Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК 547.856.1:547.583.5:542.957.2:615.213:615.281

СИНТЕЗ 2-(ДIАРИЛГІДРОКСИМЕТИЛ)-3-R-4-ОКСО-3,4-ДИГІДРОХІНАЗОЛІНІВ, ЇХ ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ТА БІОЛОГІЧНА ДІЯ

15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

ЛЕВАШОВ ДМИТРО ВІКТОРОВИЧ

Харків 2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор Шемчук Леонід Антонович Національний фармацевтичний університет, професор кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Болотов Валерій Висильович Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри аналітичної хімії

доктор фармацевтичних наук, професор Панасенко Олександр Іванович Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри токсикологічної та неорганічної хімії

Захист відбудеться «23» червня 2011 р. о 12⁰⁰ год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий «__» травня 2011 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради, проф. Л.В. Яковлєва

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Збільшення асортименту та підвищення якості ліків є важливим питанням у галузі охорони здоров'я та покращення лікарського забезпечення населення. У зв'язку з цим, актуальним є створення нових ефективних лікарських препаратів, що виявляють виражену терапевтичну дію та мінімальний побічний вплив. Одним із перспективних, з цієї точки зору, класом сполук є похідні хіназоліну. На їх основі створено та впроваджено в медичну практику ряд лікарських препаратів як синтетичного (празозин, доксазозин, теразозин, метаквалон тощо), так і природного (дезоксіпеганіну гідрохлорид) походження. Синтез 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі дикарбонових кислот та похідних антранілової кислоти є одним із наукових напрямків НФаУ (наукові школи д. хім. н., проф. Петюніна П.О., чл.-кор. НАН України, д. фарм. н., д. хім. н., проф. Черних В.П.).

Ефективні лікарські засоби знайдено також серед похідних бензилової (діарилгідроксиоцтової кислоти). На фармацевтичному ринку України представлені такі препарати, як дифенін, естоцин, амізил, які виявляють протисудомну, анальгетичну, транквілізуючу дії відповідно.

Одним із сучасних напрямків цілеспрямованого пошуку нових біологічно ативних речовин є поєднання в одній структурі двох або декількох фармакофорів, що в останні роки широко застосовується і для синтезу нових похідних в ряду 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну. Наведені факти обґрунтовують доцільність синтезу нових сполук - похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну, які б поєднували в одній молекулі хіназолінове ядро та залишок бензилової кислоти - два активних фармакофора та дослідження впливу подібного комбінування на прояв біологічних властивостей.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету («Хімічний синтез і аналіз БАВ, створення лікарських засобів синтетичного походження», номер державної реєстрації 0103U000475) та проблемної комісії “Фармація” МОЗ України.

Мета і завдання дослідження. Мета даної роботи - отримання похідних 3-R-2-(діарилгідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів, які поєднують в одній структурі хіназолінове ядро та залишок бензилової (дифенілгідроксіоцтової) кислоти - два активних фармакофора, та дослідження впливу на прояв біологічних властивостей подібного комбінування.

Задачі дослідження:

1. Розробити препаративні методики синтезу 3-R-2-(діарил-гідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів.

2. Дослідити перетворення похідних 4-оксо-3,4-дигірохіазоліну, які містять естерну групу, в умовах реакції Гриньяра.

3. Вивчити підходи до синтезу похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіазоліну, що містять карбоксильну групу, шляхом гетероциклізації відповідних антраніламідів.

4. Вивчити фізико-хімічні властивості синтезованих сполук.

5. Провести віртуальний скринінг синтезованих сполук і з урахуванням результатів прогнозування біологічної активності, провести їх фармакологічний скринінг з метою виявлення потенційних БАР.

6. При виявленні високоактивних БАР, запропонувати найбільш перспективну субстанцію для подальших фармакологічних досліджень та створення на її основі нового лікарського препарату.

Об'єкт досліджень - синтез БАР в ряду похідних 3-R-2-карбетокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів та 3-R-2-(діарилгідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолінів. гетероциклізація дигірохіазолін реакція гриньяр

Предмет досліджень - методи синтезу, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 3-R-2-карбетоксі-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів та 3-R-2-(діарилгідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолінів.

Методи дослідження - синтез сполук з використанням різноманітних хімічних реакцій (ацилування, циклодегідратації, реакцій Гриньяра та ін.); доведення структури та індивідуальності синтезованих сполук з використанням сучасних фізико-хімічних методів аналізу; дослідження фармакологічних властивостей з використанням стандартних методик; аналіз отриманих результатів та їх узагальнення.

Наукова новизна. Вперше синтезовано 2-(діарилгідроксиметил)-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліни, що поєднують у своїй структурі хіназолінове ядро та залишок діарилгліколевої (бензилової) кислоти - два високоактивних фармакофора.

Отримано нові експериментальні дані щодо малодослідженої взаємодії похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів з реактивами Гриньяра. Вперше досліджено взаємодію 2-карбетоксі-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів з арилмагнійгалогенідами. Показано, що реакція зупиняється на стадії взаємодії з естерною групою та не зачіпає карбонільну групу у положенні 4 хіназолінового ядра.

Запропоновано новий ефективний метод отримання 2-карбетокси-3-арил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів шляхом гетероциклізації N-етоксалілантраніламідів. Встановлено, що циклодегідратація відбувається при нетривалому кип'ятінні в оцтовій кислоті в присутності подвійного надлишку триетиламіну.

