикладі єнової реакції похідного бензтіазолу з алілбензеном.

8. Вивчено реакції некаталітичного C-гідроксиалкілювання р-електрон насичених гетероароматичних сполук 2-трифлуорацетил-1,3-азолами.

9. Показано, що 2-трифлуорацетил-1,3-азоли вступають реакцію некаталітичного C-гідроксиалкілювання деяких ароматичних сполук. Встановлено фактори, які впливають на реакційну здатність та регіоселективність в цих реакціях.

Список публікацій за темою дисертації

1. Khodakovskiy P. V.2- (Trifluoroacetyl) imidazoles, 2-Trifluoroacetyl-1,3-thiazoles, and 2-Trifluoroacetyl-1,3-oxazoles / P. V. Khodakovskiy, D. M. Volochnyuk, D. M. Panov, I.I. Pervak, E. V. Zarudnitskii, O. V. Shishkin, A. A. Yurchenko, A. Shivanyuk, A. A. Tolmachev // Synthesis - 2008. - P.948-956.

2. Khodakovskiy P. V. Baylis-Hillman Reactions of 2- (Trifluoroacetyl) - 1,3-azoles / P. V. Khodakovskiy, D. M. Volochnyuk, A. Shivanyuk, O. V. Shishkin, A. A. Tolmachev // Synthesis - 2008. - P.3245-3252.

3. Khodakovskiy P. V. Decarboxylative Aldol-Type Reaction of 2- (Trifluoroacetyl) - 1,3-diazoles with Activated Acetic Acids / P. V. Khodakovskiy, D. M. Volochnyuk, A. A. Tolmachev // Synthesis - 2009. - P.1099-1104.

4. Ходаківський П.В., Толмачов А.О. Спосіб одержання гетероциклічних трифлуорометилкетонів // Патент UA22087U - 2007.

5. Ходаковский П.В. Синтез высокоэлектрофильных CF₃-содержащих кетонов - гетероциклических аналогов метил трифторпирувата / П.В. Ходаковский, Д.М. Волочнюк, А.А. Толмачев // ХХ Українська конференція з органічної хімії, присвячена 75-річчю з дня народження акад. О.В. Богатського, - Одеса, Україна, 20-24 вересня 2004 - С.353.

6. Khodakivskiy P. V. The Synthesis of Highly Active Heterocyclic CF₃-containing Ketones / P. V. Khodakivskiy, D. V. Panov, D. M. Volochnyuk, E. V. Zarudnitskii, A. A. Yurchenko, A. A. Tolmachev // 18^th International Symposium on Fluorine Chemistry - Bremen, Germany, 30^th July - 4^th August 2006. - P.295.

7. Khodakivskiy P. V. The Synthesis of Highly Active Heterocyclic CF₃-containing Ketones / P. V. Khodakivskiy, D. V. Panov, D. M. Volochnyuk, E. V. Zarudnitskii, A. A. Yurchenko, A. A. Tolmachev // International conference on Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2006 - Kharkiv, Ukraine, 2-6 October 2006 - P.165.

8. Khodakovskiy P. V.2-TRIFLUOROACETYL-1,3-AZOLES IN THE BAYLIS-HILLMAN REACTION / P. V. Khodakivskiy, D. M. Panov, D. M. Volochnyuk, A. A. Tolmachev // 4^th International Chemistry Conference Toulouse-Kiev - Toulouse, France, 6-8 June 2007 - P.53.

9. Ходаківський П. В.2-Трифлуороацетил-1,3-азоли в реакції Бейліса-Хілмана / П.В. Ходаківський, Д.М. Волочнюк, А.О. Толмачов // XXI Українська Конференція з Органічної Хімії - Чернігів, 1-5 жовтня 2007 р. - С.352.

Анотація

Ходаківський П.В. Синтез та реакції 2-трифлуорацетил-1,3-азолів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2010.

Дисертаційна робота присвячена синтезу і дослідженню електрофільних реакцій 2-трифлуорацетил-1,3-азолів - перспективних реагентів у синтезі поліфункціональних CF₃-вмісних гетероциклічних сполук.

2-Трифлуорацетил-1,3-азоли були одержані за реакцією 1,3-азолів з трифлуороцтовим ангідридом у присутності триетиламіну. Встановлено межі застосування методу.

Досліджено та запропоновано механізм утворення 1,1-дигетарил-2,2,2-трифлуоретанолів при трифлуорацетилюванні бензімідазолів, тіазолів, триазолів.

Встановлено утворення гемінальних діолів і аміногідроксисполук при взаємодії кетонів з водою, гідроксиламіном і аліфатичними амінами. За спектрами ¹H ЯМР та ¹⁹F-ЯМР проведено оцінку відносної стійкісті гідратів у водних та водно-органічних розчинах.

Показано, що 2-трифлуорацетил-1,3-азоли завдяки високій електрофільності здатні взаємодіяти з широким кругом C-нуклеофілів. З аліфатичними CH-кислотами легко з високими виходами утворюють продукти альдольного типу, вступають в реакцію Бейліса-Хілмана, найбільш активні здатні вступати в єнову реакцію.

Досліджено та встановлено межі застосування реакції некаталітичного гідроксиалкілювання високоелектрофільними 2-трифлуорацетил-1,3-азолами р-збагачених гетероароматичних та ароматичних сполук.

Ключові слова: 1,3-азоли, трифлуорацетилювання, трифлуорометил кетони, електрофільні реакції, гідроксиалкілювання.

Аннотация