Размещено на http://www.allbest.ru/

Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна

УДК 547.83 + 547.856

02.00.03 - органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Реакції гетероциклізації азотовмісних бінуклеофілів та b-дикарбонільних сполук у синтезі анельованих похідних піридину та піримідину

Сараєв Вячеслав Євгенійович

Харків - 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній науковій установі "Науково-технологічний комплекс "Інститут монокристалів" Національної академії наук України.

Науковий керівник: кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник Чебанов Валентин Анатолійович, Державна наукова установа "Науково-технологічний комплекс "Інститут монокристалів" Національної академії наук України, вчений секретар.

Офіційні опоненти:

- доктор хімічних наук, професор Дяченко Володимир Данилович, Луганський національний університет імені Тараса Шевченка Міністерство освіти і науки України, завідувач кафедри хімії та біохімії;

- доктор хімічних наук, доцент Журавель Ірина Олександрівна, Національний фармацевтичний університет, м. Харків, Міністерство охорони здоров'я України, доцент кафедри органічної хімії.

Захист відбудеться "17" червня 2010 р. о 1330 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4, ауд. 7-79).

З дисертацією можна ознайомитись у Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4).

Автореферат розісланий "14" травня 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради В.Г. Панченко.

Анотація

Сараєв В.Є. Реакції гетероциклізації азотовмісних бінуклеофілів та b-дикарбонільних сполук у синтезі анельованих похідних піридину та піримідину. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна, Харків, 2010.

Дисертацію присвячено вивченню лінійних та багатокомпонентних реакцій гетероциклізації карбонілвмісних метиленактивних сполук з альдегідами і бінуклеофілами різної природи, виявленню закономірностей їх протікання та пошуку способів керування позиційною, регіо- та хемоспрямованістю, розробці нових селективних методів синтезу анельованих похідних піридину і піримідину.

У роботі знайдено загальні закономірності проходження взаємодій, що вивчаються, встановлено вплив параметрів реакцій на їх регіоспрямованість, розроблено селективні підходи щодо синтезу анельованих похідних піридину і піримідину. Показано, що гетероциклізації, які було вивчено, протікають за чотирма основними напрямками з утворенням декількох класів гетероциклічних систем.

Виявлені закономірності протікання реакцій карбонілвмисних СН-кислот з альдегідами і бінуклеофілами дозволили шляхом зміни таких параметрів як температура, тип каталітичної системи та структура реагуючих сполук розробити способи керування спрямованістю гетероциклізацій.

Показано ефективність використання некласичних методів активації, зокрема, мікрохвильового і ультразвукового випромінення, для збільшення виходів та селективності реакцій, що вивчаються. Відкрито нову багатокомпонентну реакцію, яка протікає через незвичайне перегрупування з розкриттям циклоалканонового фрагмента, що приводить до утворення піразолохінолізинонів, які є аналогами природних алкалоїдів.

Ключові слова: метиленактивна сполука, бінуклеофіл, аміноазол, багатокомпонентна реакція, селективність, керування регіонаправленістю, параметр реакції, ротамерія.

Аннотация

Сараев В.Е. Реакции гетероциклизации азотсодержащих бинуклеофилов и b-дикарбонильных соединений в синтезе аннелированных производных пиридина и пиримидина. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Харьковский национальный университет имени В.Н. Каразина, Харьков, 2010.

Диссертация посвящена изучению реакций гетероциклизации карбонилсодержащих метиленактивных соединений с альдегидами и бинуклеофилами различной природы, выявлению закономерностей их протекания, поиску способов управления позиционной, регио- и хемонаправленностью, разработке новых селективных методов синтеза аннелированных производных пиридина и пиримидина.

В работе исследованы линейные и многокомпонентные взаимодействия b-дикарбонильных соединений и альдегидов с ароматическими и гетероциклическими аминами, 2-замещенными 6-амино-урацилами, 5-амино-3-метил(арил)пиразолами, 5-амино-N-арилпиразоло-4-карбоксамидами и 2-амино-4-арилимидазолами, найдены общие закономерности их прохождения, установлено влияние параметров реакций на их регионаправленность, разработаны селективные подходы к синтезу аннелированных производных пиридина и пиримидина. Показано, что изученные гетероциклизации протекают по четырем основным направлениям с формированием нескольких классов гетероциклических систем.

Обнаруженные закономерности протекания реакций карбонилсодержащих СН-кислот с альдегидами и бинуклеофилами позволили путем изменения таких параметров как температура, тип каталитической системы и структуры реагирующих соединений разработать способы управления направленностью гетероциклизаций. Показана эффективность применения неклассических методов активации, в частности, микроволнового и ультразвукового излучения, для увеличения селективности изучаемых реакций. При этом установлено, что в случае конденсаций под действием микроволнового излучения увеличение выходов и чистоты получаемых гетероциклов связано с оптимизацией температурного профиля взаимодействия.

Показано, что изменение температурного режима циклоконденсаций с участием 5-аминопиразолов, в совокупности с использованием оптимального катализатора, позволяет в индивидуальном виде синтезировать позиционно или региоизомерные пиразолопиридины и пиразолопиримидины. Открыта новая многокомпонентная реакция, протекающая через необычную перегруппировку с раскрытием циклоалканонового фрагмента и приводящая к образованию пиразолохинолизинонов, которые являются аналогами природных алкалоидов. Разработанные на основе этого синтетические методики позволяют синтезировать ранее труднодоступные хинолизиновые производные однореакторно из доступных исходных реагентов.

Предложен многокомпонентный подход к получению 9,10-дизамещен-ных 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10-декагидроакридин-1,8-дионов и показано, что наличие в них орто- или мета-замещенного арильного ядра в 10-положении приводит к существованию смеси ротамеров, для которых методами динамического ЯМР и квантово-химических расчетов оценены барьеры инверсии.