Вперше описано випадок надзвичайно легкого гідролітичного розкриття хіназолінового циклу, зазвичай стійкого до гідролізу, у випадку 2-R-3-фурфурил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів, яке відбувалось як в слабколужному, слабкокислому середовищах, так і в нейтральному.

Вперше при гетероциклізації бензиламіду N-етоксалілантранілової кислоти було виділено похідну бензодіазепіну - 2-карбетокси-3-феніл-5-оксо-1,4-бензодіазепін, як результат взаємодії амідної групи етоксалільного фрагменту та метиленової групи бензиламіду. Досліджена взаємодія 2-карбетоксі-3-феніл-5-оксо-1,4-бензодіазепіну з арилмагнійгалогенідами, в результаті якої були виділені 2-(диарилгідроксиметил)-3-феніл-5-оксо-1,4-бензодіазепіни.

Вперше одержано дані про біологічну активність (протимікробну, снодійну, протисудомну, антидепресивну) синтезованих 3-арил-2-(діарилгідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів. Знайдено сполуки із значним рівнем протисудомної активності, які є перспективними БАР.

Практичне значення одержаних результатів. Вдосконалено методи синтезу 2-карбетоксі-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів, які є зручними вихідними речовинами для створення на їх основі нових БАР.

Запропоновано препаративний метод синтезу 3-R-2-(діарилгідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів, що дозволяє розширити арсенал потенційно біологічно активних речовин.

Проведений фармакологічний скринінг виявив у синтезованих сполук високий рівень протисудомної активності, який в умовах експерименту значно перевищив референс-препарат депакін(вальпроат натрію).

Результати, одержані при виконанні дисертаційної роботи впроваджено в науково-дослідний та навчальний процес кафедри органічної хімії, кафедри фармацевтичної хімії Національного фармацевтичного університету (м. Харків), кафедри біоорганічної, органічної та фармацевтичної хімії Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького (м. Львів), кафедри фармацевтичної хімії Запорізького державного медичного університету (м. Запоріжжя), кафедри фармацевтичної та токсикологічної хімії Донецького національного медичного університету (м. Донецьк).

Особистий внесок здобувача. У наукових працях, опублікованих із співавторами Шемчуком Л.А., Чернихом В.П., Ситніком К.М., Шемчук Л.М., Легою Д.О, Штриголєм С.Ю., Диким І.Л. особисто автором виконані:

пошук та аналіз літератури щодо методів синтезу, хімічних властивостей і біологічної дії похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну

синтез 2-(діарилгідроксиметил)-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів та проміжних сполук;

дослідження взаємодії 2-карбетоксі-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів з реактивами Гриньяра;

аналіз підходів до циклізації амідів N-етоксалілантранілової кислоти у похідні хіназолінону;

обробка, аналіз та оформлення результатів синтетичних, фізико-хімічних та біологічних досліджень.

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на: Науково-технічній конференції з міжнародною участю «Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фарм. препаратів» (Львів, 2008), Укр. науково-практичній конференції, присвяченой пам'яті проф. П.О. Петюніна (Харків, 2009), Міжнародній конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів” (Харків, 2009), IV Українській конференції «Домбровські хімічні читання 2010» (Львів, 2010), ХХІІ Українській конференції з органічної хімії (Ужгород, 2010), VII Національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 2010).

Публікації. Основні положення дисертаційної роботи опубліковано у 4 статтях (у наукових фахових виданнях), 1 Патенті України на корисну модель і 6 тезах доповідей на з'їздах та науково-практичних конференціях різних рівнів.

Структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури, трьох розділів експериментальних досліджень, загальних висновків, списку використаної літератури, додатків. Загальний обсяг дисертації складає 124 сторінок, з них 111 сторінок основного тексту. Робота ілюстрована 58 схемами, 12 малюнками, 13 таблицями. Перелік використаних джерел літератури містить 124 найменування, серед яких 94 іноземні.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Методи синтезу, хімічні властивості та біологічна дія похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів (огляд літератури). Проаналізовано та узагальнено літературні дані щодо сучасних методів синтезу похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів, їх фізико-хімічних властивостей та можливостей фармакологічного застосування.

2. Синтез 3-арил-2-(діарилгідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолінів. Для синтезу цільових 3-R-2-(діарилгідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів (F) було обрано два підходи. Першим з них передбачалося ацилювати N-R-аміди антранілової кислоти (A) хлорангідридами діарилхлороцтових кислот з наступною гетероциклізацією продуктів реакції (B) у цільові хіназолінони (F). Другий підхід полягав у одержанні 2-карбетоксі-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів (D) і дослідженні їх взаємодії з реактивами Гриньяра. Крім того, з метою синтезу продуктів (C) та (G), було заплановано дослідити поведінку цільових сполук в умовах реакції ацидохромної конденсації. Заплановані напрямки синтезу відображено на схемі 1.