Выявлено существенное влияние стерических факторов на некоторые гетероциклизации. Например, обнаружены различия в протекании многокомпонентных взаимодействий с участием 3-метил- и 3-ариламещенных 5-аминопиразолов. При этом показано, что наличие арильного заместителя в третьем положении аминоазола создает стерическую нагруженность возле эндоциклического нуклеофильного СН-центра, что оказывает дополнительные ориентирующий эффект и позволяет более селективно синтезировать региоизомерные пиридиновые и пиримидиновые производные.

Ключевые слова: метиленактивное соединение, бинуклеофил, аминоазол, многокомпонентная реакция, селективность, управление направленностью, параметр реакции, ротамерия.

Abstract

Saraev V.E. Heterocyclization reactions of nitrogen containing binucleophiles and b-dicarbonyl compounds for synthesis of fused pyridine and pyrimidine derivatives. - Manuscript.

Thesis for a candidate of science degree in chemistry by specialty 02.00.03 - Organic Chemistry. - V.N. Karazin Kharkiv National University, Kharkiv, 2010.

The dissertation is devoted to the study of linear and multicomponent heterocyclization reactions involving carbonyl containing active methylene compounds, aldehydes and several binuclephiles, to their passing regularities, to the searching for ways of controlling positional, region- and chemodirection, to the development of novel methods for selective synthesis of fused pyridine and pyrimidine derivatives.

In the work it was found the general passing regularities of the heterocyclizations studied an influence of parameters of the reaction on their direction. Selective pathways to the synthesis of fused pyridine and pyrimidine derivatives were elaborated as well.

It was established that heterocyclizations studied can pass in four main ways with formation of several classes of heterocyclic systems.

The regularities established for the reactions of carbonyl containing CH-acids, aldehydes and binucleophiles allowed, by changing temperature, type of catalytic system and structure of starting materials, developing methods to control direction of heterocycloizations.

It was shown an efficiency of application of non-classical activation methods, in particular microwave and ultrasonic irradiation, to increase yields and selectivity of the treatments.

It was discovered new multicomponent reaction passing via unusual rearrangement with opening cycloalkanone moiety and leading to formation of pyrazoloqunalizinones being analogues of natural alkaloids.

Key words: active methylene compound, binucleophile, aminoazole, multicomponent reaction, selectivity, tuning of selectivity, reaction parameter, rotamerism.

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Розробка способів керування спрямованістю реакцій є важливим об'єктом досліджень сучасного органічного синтезу, орієнтованого на медичну та комбінаторну хімію, а також на збільшення хімічної різноманітності, зокрема, гетероциклічних систем. Завдяки великої вірогідності протікання побічних реакцій, що приводять до утворення суміші декількох кінцевих речовин, найбільш актуальною дана проблема є у разі багатокомпонентних процесів, в яких бере участь одночасно три або більше реагуючих компонентів. Особливо така тенденція характерна для взаємодій сполук, що містять декілька реакційних центрів, до яких можна віднести більшість аміноазолів та аміноазинів, деякі ?,?-ненасичені кетони або їх синтетичні попередники, наприклад ?-дикарбонільні сполуки або несиметричні діалкілкетони.

У той же час, багатокомпонентні реакції на сьогодні є потужним інструментом органічного синтезу, який дозволяє значно зменшити трудомісткість синтетичних методик, збільшити варіабельність замісників, скоротити час проведення процесів та досягнути високого ступеня їх автоматизації, особливо із застосуванням некласичних методів активації, таких як мікрохвильове або ультразвукове випромінювання.

Крім того, багатокомпонентні реакції часто дозволяють однореакторно отримати цільові сполуки, які важко доступні при використанні інших синтетичних підходів, що дає можливість поліпшити такі важливі параметри органічних процесів, як атомна і енергетична ефективність.

Таким чином, встановлення закономірностей протікання органічних багатокомпонентних реакцій, параметрів, що впливають на їх проходження, розробка методів управління їх спрямованістю і створення високоселективних синтетичних методик є актуальними завданнями сучасної органічної хімії. З цієї точки зору інтересними об'єктами для вивчення є процеси гетероциклізації, на основі взаємодії СН-кислот, карбонільних сполук та бінуклеофілів які містять альтернативні реакційні центрі.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є складовою частиною планових досліджень відділу хімії гетероциклічних сполук ДНУ НТК "Інститут монокристалів" НАН України і виконувалася у рамках наступних наукових тем:

– Нові ансамблі частково гідрованих гетероциклів (№ держ-реєстрації 0103U000679);

– Дослідження нових ансамблів частково гідрованих гетероциклів (№ держреєстрації 0105U005255);

– Дослідження нових азотовмісних гетероциклів на основі реакцій ненасичених карбонільних сполук, їх синтетичних попередників та еквівалентів (№ держреєстрації 0107U000492).

Метою дослідження є встановлення закономірностей протікання і способів керування спрямованістю гетероциклізації СН-кислот, карбонільних сполук та бінуклеофілів анілінового, аміноазольного та аміноазинового рядів.

Для досягнення основної мети вирішувалися такі задачі:

– дослідити реакції гетероциклізації a,b-ненасичених кетонів, b-дикарбонільних сполук та альдегідів з ароматичними та гетероциклічними амінами, 2-заміщеними 6-аміноурацилами, 5-аміно-3-метил(арил)піразолами, 5-аміно-N-арилпіразоло-4-карбоксамідами, 2-аміно-4-арилімідазолами;

– встановити вплив параметрів реакції на регіонаправленість гетероциклізацій СН-кислот і ароматичних альдегідів з аміноазолами та аміназинами, які мають декілька альтернативних нуклеофільних ендоциклічних реакційних центрів;

– на основі реакцій, що було вивчено, розробити регіоселективні методики синтезу анельованих похідних піридину та піримідину;

– встановити будову, вивчити фізико-хімічні і хімічні властивості синтезованих сполук та провести дослідження можливих типів їх фармакологічної активності.

Об'єкт дослідження - ароматичні аміни, аміноазоли, аміноазини, альдегіди, 1,3-дикарбонільні сполуки, 9,10-R,R`-акридиндіони, піридо[2,3-d]піримідин-2,4-, піримідо[4,5-b]хінолін-4,6-діони, піразоло[3,4-b]хінолін-5-, піразоло[5,1-b]хіназолін-8-, піразоло[4,3-c]хінолізин-9-они, піразоло[5,1-b]хі-назолін-3-, піразоло[1,5-a]хіназолін-3-, імідазо[1,2-a]піримідини.

Предмет дослідження - лінійні та багатокомпонентні реакції гетероциклізації азотовмісних бінуклеофілів, СН-кислот та карбонільних сполук як метод синтезу нових анельованих похідних піридину та піримідину, їх властивості та хімічні перетворення.

Методи дослідження. Широкий спектр сучасних хімічних, фізико-хімічних та фізичних методів, у тому числі органічний синтез з використанням термічного нагріву, мікрохвильового (МВ) та ультразвукового (УЗ) випромінювання, високоефективна рідинна хроматографія, спектроскопія ЯМР, включаючи двовимірну, мас-спектрометрія, ІЧ-спектроскопія, рентгеноструктурний аналіз та квантово-хімічні методи обчислення.

Наукова новизна одержаних результатів. У дисертації вперше:

- багатокомпонентною взаємодією циклічних 1,3-дикетонів, альдегідів та первинних амінів одержано 9,10-дизаміщені 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-декагідроакридин-1,8-діони;

- методами динамічного ЯМР та квантово-хімічних розрахунків оцінено бар'єри інверсії ротамерів акридін-1,8-діонів, які містять орто- або мета-заміщене арильне ядро у 10-положенні;

- встановлено вплив кислотно-оснoвних властивостей реакційного середовища та електронного характеру замісників на склад продуктів взаємодії 6-аміноурацилів з ароматичними a,b-ненасиченими кетонами;

- на основі варіювання температурного режиму, а також параметрів каталітичної системи для багатокомпонентних взаємодій 5-амінопіразолів, циклічних 1,3-дикетонів та альдегідів розроблено способи керування їх спрямованістю, що стало основою селективних методів отримання трьох різних класів гетероциклічних сполук - 1, 4, 6, 7, 8, 9-гексагідро-5H-піразоло[3,4-b]хінолін-5-онів, 5, 6, 7, 9-тетра-гідропіразоло[5,1-b]хіназолін-8(4H)-онів і 4, 5, 5a, 6, 7, 8-гексагідро-піразоло[4,3-c]хінолізин-9-онів;

- показано, що збільшення виходів та чистоти продуктів циклоконденсацій аміноазолів, циклічних 1,3-дикетонів та альдегідів при використанні мікрохвильових методів пов'язано з оптимізацією температурного профілю взаємодії;

- багатокомпонентною реакцією 5-аміно-N-арил-1Н-піразоло-4-карбоксамідів з альдегідами та циклічними 1,3-дикетонами в умовах ультразвукової активації селективно одержано 4, 5, 6, 7, 8, 9-гексагідропіразоло[1,5-a]хіназолін-3-карбоксаміди ангулярної будови.

Практичне значення одержаних результатів:

- розроблено препаративні високоефективні синтетичні методики, які дозволяють з високим ступенем хемо- та регіоселективності одержувати різні класи гетероциклічних сполук, що містять піридиновий або піримідиновий фрагменти; у роботі синтезовано 122 нові сполуки;

- одержано раніше не описані гетероциклічні системи - 5a-гідрокси-4, 5, 5a, 6, 7, 8-гексагідропіразоло[4,3-c]хінолізин-9-они, 1,8-діoксo-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9-октагідроакридин-10-іл-1Н-піразоло-4-карбоксаміди та 4, 5, 6,7, 8, 9-гексагідропіразоло[1,5-a]хіназолін-3-карбоксаміди;

- відкрито нову багатокомпонентну реакцію, яка дозволяє однореакторно синтезувати раніше важко доступні аналоги природних алкалоїдів, що містять два фармакофори - піразольний цикл та хінолізиновий фрагмент;

- виконано віртуальний скринінг синтезованих сполук, який показав високу потенційну активність класів гетероциклів, що вивчаються, у відношенні до захворювань серцево-судинної, мочестатевої та нервової систем.

- виконано in vitro протипухлинний та протитуберкульозний скринінг, а також вивчено антирадикальну та антибактеріальну активність деяких із синтезованих гетероциклічних сполук.

Особистий внесок автора полягає у зборі, аналізі та систематизації літературних даних, проведенні експериментів з синтезу більшості вихідних та цільових сполук, дослідженні закономірностей проходження реакцій і оптимізації умов взаємодій, ідентифікації отриманих сполук, участі в обговоренні і узагальненні отриманих результатів, у написанні публікацій, дисертації та автореферату.

Рентгеноструктурні дослідження та квантово-хімічні розрахунки проведено у відділі рентгеноструктурних досліджень і квантової хімії ДНУ НТК "Інститут монокристалів" НАН України спільно з д.х.н. О.В. Шишкіним і С.В. Шишкіною. Експерименти з визначення бар'єрів інверсії ротамерів виконано разом з К.М. Кобзарем. Експерименти порівняння мікрохвильових та термічних методів синтезу виконано спільно з проф. К.О. Каппе (м. Граць, Австрія). Скринінг in vitro на наявність протипухлинної та протитуберкульозної активності проведено у підрозділі Національного інституту здоров'я (США). Антибактеріальна та антиоксидантна активності досліджувалося у лабораторії мікробіології та вірусології Запоріжського національного університету разом з М.Н. Корнет.