Схема 1

Вихідні ариламіди антранілової кислоти (2.2a-d) одержували дією амінів на ізатовий ангідрид (2.1; схема 2). Оскільки відомо, що ариламіди антранілової кислоти, на відміну від алкіламідів, гідразидів та гідроксиамідів, для замикання хіназолінового циклу потребують додаткової активації, гетероциклізацію проводили нетривалим кип'ятінням амідів (2.2a-d) в діетилоксалаті, що призводило до утворення нециклічних естероамідів (2.4a-d). Збільшення часу реакції (до 12 год) на результат не впливало. При спробах одержати 2-карбетокси-3-арил-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліни (2.3a-d) шляхом взаємодії ариламідів (2.2a-d) з етоксалілхлоридом в середовищі оцтової кислоти або ДМФА в присутності триетиламіну виділена суміш цільового продукту (2.3a-d) та естероамідів (2.4a-d).

Схема 2

В літературі описано синтез необхідних нам вихідних хіназолінів (2.3) шляхом циклізації N-етоксалілантраніламідів (2.4) під дією PCl₃ або нагріванням в середовищі діетилоксалату. Але отримати чисті хіназоліни (2.3) за даних умов не вдалось. Використання інших класичних методик також не дало прийнятного результату - при нагріванні у висококиплячих розчинниках (дифенілоксид, етиленгліколь) циклічні продукти (2.3а-d) утворювалися з низькими виходами (10%); при використанні оцтового ангідриду реакція не відбувалась, а у випадку дії оцтового ангідриду з ацетатом натрію утворювалася суміш циклічного (2.3a-d) і нециклічного (2.4a-d) продуктів.

Враховуючи той факт, що при ацилюванні антраніламідів (2.2a-d) етоксалілхлоридом в оцтовій кислоті у присутності триетиламіну поряд з етоксалілуванням відбувалося й часткове утворення хіназолінів (2.3a-d), було проведено циклізацію естероамідів (2.4a-d) в аналогічних умовах - нетривале нагрівання останніх в оцтовій кислоті у присутності двократної кількості триетиламіну дозволило одержати хіназоліни (2.3a-d) з виходами до 98%. Легкість, з якою відбувалась гетероциклізація, дозволяє рекомендувати даний метод як препаративний.

Цікаво зазначити, що методики синтезу хіназолінів (2.3) відпрацьовувались на прикладі 2-карбетокси-3-феніл-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну (2.6a). У роботі [ХГС. - 1970. - №11. - С. 1575-1578.] наведена його температура плавлення - 108-109 °С. Згідно з нашими даними, температура плавлення чистого продукту (2.6a) становить 96 °С, а отримана суміш циклічного (2.3а) і нециклічного (2.4а) продуктів при ацилюванні анілиду антранілової кислоти (2.2a) етоксалілхлоридом плавилася при температурі 109 °С. На спектрі ЯМР ¹Н даної суміші (мал. 1) виявляються сигнали протонів амідних груп (при 10.5 та 12.0 ppm) та естерної групи (при 1.2 та 4.0 ppm) мінорного продукту (2.4а), який міститься у кількості близько 20 %.

Мал. 1 ЯМР ¹Н суміші, отриманої при етоксалілуванні аніліду антранілової кислоти (2.2а)

Згідно з другим запланованим напрямком синтезу цільових хіназолінів (2.6), ариламіди (2.2) ацилювали хлорангідридом дифенілхлороцтової кислоти (в оцтовій кислоті або в ДМФА в присутності триетиламіну). При цьому виділено амід N-(дифенілгідроксіацетил)антранілової кислоти (2.5) з низьким виходом (10%) (схема 3). Враховуючи ще й малу доступність хлорангідридів діарилхлороцтових кислот з різними замісниками в бензольних ядрах, цим методом складно одержати широкий ряд бензилоїламідів (2.5). Виходячи з вищесказаного, бензилоїламіди (2.5) отримували реакцією естероамідів (2.4) з арилмагнійгалогенідами. Даний метод дозволив легко отримати широкий ряд бензилоїламідів (2.5) за рахунок використання різноманітних арилгалогенідів.

Схема 3

Але основним недоліком першого підходу (використання бензилоїламідів (2.5) для синтезу цільових сполук (2.6)) виявилися труднощі з їх циклізацією у відповідні 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліни (2.6), обумовлені, найімовірніше, просторовим фактором. Вихідні бензилоїламіди (2.5) виділені при спробі провести їх гетероциклізацію кип'ятінням в оцтовому ангідриді в присутності ацетату натрію, або нагріванням у висококиплячих розчинниках (етиленгліколь, дифенілоксид).

Відомо, що ариламіди діарилгліколевих кислот зазнають внутрішньомолекулярної конденсації в умовах реакції ацидохромної конденсації. Бензилоїламіди (2.5) в присутності сульфатної кислоти легко циклізувались у відповідні оксіндоли (2.7), але на відміну від літературних даних [ХГС. - 1972. - №2. - С.182.], ми не спостерігали гідролізу амідної групи. Дезамінування вдалося запобігти шляхом використання меншої кількості сульфатної кислоти, ніж в літературній методиці.

Оскільки реакція естерів оксамінових кислот з арилмагнійгалогенідами зупиняється на стадії утворення амідів діарилгліколевої кислоти, було заплановано дослідити перетворення похідних хіназолінону, що містять естерну групу за умов реакції Гриньяра. Раніше такі дослідження не проводились.