Автор вдячний науковому керівнику к.х.н. В.А. Чебанову, а також д.х.н., проф. С.М. Десенку за допомогу у постановці задачі та обговоренні отриманих результатів, к.х.н. В.В. Ващенку за допомогу у проведенні хроматографічного аналізу, к.б.н. В.І. Мусатову за вимірювання спектрів ЯМР, І.В. Князевій за реєстрацію мас-спектрів.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертації представлено на 3rd Youth School-Conference on Organic Synthesis "Organic Synthesis in the New Century" (Санкт-Петербург, 2002 р.), 3rd International Сonference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (Харків, 2003 р.), II Всеукраїнській конференції молодих вчених з актуальних питань хімії (Дніпропетровськ, 2004 р.), XX Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004 р.), 8th Young Scientist's Conference on Chemistry (Констанц, 2006 р.), 3rd International Conference on Multi-Component Reactions and Related Chemistry (Амстердам, 2006 р.), 4th International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (Харків, 2006 р.), 5th International Microwave in Chemistry Conference (Лондон, 2007 р.), 2nd Symposium on Microwave Accelerated Synthesis (Дюссельдорф, 2007 р.), Microwave and Flow Chemistry Conference (Антигуа, 2009 р.), 4th International Conference on Multi-Component Reactions and Related Chemistry (Екатеринбург, 2009 р.).

Публікації. Результати дисертації опубліковано у 17 наукових працях, у тому числі у 5 статтях, 1 патенті і 11 тезах доповідей на міжнародних та українських конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, шести розділів, висновків, списку використаної літератури (268 найменувань), містить 20 рисунків, 20 таблиць і додаток. Обсяг дисертації 214 сторінок.

2. Основний зміст роботи

Синтез акридиндіонів та піридопіримідинів на основі реакцій циклічних СН-кислот

У результаті проведених досліджень взаємодії димедону 1а, альдегідів 2а,г-д,є,ж,і-м та первинних амінів 3а-і було отримано експериментальні дані які дозволили розробити зручний чотирикомпонентний метод синтезу 9,10-дізаміщених акридиндіонів 5 практично за відсутністю побічних ксантенів 4. Найбільш придатним розчинником для проведення гетероциклізації є висококиплячий полярний ДМФА, у присутності каталітичних кількостей оцтової або соляної кислот. За таких умов реакція приводить до утворення 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10-декагідроакридин-1,8-діонів 5а-с з виходами 55-92%.

При аналізі спектрів ЯМР 1Н сполук типу 5, які містили о-замісник в арильному кільці у положенні 10, було виявлено явище ротамерії, що відображалося у подвоюванні деяких спектральних сигналів.

Для перевірки даної гіпотези вивчено залежність спектрів ЯМР від температури. Виявлено, що у разі підвищення температури проходить поступове усереднення сигналів у спектрі, майже до повного злиття при 150^оС. У разі наявності м-замісника у R1 зниження температури експерименту до -60^оС також призводило до подвоєння ЯМР сигналів, яке не спостерігалося при кімнатній температурі.

За допомогою методу динамічного ЯМР, експериментально отримано параметри енергетичних бар'єрів інверсії ротамерів, які є близькими до 80 кДж/моль, що пов'язано з високою стеричною завантаженістю акридинів, яка призводить до великих деформацій скелету молекули у процесі інверсії. Даний висновок також було підтверджено квантово-хімічними розрахунками. гетероциклізація кетон піридин альдегід

У разі багатокомпонентної взаємодії 6-аміноурацилів 7б-г з димедоном 1а та альдегідами 2а-г, під дією мікрохвильового випромінення в етиловому спирті у присутності каталітичних кількостей триетиламіну при температурі 150°С протягом 10 хвилин, утворюються піридо[4,5-b]хінолін-4,6-діони 6а-і. Слід зазначити, що у даних умовах утворення піримідохинолінів 6 протікає набагато швидше (10 хвилин замість 120 хвилин при звичайному термічному нагріві), кінцеві продукти взаємодії не потребують додаткового очищення а їх виходи знаходяться в діапазоні 88-95%.

Досліджено реакцію похідних 6-аміноурацилу 7а,б з ,-ненасиченими кетонами 8а-є: нагрів вихідних сполук у ДМФА у присутності триетиламіну або гидроксиду калію упродовж 3-5 годин приводить до утворення піридо[2,3-d]-піримідинів 9а-ж практично у чистому вигляді, тоді як при додаванні в реакційне середовище каталітичної кількості оцтової кислоти зростає вихід 5,7-діарил-5,8-дигідропіридо[2,3-d]піримідинів 10а-г.

Таким чином, співвідношення сполук 9 та 10 у продуктах реакції суттєво залежить від умов проведення взаємодії: оснoвні середовища знижують відносний вихід дигідропохідних, у той час як кислі - збільшують. Напевно, це пов'язано з процесами протонування та депротонування гетероциклу, що відображається на його схильності до гетероароматизації.

З іншого боку спостерігається залежність складу продуктів реакції від електронного характера замісників у гетероциклі. При цьому слід відзначити досить незвичайний факт: при введенні акцепторних замісників в альдегідну компоненту ненасиченого кетону вміст піридо[2,3-d]піримідинів 9 у продуктах реакції збільшується, тоді як у випадку донорних - зменшується.

Будову сполук 5, 6, 9, 10 було встановлено за допомогою різних фізико-хімічних методів: елементного аналізу, мас-спектрометрії, ІЧ та ЯМР 1Н і 13С спектроскопії.

Багатокомпонентні реакції циклічних 1,3-дикетонів та альдегідів з 5-амінопіразолами

З використанням мікрохвильових методів встановлено, що підвищення температури проведення багатокомпонентної реакції 3-заміщених 5-амінопіразолів 11 з циклічними кетонами 1 і ароматичними альдегідами 2 та введення триетиламіну в якості каталізатора сприяє зростанню виходів 4-арил-3-феніл-1,4,6,7,8,9-гексагідро-5H-піразоло[3,4-b]хінолін-5-онів 13а-з (70-98%).

На основі цього було розроблено селективну методику їх синтезу, яка полягає у взаємодії вихідних сполук у системі EtOH/Et3N при 150 °С під дією мікрохвильового випромінення.

З іншого боку, проведення реакції в ультразвуковому полі (частота 44.2 кГц) при кімнатній температурі селективно приводить до утворення 9-арил-2-феніл-5,6,7,9-тетрагідропіразоло[5,1-b]хіназолін-8(4H)-онів 12а-є.

У ході оптимізації синтезу сполук 13 знайдено новий, раніше невідомий напрямок цієї багатокомпонентної реакції, який включає незвичайне перегрупування. Встановлено, що конденсація 5-амінопіразолів 11 з циклічними кетонами 1 та ароматичними альдегідами 2 у мікрохвильовому полі в етанолі при 150°C у присутності еквімолярної кількості етилату натрію, через розкриття дикетонового фрагмента, призводить до раніше невідомих 5a-гідрокси-3-феніл-4-арил-4,5,5a,6,7,8-гексагідропіразоло[4,3-c]хінолізин-9-онів 14а-ж, які виділяються з реакційного середовища у діастереомірно чистому вигляді.

Використання нового напрямку перебігу взаємодії дозволяє синтезувати хінолізиновий фрагмент однореакторно, на відміну від раніше відомих багатостадійних підходів.

Склад та будову сполук, що описано у цьому розділі, встановлено за допомогою елементного аналізу, мас-спектрометрії, одно- та двовимірної спектроскопії ЯМР, а у випадку хінолізинів 14 також рентгеноструктурного аналізу.

Для встановлення специфічного впливу мікрохвильового випромінення або температурного режиму на утворення сполук 14 проведено додаткові дослідження, які показали, що у випадку звичайного нагріву температура розчиннику (EtOH) досягає точки кипіння досить швидко (1-2 хв.), але її недостатньо для проходження перегрупування. При проведенні реакції у термічному автоклаві було отримано бажані піразоло[4,3-c]хінолізин-9-они 14, але із значними домішками побічних продуктів. Це вказує на відсутність специфічного впливу мікрохвильового випромінення на напрямок реакції.

Можливість протікання багатокомпонентної реакції, що вивчається, в декількох напрямках, може бути проілюстрована за допомогою ключових стадій. Так, при кімнатній температурі процес протікає з утворенням кінетично контрольованого інтермедіату 15, який відщеплює воду та переходить у піримідин 12. При значному підвищенні температури (до 150°С) має місце утворення термодинамічно контрольованого інтермедіату 16, який, в залежності від природи основи, може зазнавати дегідратації, що приводить до хінолону 13, або через нуклеофільну атаку карбонільної групи та перегрупування перетворюватися на хіналізінон 14.

Таким чином, окрім температури, значний вплив на напрямок процесу має основа, що використовується. Слабкі основи, такі як триетиламін, не можуть активувати процес перегрупування, тоді як сильні основи (етилат або трет-бутилат натрію) сприяють розкриттю циклоалканового фрагмента та утворенню сполук 14.

У випадку трикомпонентних конденсацій 5-аміно-N-арил-1Н-піразоло-4-карбоксамідів 17 з циклічними кетонами 1 та ароматичними альдегідами 2 при кип'ятінні у ДМФА утворюються відповідні 8-оксо-N,9-діарил-4,5,6,7,8,9-гексагідропіразоло[5,1-b]хіназолін-3-карбокса-міди 18а-у (63-92%). Несподівано аналогічні результати було отримано при проведенні даної реакції під дією ультразвукового випромінювання в оцтовій кислоті.

Збільшення кількості 1,3-дикетону до двох еквівалентів та нагрівання реакційної суміші у ДМФА з каталітичною кількістю соляної кислоти приводить до виділення двох різних класів гетероциклів - піразолохіназолінів 18 і похідних акридиндіонів 19а,б (отримані шляхом механічного розділення суміші з подальшою кристалізацією).

Для похідних акридиндіонів 19а,б, за даними ЯМР 1Н, які були виміряні в інтервалі температур від 20 до 150°С з кроком у 20-30 градусів, спостерігається існування ротамерів, що обумовлено загальмованим обертанням піразольного кільця навколо трициклічного фрагмента.

При "плавленні" реакційної суміші, яка містила циклічний кетон 1, ароматичні альдегіди 2 та два еквіваленти 5-аміно-4-карбоксаміду 17 у невеликій кількості ДМФА та мінеральної кислоти, нами фіксувалося утворення двох позиційних ізомерів: окрім "класичних" піразоло[5,1-b]хі-назолінів 18 було виділено також незвичайні піразоло[1,5-а]хіназоліни 20. Для селективного синтезу гетероциклічних систем 20 на основі попереднього досвіду у керуванні такими циклоконденсаціями, було розроблено синтетичну процедуру, яка полягає у взаємодії вихідних сполук 1а, 2б,г,є,ж та 17а,б у системі ДМФА/HCl(кат) або EtOH/HCl(кат) під дією ультразвукового випромінення при кімнатній температурі впродовж 45 хвилин. Виходи 8,8-диметил-N,5-діарил-6-oксo-4,5,6,7,8,9-гексагідропіразоло[1,5-a]хіназолін-3-карбоксамідів 20а-д знаходилися у межах 63-78%.