Проведений за допомогою бази даних Beilstein Institut літературний пошук показав, що даних по взаємодії похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну з реактивами Гриньяра небагато, вони неоднозначні та стосуються лише алкіл- та арилзаміщених нефункціоналізованих похідних. Аналіз отриманих даних показав, що напрямок реакції залежить від замісників, що містить дигідропіримідінове ядро, зокрема, у випадку 2,3-дизаміщених похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну, взаємодія перебігає за участю оксогрупи (продукт A), при цьому також можливе перегрупування у 1,3-бензоксазінони (продукт В); незаміщені по другому положенню похідні реагують за цими положеннями, що супроводжується розкриттям дигідропіримідинового циклу (продукт C); незаміщені по третьому положенню похідні реагують оксогрупою, взаємодія супроводжується дециклізацією (продукт D):

Одним із завдань стало розширення кола досліджень щодо взаємодії 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів з арилмагнійгалогенідами, зокрема, дослідження перетворення похідних, функціоналізованих естерною групою.

При дії арилмагнійгалогенідів на карбетоксихіназолінони (2.3a-d) були виділені 2-(діарилгідроксиметил)-3-арил-4-оксо-3,4-дигідрохиназоліни (2.6a-p) з виходами до 85%. Дана взаємодія була досліджена із використанням різних співвідношень субстрат-реагент, а саме від 1:2 до 1:7. Найбільші виходи (до 85 %) відмічались при проведенні реакції у співвідношені 1:4; при цьому використання надлишку арилмагнійгалогенідів не впливало на результат реакції, яка зупинялася на стадії взаємодії з естерною групою.

Таким чином, взаємодія карбетоксихіназолінів (2.3a-d) з реактивами Гриньяра дозволила ввести залишок бензилової кислоти в хіназоліновий гетероцикл. Однією з переваг даного методу є можливість отримання широких рядів похідних (2.6) з різними замісниками в бензольних ядрах за рахунок використання різноманітних арилгалогенідів.

Як відомо, похідні бензилової кислоти легко вступають в реакцію внутрішньомолекулярної конденсації при додаванні концентрованої сульфатної кислоти. Виходячи із структури (2.6) можно було допустити, що буде відбуватися циклізація з утворенням чотирициклічних продуктів (2.9). Однак виявилось, що при додаванні концентрованої сульфатної кислоти сполуки (2.6) не вступають в реакцію ацидохромної конденсації, що найімовірніше пов'язано з просторовим фактором.

3. Синтез 3-бензил-, 3-фурфурил- та 3-незаміщених 2-(діарилгідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів. Вихідний бензиламід антранілової кислоти (3.1) був отриманий дією бензиламіну на ізатовий ангідрид (2.1). При ацилюванні бензиламіду (3.1) етоксалілхлоридом в оцтовій кислоти, як і у випадку досліджених ариламідів (2.2 a-d), була виділена суміш цільового 2-карбетокси-3-бензил-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну (3.3) та відповідного йому ациклічного бензиламіду N-етоксалілантранілової кислоти (3.2). При спробі провести реакцію етоксалілування в середовищі ДМФА, як в більш висококиплячому розчиннику, відбувалося відщеплення естерної групи з утворенням 3-бензил-4-оксо-2,3-дигідрохіназоліну (3.4). При нагріванні бензиламіду (2) в діетилоксалаті був виділений бензиламід N-етоксалілантранілової кислоти (3.2) (схема 4).

Дослідження реакції гетероциклізації діаміду (3.2). дозволило виявити ряд особливостей її перебігу. Так, запропонована для ариламідів N-етоксалілантранілової кислоти (2.4а-d) методика гетероциклізації нагріванням в оцтовій кислоті в присутності подвійного надлишку триетиламіну, результатів не дала; навіть при збільшенні співвідношення до 1:4 із реакційної суміші були виділені вихідні речовини (3.2). При спробах провести циклізацію нагріванням в оцтовому ангідриді відбувалося або переацилювання з утворенням бензиламіду N-ацетилантранілової кислоти (3.6), або гетероциклізація, але з участю метиленової групи з утворенням бензодіазепінового похідного - 2-карбетокси-3-феніл-5-оксо-1,4-бензодіазепіну (3.7). Сполука (3.7) також була виділена з виходом 85 % при нагріванні бензиламіду антранілової кислоти (3.1) з трикратним надлишком діетилоксалату в умовах отримання естероаміду (3.2); однак в подальшому дану методику відтворити не вдалось.

Схема 4

Про утворення семичленного похідного (3.7) свідчать дані ЯМР ¹Н - спектроскопії. На спектрі ЯМР ¹Н бензодіазепіну (3.7; мал. 2) відсутні сигнали протонів метиленової групи (які в спектрі вихідного бензиламіду
N-етоксалілантранілової кислоти (3.2) проявляються при 4.50 ppm); присутні сигнали протонів двох NH-груп, причому у вигляді синглетів (хімічні зсуви - 10.5 та 12.0 ppm).

Мал. 2 Спектр ЯМР ¹Н 2-карбетоксі-3-феніл-5-оксо-1,4-бензодіазепіну (3.7)

Бензодіазепін (3.7) було досліджено у взаємодії з арилмагнійгалогенідами; реакція при цьому зупинялась на стадії взаємодії з естерною групою з утворенням 2-(діарилгідроксиметил)-3-феніл-5-оксо-1,4-бензодіазепінів (3.8). Надлишок реактиву Гриньяра (1:7), як і у випадку карбетоксихіназолінонів (2-3a-d), не впливав на результат реакції. Естероамід (3.2) в даних умовах також реагував естерною групою з утворенням похідного (3.9), і в цьому випадку надлишок реагенту (1:7) не впливав на результат взаємодії. Провести подальшу гетероциклізацію сполуки (3.9) кип'ятінням в оцтовому ангідриді в присутності натрій ацетату, а також нагріванням у висококиплячих розчинниках (етиленгліколь, дифенілоксид) не вдалось.