Ідентифікацію сполук 18-20 здійснено за допомогою даних елементного аналізу, мас-спектрометрії, спектроскопії ЯМР 1Н і 13С. Будову 8,8-диметил-N,5-діарил-6-oксo-4,5,6,7,8,9-гексагідропіразоло[1,5-a]хіназолін-3-карбокс-аміду 20в встановлено із використанням РСА.

Багатокомпонентні реакції 1,3-дикетонів та альдегідів з 2-аміно-4-арилімідазолами

У незвичайному напрямку проходять реакції за участю 2-аміно-4-арил-імідазолів 21а,б. Так, їх конденсація з 1,3-дикетонами 1а, 17а,б та альдегідами 2а,б,ж,и не призводить до утворення очікуваних анельованих гетероциклічних систем 22, а в якості продуктів виділяються тільки адукти 23а-г, виходи яких становлять 69-82%.

Виявлено вкрай низьку реакційну здатність сполук 23а-г у відношенні до ?,?-ненасичених кетонів, циклічних або нециклічних 1,3-дикетонів: взаємодія сполук 23а,в,г з ?,?-ненасиченими кетонами, ацетилацетонами або ацетооцтовим ефіром у ДМФА в умовах тривалого (до 8 годин) термічного нагріву або під дією мікрохвильового випромінювання (150°С, 30 хвилин) в етиловому спирті або EtОН/NEt3 не призводить до утворювання інших гетероциклічних сполук. Можна припустити, що поясненням цього факту є вплив стеричних факторів на доступність ендоциклічних атомів азоту.

Спроби провести гетероциклізацію сполук 23 під дією таких водовід'ємних реагентів як оцтовий ангідрид, сірчана кислота, сульфат натрію в умовах термічного нагріву або мікрохвильової активації виявилися невдалими: у ряді випадків з реакційного середовища було виділено вихідні сполуки, хоча найчастіше утворювалися смолообразні суміші.

Ідентифікацію сполук 23 здійснено за допомогою даних елементного аналізу, мас-спектрометрії, спектроскопії ЯМР 1Н та 13С.

Біологічна активність гетероциклічних систем, що синтезовано

У роботі здійснено оцінку можливої фармакологічної активності низки синтезованих сполук. Використання програми комп'ютерного прогнозування "PASS" дозволило з'ясувати, що перспективним є пошук серед отриманих гетероциклів кардіоваскулярних аналептиків, кардіопротекторів, антагоністів ГАМК А рецепторів, а також засобів для лікування мочестатевої та нервової системи.

Проведено in vitro біологічний скринінг деяких сполук на наявність протиракової активності. Метою дослідження було виявлення гетероциклів, що можуть селективно інгібувати ріст або взагалі призводити до загибелі ракових клітин. Тестування, зокрема, показало, що сполуки 14б,е,є мають інгібуючу активність у відношенні до ліній ракових клітин нирок, яєчників (штами IGROV 1 та OVCAR 8), а також меланоми (штам SK-MEL-2).

Протитуберкульозна активність перевірялася на Mycobacterium tuberculosis (штам H37Rv). Спочатку визначалася інгібуюча концентрація (IС90) яка призводить до загибелі 90% клітин, з наступною перевіркою потенційно активних сполук на цитотоксичність (СС50). Виявлено, що сполуки 13ж та 13з показали задовільні значення терапевтичного індексу SI = СС50 / IС90. Для сполук 13ж він становив 0,595, а для 13з - 0,852.

Таким чином, проведений скринінг показав перспективність пошуку серед похідних піразолопіримідинів сполук, що можуть мати протитуберкульозну дію.

Для деяких класів сполук, що синтезовано в рамках дисертаційної роботи, проведено вивчення антибактеріальної та антиоксидантної активності. В якості тест-культур використовувалися штами бактерій: Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus - грампозитивні культури, Escherichia coli (штам 1257), Pseudomonas aeroginosa - грамнегативні культури. Виявлено, що у відношенні до вказаних штамів бактерій у концентрації від 12,5 мкг/мл до 200 мкг/мл активність сполук була замала.

Цікаво відмітити той факт, що при наявності сполук 18к, 20в, спостерігалося збільшення росту вільних радикалів, що також може бути використано для терапії ракових пухлин. Так, для сполук 18к та 20в відсоток інгібування (для 125 мкмоль/л) склав -48,89 та -33,90 відповідно, тоді як для L-цистеіну він був 95,0%.

Висновки

У результаті проведення досліджень досягнуто основну мету дисертаційної роботи - виявлено закономірності протікання гетероциклізацій 5-аміно-3-метил(арил)піразолів, 2-аміно-4-арилімідазолів, 5-аміно-N-арилпіразоло-4-карбоксамідів та 6-аміноурацилів з альдегідами і 1,3-циклогександіонами, ацетилацетоном та ацетооцтовим ефіром. Виявлено реакційні параметри, які впливають на напрямок взаємодій, що вивчаються, розроблено препаративні високоселективні методи синтезу анельованих похідних піридину і піримідину.

1. Багатокомпонентні гетероциклізації ароматичних амінів, аміноазолів та аміноазинів з циклічними 1,3-дикетонами та альдегідами в залежності від реакційних параметрів та будови бінуклеофіла, проходять у наступних напрямках:

- за участю экзоциклічної аміногрупи та СН-групи бінуклеофілу з утворенням дигідропіридинового циклу;

- за участю экзоциклічної аміногрупи та NH-групи бінуклеофілу з утворенням дигідропіримідинового циклу;

- з розкриттям дикетонового фрагмента та перегрупуванням з утворенням хінолізинового фрагмента;

- за участю тільки экзоциклічної аміногрупи бінуклеофілу з утворенням похідних акридиндіону;

2. Орто-заміщений N-арильний фрагмент у 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-декагідроакридин-1,8-діонах зазнає загальмованого обертання навколо C-N зв'язку у широкому інтервалі температур, що приводить до існування ротамерів, які мають високі бар'єри інверсії (близько 80 кДж/моль). За наявності у тому ж положенні мета-заміщеного арильного кільця загальмоване обертання спостерігається при знижених температурах (біля -60°С).