Оскільки також не вдалось знайти ефективний метод перетворення естероаміду (3.2) у хіназолін (3.3), останній отримували за іншим методом: алкілуванням 2-карбетоксі-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну (3.10) бензилхлоридом. Хіназолін (3.3) був отриманий з виходом 75 %, але недоліком даного методу (у порівнянні з запропонованим для синтезу 3-арил-2-карбетокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів (2-3a-d)) є досить тривалий час проведення реакції.

Отриманий хіназолін (3.3) був досліджений у взаємодії з реактивами Гриньяра, при цьому були отримані цільові 2-(діарілгідроксиметил)-3-бензил-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліни (3.11a-d). Надлишок реактиву Гриньяра (1:7) не впливав на результат реакції.

Фурфуриламід антранілової кислоти (3.12) був отриманий дією фурфуриламіну на ізатовий ангідрид (2.1). Певні особливості були виявлено при подальшому етоксалілуванні фурфуриламіду (3.12). Так при дії на сполуку (3.12) етоксалілхлориду (в середовищі оцтової кислоти або ДМФА в присутності триетиламіну) або при розчиненні в діетилоксалаті дуже легко утворювався відповідний 2-карбетокси-3-фурфурил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін (3.13) навіть за кімнатної температури. Циклодегідратація перебігала настільки легко, що проблематично було отримати відповідний нециклічний фурфуриламід N-етоксалілантранілової кислоти (3.14). Продукт (3.14) вдалося одержати при проведенні реакції етоксалілування в ацетоні. Як і передбачалось, естероамід (3.14) при нагріванні в оцтовому ангідриді легко утворював відповідний хіназолінон (3.13; схема 5).

Схема 5

При дії на хіназолін (3.13) арилмагнійгалогенідів замість очікуваних 2-(діарилгідроксиметил)-3-фурфурил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінонів (3.15a-d) виділено фурфуриламіди N-(діарілгідроксіацетил)антранілової кислоти (3.16a-d). Даний результат можна пояснити тим, що, у випадку 3-фурфурилхіназолінів (3.13), поряд із взаємодією естерної групи з реактивом Гриньяра, відбувається також гідролітичне розкриття дигідропіримідинового циклу, чого не спостерігалось в реакції карбетоксихіназолінів (2-3a-d).

Для дослідження причин гідролітичного розщеплення хіназолінового кільця було проведено ряд дослідів. Можливо було припустити, що гідролітичне розкриття дигідропіримідинового циклу є наслідком як використання надлишку арилмагнійгалогенідів, так і наступного додавання розведеної хлороводневої кислоти на стадії виділення. Тому спочатку зменшили співвідношення субстрат-реагент із надлишку арилмагнійгалогеніду на еквімолярне. Потім замінили хлороводневу кислоту на амонію хлорид для створення більш м'яких умов для запобігання гідролізу. Однак в обох випадках були виділени ациклічні продукти (3.16a-d). Тож був також проведений дослід без використання арилмагнійгалогенідів - до розчину хіназоліну (3.13) у тетрагідрофурані додавали розведену хлороводневу кислоту. При цьому з реакційного середовища було виділено продукт гідролізу - фурфуриламид N-етоксалілантранілової кислоти (3.14), що було досить несподіваним, оскільки відомо, що хіназоліноновий гетероцикл зазвичай дуже стійкий до гідролітичного розщеплення. Подальше вивчення умов гідролізу сполуки (3.13) показало, що розкриття дигідропіримідинового циклу відбувається не тільки в слабкокислому, але й у слабколужному середовищі - в останньому випадку також був виділений естероамід (3.14). Про високу здатність дигідропіримідинового циклу в 3-фурфурилхіназолінах (3.13) до гідролітичного розкриття свідчить наступний результат: вже нетривале нагрівання сполуки (3.13) у водно-спиртовому розчині приводить до утворення ациклічного продукту (3.14), тобто гідролітичне розкриття відбувається і в нейтральному середовищі.

Нециклічні бензилоїламіди (3.16a-d) також були отримані зустрічним синтезом при дії відповідних арилмагнійгалогенідів на естероаміди (3.14). Зациклізувати аміди (3.16a-d) у сполуки (3.15a-d) не вдалося. При нагріванні в оцтовій кислоті в присутності надлишку триетиламіна або при нагріванні в висококиплячих розчинниках (дифенілоксид, етиленгліколь) виділялись вихідні сполуки (3.16a-d), а під дією оцтового ангідриду на бензилоїламіди (3.16) відбувалося ацилування за спиртовим гідроксилом з утворенням речовин (3.17).

Синтез хіназолінів (3.15) було здійснено за модифіковано реакцію Гриньяра: замість використання водних розчинів амонію хлориду або хлороводневої кислоти до реакційної суміші на стадії виділення додавали льодяну оцтову кислоту, після чого розчин упарювали під вакуумом, залишок кристалізували з безводного метанолу. В результаті були отримані цільові 2-(діарилгідроксиметил)-3-фурфурил-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліни (3.15).

Як зазначалось, взаємодія похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну, незаміщених по положенням 2 чи 3, з реактивами Гриньяря супроводжується розщепленням дигідропіримідинового ядра. Але ці дані стосуються лише 2(3)-алкіл(арил)заміщених похідних, які не мають функціональних груп. З огляду на це було цікаво дослідити взаємодію 2(3)-незаміщених похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну, але які містять естерну групу, в реакції з арилмагнійгалогенідами. В якості об'єктів дослідження було обрано незаміщений по третьому положенню 2-карбетоксі-4-оксо-3,4-дигідрохізолін (3.10) та незаміщені по другому положенню естери (4-оксо-3,4-дигідрохіназоліл)оцтової кислоти (3.20a,b), а також дизаміщені естери (2-карбетоксі-4-оксо-3,4-дигидрохіназоліл)оцтової кислоти (3.25).

При дії на хіназолінон (3.10) та на естери (3.20a,b) арилмагнійгалогенідів були виділені похідні (3.18а-с) та (3.21a,b) відповідно (схема 6). В обох випадках використання надлишку реагенту (навіть до 1:7) не призводило до розкриття хіназолінового циклу.

Схема 6

Вихідні (алкоксикарбонілметил)аміди N-етоксалілантранілової кислоти (3.23) отримували за двома методами. В першому з них на бензоксазин-4-он (3.22) діяли естерами гліцину в середовищі оцтової кислоти; згідно з другогим методом сполуки (3.19a,b) ацилювались етоксалілхлоридом в середовищі оцтової кислоти в присутності триетиламіну. Аміди (3.23) гетероциклізували у відповідні хіназолінони (3.25) нагріванням в оцтовому ангідриді в присутності ацетату натрію. Останні (3.25) було отримано зустрічним синтезом - взаємодією хіназолінону (3.10) з алкілхлорацетатами в середовищі ДМФА в присутності натрію карбонату (схема 7).

Схема 7

Отримані дизаміщені похідні (3.25) та відповідний нециклічний діамід (3.23) реагували з надлишком реактиву Гриньяра двома естерними групами з утворенням сполук (3.26) та (3.24) відповідно. Надлишок реагенту не впливав на результати даних реакцій, а перетворити бензилоїламід (3.24) в продукт (3.26) не вдалось.

4. Дослідження біологічної дії похідних 3-R-2-(діарилгідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну. З метою прогнозу біологічної активності синтезованих сполук був проведений комп'ютерний скринінг за програмою PASS. З урахуванням даних PASS-прогнозу виникла підстава для очікування декількох видів фармакологічної активності з вірогідністю вище 0.75. Серед них переважали центральні нейротропні ефекти, а саме снодійний, протисудомний, антидепресивний. Досить висока (до 0.8) була вірогідність антибактеріальних властивостей.

Дослідження протимікробної активності. Вивчення протимікробної активності проводили на кафедрі мікробіології, вірусології та імунології НФаУ під керівництвом проф. Дикого І.Л.

Дослідження протимікробної активності виконувались у відповідності до вимог ДФУ, в якості мікробіологічної моделі використані передбачені Фармакопеєю регламентні штами S. aureus ATCC 6538, E. coli ATCC 25922, B. subtilis ATCC 6633, P. aeruginosa ATCC 9027, C. albicans ATCC 885-653. В результаті скринінгового аналізу встановлено, що сполуки (2.6a-p) виявляють лише фонову, або слабко виражену антибактеріальну активність та, таким чином, не є перспективними для подальшого хіміко-мікробіологічного дослідження.

Дослідження центральних нейротропних ефектів. Вивчення снодійної, антидепресивної та протисудомної дії синтезованих сполук проводили на кафедрі технології ліків та клінічної фармакології з фармацевтичною опікою Інституту підвищення кваліфікації спеціалістів фармації НФаУ під керівництвом д.м.н, проф. Штриголь С.Ю.

Снодійний ефект вивчали на білих щурах. Речовини вводили внутрішньочеревинно у вигляді суспензії із твіном-80 у дозах від 50 до 300 мг/кг, критерієм снодійного ефекту було бокове положення. Досліджувані сполуки не виявили снодійної активності, оскільки бокове положення не зареєстровано. Проте відмічалась певна депримуюча дія, про яку свідчила млявість, рухова загальмованість тварин.

Антидепресивну активність визначали на білих мишах самцях масою 10-15 г. Для моделювання депресивної поведінки використано тест поведінкового відчаю, а саме підвішування тварин за хвіст. Мишей фіксували на штативі зі кінець хвоста на лейкопластирі. Відстань від поверхні стола до носа тварини становила 10 см. Тривалість іммобілізації (зависання миші без руху), яка є маркером депресивної поведінки, визначали за допомогою секундоміру протягом 6 хв. Зменшення тривалості іммобілізації зареєстровано не було (у середньому 18.0 - 19.5 % загального часу теста проти 16.1 % у контролі), тобто антидепресивна властивість досліджуваним сполукам не притаманна.