3. Багатокомпонентні реакції 5-амінопіразолів з альдегідами і циклічними 1,3-дикетонами, завдяки знайденим закономірностям, селективно спрямовуються за участю як N1, так й С4 нуклеофільного центру аміноазолу в бік утворення 5,6,7,9-тетрагідропіразоло[5,1-b]хіназолін-8(4H)-онів (кінетичний контроль) або 1,4,6,7,8,9-гексагідро-5H-піразоло[3,4-b]хінолін-5-онів (термодинамічний контроль).

4. Ключовим фактором, який впливає на напрямок реакції 5-амінопіразолів, альдегідів та циклічних 1,3-дикетонів при високих температурах, є тип каталізатора - органічні третинні аміни сприяють утворенню дигідропіридинів Ганча, тоді як у присутності сильних основ взаємодія супроводжується розкриттям дикетонового циклу з утворенням раніш невідомих 5a-гідрокси-4,5,5a,6,7,8-гексагідропіразоло[4,3-c]хі-нолізин-9-онів.

5. 5-Аміно-N-арил-1Н-піразоло-4-карбоксаміди у багатокомпонентних реакціях з СН-кислотами та альдегідами реагують як 1,3-бінуклеофіли, утворюючи, в залежності від умов, лінійні 4,5,6,7,8,9-гексагідропіразоло[5,1-b]хіназолін-3-карбоксаміди або ангулярні 4,5,6,7,8,9-гексагідропіразоло[1,5-a]хіназолін-3-карбоксаміди, або як 1,1-бінуклеофіли, утворюючи 1,8-діoксo-2,3,4,5,6,7,8,9-октагідро-акридин-10-іл-1Н-піразоло-4-карбоксаміди.

6. Трикомпонентні реакції 4-арил-2-аміноімідазолов з альдегідами та циклічними 1,3-дикетонами єдиними продуктами взаємодії дають 2-[(2-аміноімідазол-5-іл)(арил)метил]-3-гідроциклогекс-2-ен-1-они, які мають аномально низьку реакційну здатність у реакціях гетероциклізації.

7. Окремі представники синтезованих сполук показали задовільну протитуберкульозну активність, а також здатність збільшувати зростання вільних радикалів, що дає підставу проводити їх цілеспрямовану модифікацію з метою пошуку нових лікарських засобів.

Основний зміст дисертації викладено у роботах

1. Синтез и ротамерия 9,10-дизамещенных 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-декагидроакридин-1,8-дионов / В.А. Чебанов, В.Е. Сараев, К.М. Кобзарь, С.М. Десенко, В.Д. Орлов, Е А. Гура // Хим. гетероцикл. соединений. ? 2004. ? №4. ? С. 571?576. Здобувач виконав експериментальну роботу, встановив будову синтезованих сполук, взяв участь в обговоренні результатів та у написанні статті.

2. Some Aspects of Reaction of 6-Aminouracil and 2-Thio-6-aminouracil with ,-Unsaturated Ketones / V.A. Chebanov, V.E. Saraev, E.A. Gura, S. M. Desenko and V.I. Musatov // Collect. Czech. Chem. Commun. ? 2005. ? Vol. 70. ? P. 350?360. Здобувач провів оптимізацію умов гетероциклізації похідних 6-аміноурацилів з альдегідами та ?-дикетонами, взяв участь в обговоренні результатів та написанні статті.

3. One-Pot, Multicomponent Route to Pyrazoloquinolizinones / V.A. Chebanov, V.E. Saraev, S.M. Desenko, V.N. Chernenko, S.V. Shishkina, O.V. Shishkin, K.M. Kobzar and C.O. Kappe // Org. Lett. ? 2007. ? Vol. 9, №9. ? P. 1691?1694. Здобувач частково виконав синтез піразолохінолізінонів, вивчив умови їх отримання, взяв участь в аналізі спектральних даних, обговоренні результатів та у написанні статті.

4. Synthesis of Pyrazoloquinolizinones via a Three-Component Reaction / V.A. Chebanov, V.E. Saraev, S.M. Desenko, V.N. Chernenko, S.V. Shishkina, O.V. Shishkin, K.M. Kobzar and C.O. Kappe // Synfact. ? 2007. ? Vol. 7. ? P. 683?683. Здобувач виконав синтез деяких піразолохінолізінонів.

5. Tuning of Chemo- and Regioselectivities in Multicomponent Condensations of 5-Aminopyrazoles, Dimedone, and Aldehydes / V.A. Chebanov, V.E. Saraev, S.M. Desenko, V.N. Chernenko, I.V. Knyazeva, U. Groth, T.N. Glasnov and C.O. Kappe // J. Org. Chem. ? 2008. ? Vol. 73. ? P. 5110?5118. Здобувач частково провів багатокомпонентні синтези піразолохінолізінонів, піразолохіналінонів та піразолохіназолінів, виявив закономірності гетероциклізацій, взяв участь в обговоренні результатів та написанні статті.

6. Пат. 85082 Україна, МПК8: С07D 471/04 (2008.01). Похідні 5-арил-8,8-диметил-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-декагідропіримидо-[4,5-в]хінолін-4,6-діону / В.Е. Сараев, В.А. Чебанов, С.М. Десенко, Л.М. Афанасіаді; заявник і власник патенту ДНУ "НТК Інститут монокристалів" НАН України. ? №а 2006 11214; заявл. 24.10.2006 ; опубл. 25.12.2008, Бюл. №24. Здобувачем знайдено оптимальні умови синтезу похідних 2-Х-5-арил-8,8-диметил-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-декагідропіримидо [4,5-b] хінолін-4,6-діонів.