Вивчення антиконвульсивної дії проводили на білих мишах самцях масою 10-15 г на моделі судом, яку відтворювали введенням тіосемикарбазиду підшкірно в дозі 25 мг/кг. Досліджувані речовини вводили у дозі 100 мг/кг за 15-20 хв до введення тіосемикарбазиду. Препаратом порівняння обрано натрію вальпроат (Депакін, Sanofi, Франція) у дозі 150 мг/кг. В групах тварин, які отримували досліджувані речовини, спостерігалось достовірне збільшення латентного періоду судомних нападів та часу життя порівняно з аналогічним показником групи контрольної патології (мал. 3, 4). Спостерігалася тенденція до зменшення тяжкості судом під впливом досліджуваних сполук.

3-(O-метоксифеніл)-2-(дифенілгідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін (2.6m) та 3-(o-метокси-феніл)-2-(ди(-п-метилфеніл)гідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін (2.6n) виявили виражений протисудомний ефект, за яким перевищили сучасний протисудомний засіб депакін, оскільки в дозі в 1,5 рази меншій виявили здатність значно збільшувати латентний період судом і час життя піддослідних тварин.

Мал. 3 Латентний період судом, хв

Мал. 4 Час загибелі тварин, хв

Отже, дані PASS-прогнозу під час фармакологічного скринінгу підтверджено лише стосовно антиконвульсивної активності.

Отримані дані дозволяють зробити висновок, що синтез похідних 3-арил-2-(діарилгідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну є перспективним для подальшого пошуку нових біологічно активних речовин з протисудомною активністю, а речовини (2.6m) та (2.6n) доцільно піддати поглибленому вивченню в якості потенційних антиконвульсантів.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення та вирішення наукової задачі, що виявляється в розробці препаративних методів синтезу 2-(діарилгідроксиметил)-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів, які поєднують в одній структурі хіназолінове ядро та залишок бензилової (дифенілгідроксиоцтової) кислоти - два активних фармакофора, на основі 2-карбетоксі-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів.

1. Вперше досліджено перетворення похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну, які містять естерну групу, з реактивами Гриньяра. Встановлено, що незалежно від кількості арилмагнійгалогеніду, реакція зупиняється на стадії утворення 2-(діарилгідроксиметил)-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів.

2. Запропоновано високоефективний метод синтезу 2-карбетокси-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів шляхом гетероциклізації відповідних N-етоксалілантраніламідів в оцтовій кислоті в присутності подвійного надлишку триетиламіну.

3. Показано, що зменшення кількості сульфатної кислоти в умовах реакції ацидохромної конденсації запобігає гідролізу амідних груп, що дозволило отримати продукт гетероциклізації аніліду N-(дифенілгідроксиацетил)антранілової кислоти зі збереженням амідної групи - анілід 3,3-дифеніл-2-оксоіндоліл-7-карбонової кислоти.

4. Вперше показано, що гетероциклізація бензиламіду N-етоксалілантранілової кислоти може перебігати за участю метиленової групи бензильного фрагменту та приводити до утворення 2-карбетокси-3-феніл-5-оксо-1,4-бензодіазепіу. Досліджено перетворення останнього в умовах рекції Гриньяра.

5. Вперше описано гідролітичне розкриття хіназолінового циклу, зазвичай стійкого до гідролізу, яке відбувалось як в слабколужному, так і в слабкокислому та в нейтральному середовищах у випадку 2-R-3-фурфурил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів. При дії арилмагнійгалогенідів на 2-карбетокси-3-фурфурил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін отримані фурфуриламіди N-(діарил-гідроксиацетил)антранілової кислоти, як результат гідролітичного розкриття хіназолінового циклу.

6. Вперше отримані дані щодо біологічних властивостей (протимікробної, снодійної, протисудомної та антидепресивної) 3-арил-2-(діарилгідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів. Результати дослідження свідчать, що синтезовані похідні чинять виражений протисудомний ефект.

7. Отримані дані фармакологічного скринінгу дозволяють зробити висновок, що синтез похідних 3-арил-2-(діарилгідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну є перспективним для подальшого пошуку нових біологічно активних речовин з протисудомною активністю, а 3-(o-метоксіфеніл)-2-(дифенілгідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін та 3-(o-метоксіфеніл)-2-(ди(-п-метилфеніл)гідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін рекомендовано до поглибленого вивчення в якості потенційних антиконвульсантів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Дослідження взаємодії з арилмагнійгалогенідами продуктів гетероциклізації бензиламіду N-етоксалілантранілової кислоти / Д.В. Левашов, Д.О. Лега, К.М Ситнік, В.П. Черних, Л.А. Шемчук // Журн. орг. та фарм. хімії. 2010. Т8, вип. 2(30). С. 74-77. Особистий внесок автора: синтетична частина роботи, інтерпретація спектрів ПМР, узагальнення результатів.

2. Гидролитическое раскрытие хиназолинового цикла производных 3-фурфурил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолина / Л.А. Шемчук, В.П. Черных, Д.В. Левашов, К.М. Сытник.// ЖОрХ. 2010. Т. 46, вып. 8. С. 1241-1243. Особистий внесок автора: синтетична частина роботи, інтерпретація спектрів ПМР, узагальнення результатів.