7. Study of Нeterocyclisation Reactions of Arylidenpyruvic Acids with Aminoazoles / V.A. Chebanov, Ya.I. Sakhno, E.S. Panchenko, V.E. Saraev, V.I. Musatov, S.M. Desenko // Organic Synthesis in the New Century: Third Youth School-Conference on Organic Synthesis, 24-27 June 2002: abstr. ? Saint-Petersburg, 2002. ? P. 185. Здобувачем виконано експериментальну частину, встановлено будову синтезованих сполук.

8. Multicomponent Synthesis of Nitrogen Containing Heterocycles / V.A. Chebanov, S.M. Desenko, E.A. Muravyova, Y.V. Sadchikova, Ya.I. Sakhno, V.E. Saraev, A.I. Zbruyev, V.I. Musatov // Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2003: Internat. Conf., 30 September-3 October 2003: abstr. ? Kharkiv, 2003. ? P. 34. Здобувачем виконано синтез деяких дигідропіридопіримідинів, вивчено їх хімічні властивості.

9. Взаимодействие производных 6-аминоурацила с халконами / В.Е. Сараев, Е.А. Гура, В.А. Чебанов, Е.В. Лукинова // II Всеукр. конф. молодих вчених з актуал. питань хімії, 7-12 червня 2004 р.: тези доп. ? Дніпропетровськ, 2004. - С. 58. Здобувачем здійснено оцінку впливу умов основи середовища та електронного впливу замісників на співвідношення дигідропіримідинів та ароматизованих сполук.

10. Многокомпонентный синтез азотсодержащих гетероциклических соединений с участием пировиноградной кислоты / В.Е. Сараев, В.А. Чебанов, С.М. Десенко, Е.А. Гура, В.И. Мусатов, Ю.В. Садчикова // XX Українська конф. з органічної хімії, 20-24 вересня 2004 р.: тези доп. ? Одеса, 2004. - С. 564. Здобувачем проведено синтези функціоналізованих піридохінолінонів на основі похідних 6-аміноурацилів.

11. High Effective Microwave Assisted Synthesis of 2-Substituted 5-Aryl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahydropyrimido[4,5-b]quinoline-4,6-diones / K. Gura, V. Chebanov, V. Saraev, S. Desenko // 8th Young Scientist's Conference on Chemistry, 16-18 March 2006 : abstr. ? Konstanz, 2006. ? P. 88. Здобувачем проведено дослідження щодо умов гетероциклізації похідних 6-аміноураці-лів з альдегідами та ?-дикетонами.

12. Application of CH-Acids in Three-component Reactions Leading to Fused Pyridine and Pyrimidine Derivatives / V.A. Chebanov, S.M. Desenko, Ya.I. Sakhno, E.A. Muravyova, V.E. Saraev, V.N. Chernenko, C.O. Kappe // The Third Internat. Conf. on Multi-Component Reactions and Related Chemistry, 9-13 July 2006 : abstr. ? Amsterdam, 2006. ? P. 52?53. Здобувачем здійснено синтез похідних 3-замісних 5-амінопіразолів.

13. Reaction of 2-amino-5-arylimidazole with aldehydes and CH-acids / V.E. Saraev, V.A. Chebanov, S.M. Desenko, V.A. Borovskoj, E.V. Lukinova // Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2006 : Internat. Conf., 2-7 October 2006 : abstr. ? Kharkiv, 2006. ? P. 114. Здобувачем проведено багатокомпонентні взаємодії аміноімідазолів з синтетичними прекурсорами кетонів та виявлено особливості їх поведінки.

14. Microwave-Assisted Multicomponent Synthesis оf Pyrazolo[4`,3`:5,6]pyri-do[2,3-d]pyrimidine-5-ones / E.A. Muravyova, V.E. Saraev, S.M. Desenko, O.V. Shishkin, S.V. Shishkina, V.I. Musatov, V.A. Chebanov // 5th International Microwave in Chemistry Conference, 18-20 April 2007: abstr. ? London, 2007. ? P. 77. Здобувачем здійснено мікрохвильовий синтез похідних гетероароматичних піразолопіридопіримідинів.

15. Microwave-assisted and ultrasonic-promoted regio- and chemoselective three-component reactions of 3-aryl-6-aminopyrazoles, aldehydes and 13-diketones / V.A. Chebanov, V.E. Saraev, S.M. Desenko, V.N. Chernenko, O.V. Shishkin, E.V. Lukinova, C.O. Kappe // 2nd Symposium on Microwave Accelerated Synthesis, 26-28 September 2007: abstr. ? Dusseldorf, 2007. ? P. 32. Здобувачем проведено багатокомпонентний синтез піразолохінолізінонів та розроблено новий метод синтезу таких сполук.

16. Microwaves Vs. Ultrasonication: Towards Control of Chemoselectivity / V.A. Chebanov, E.A. Muravyova, Ya.I. Sakhno, V.E. Saraev, C.O. Kappe, S.M. Desenko// Microwave and Flow Chemistry Conference, 28-31 January 2009: abstr. ? Antigua, 2009. ? P. 52. Здобувачем здійснено синтез піразолопіридин- і піразолопіримідинів і встановлено будову сполук.

17. Multicomponent Heterocyclizations: Control of Chemo- and Regioselectivity / V.A. Chebanov, Ya.I. Sakhno, V.E. Saraev, E.A. Muravyova, A.Yu. Andrushchenko, S.M. Desenko // 4th International Conference on Multi-Component Reactions and Related Chemistry, 24-28 May 2009: abstr. ? Ekaterenburg, 2009. ? P. I-3. Здобувачем проведено багатокомпонентний синтез за участю 5-аміноазолів з 1,3-дикетонами.

Размещено на Allbest.ru

...