3. Синтез 3-арил-2-[гидрокси(диарил)метил]-4-оксо-3,4-дигидро-хиназолинов / Л.А. Шемчук, В.П. Черных, Д.В. Левашов, К.М. Сытник, Л.М. Шемчук. // ЖОрХ. 2010. Т. 46, вып. 11. С. 1680-1683. Особистий внесок автора: синтетична частина роботи, інтерпретація спектрів ПМР, узагальнення результатів.

4. Фармакологічна активність 3-арил-2-(діарилгідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів / Д.В. Левашов, С.Ю. Штриголь, І.Л. Дикий, В.П. Черних, Л.А. Шемчук. // Вісник Фармації. 2010. - Вип. 4 (64). С. 75-77. Особистий внесок автора: експериментальна частина роботи, узагальнення результатів біологічної активності.

5. Пат. на корисну модель 49889 Україна, МПК А61Р 25/08. Похідні 3-арил-2-(діарилгідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну, які виявляють протисудомну активність / Левашов Д.В., Штриголь С.Ю., Шемчук Л.А., Черних В.П.; заявник і патентовласник НФаУ - № u200913349; заявл. 22.12.2009; опубл. 11.05.2010, Бюл. № 9. Особистий внесок автора: експериментальна частина роботи.

6. Шемчук Л.А. Гідролітичне розкриття хіназолінового циклу похідних 3-(б-фурил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну / Л.А. Шемчук, В.П. Черних, Д.В. Левашов // Тези доповідей науково-технічної конференції з міжнародною участю «Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фарм. препаратів» (15-18 жовтня 2008р., Львів). С. 81. Особистий внесок автора: експериментальна частина роботи.

7. Шемчук Л.А. Синтез 2-карбетоксі-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів та вивчення їх взаємодії з магнійорганічними сполуками / Л.А. Шемчук, В.П. Черних, Д.В. Левашов // Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій: Матер. Укр. наук.-практ. конф., присвяч. пам'яті д-ра хім. наук, проф. Павла Олексійовича Петюніна (до 95-річчя з дня народження) (26 лютого 2009 р., м. Харків) / Редкол. В.П. Черних та ін. Х.: Вид-во НФаУ, 2009. С. 25. Особистий внесок автора: експериментальна частина роботи.

8. Shemchuk L.A. Synthesis of 3-aryl-2-(hydroxydiarylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxoquinazolines / L.A. Shemchuk, V.P. Chernykh, D.V. Levashov // V International Conference “Chemistry Of Nitrogen Containing Heterocycles” (5th to 9th October, 2009). Book of Abstracts. Kharkov, Ukraine. P. O-38. Особистий внесок автора: експериментальна частина роботи.

9. Дослідження взаємодії з реактивами Гриньяра продуктів гетероциклізації бензиламіду N-етоксалілантранілової кислоти / Д.В. Левашов, Д.О. Лега, Л.А. Шемчук, В.П. Черних // IV Українська конференція «Домбровські хімічні читання 2010». Тези доповідей. Лівів, 17-20 травня 2010 р. Львів: Видавничий центр ЛНУ ім. І. Франка, 2010. C. 18. Особистий внесок автора: експериментальна частина роботи.

10. Дослідження взаємодії похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінону з арилмагнійгалогенідами / Д.В. Левашов, Д.М. Аль-Асрі, П.С. Арзуманов, Г.В. Різак, Л.А. Шемчук // XXII Українська конференція з органічної хімії (Ужгород 20-25 вересня 2010 р.). Тези доповідей. Ужгород: Патент, 2010. С. 209. Особистий внесок автора: експериментальна частина роботи.

11. Левашов Д.В. Взаємодія з арилмагнійгалогенідами продуктів гетероциклізації бензиламіду N-етоксалілантранілової кислоти / Д.В. Левашов, В.П. Черних, Л.А. Шемчук // Фармація України. Погляд у майбутнє: матеріали VІІ Нац. з'їзду фармацевтів України (Харків, 15-17 верес. 2010 р.). У 2 т. Х.: НФаУ, 2010. T. 1. С. 69. Особистий внесок автора: експериментальна частина роботи.

АНОТАЦІЯ

Левашов Д.В. Синтез 2-(дiарилгідроксиметил)-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів, їх фізико-хімічні властивості та біологічна дія. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія. Національний фармацевтичний університет, Міністерство охорони здоров'я України, Харків, 2011.

Дисертація присвячена синтезу 2-(діарилгідроксиметил)-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів, які поєднують в одній структурі хіназолінове ядро та залишок бензилової (дифенілгідроксіоцтової) кислоти - два активних фармакофора. Розглянуто підходи до гетероциклізації антраніламідів у похідні хіназолінону, запропоновано новий ефективний метод отримання 2-карбетоксі-3-арил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів шляхом гетероциклізації
N-етоксалілантраніламідів кип'ятінням в оцтовій кислоті в присутності подвійного надлишку триетиламіну; отримано нові експериментальні дані щодо малодослідженої взаємодії похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів з реактивами Гриньяра: вперше показано, що взаємодія 2-карбетокси-3-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів з арилмагнійгалогенідами перебігає тільки по естерній групі та не зачіпає карбонільну групу у положенні 4 хіназолінового ядра; описано випадок надзвичайно легкого гідролітичного розкриття хіназолінового циклу 2-R-3-фурфурил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів; вперше при гетероциклізації бензиламіду N-етоксалілантранілової кислоти було виділене похідне бензодіазепіну - 2-карбетоксі-3-феніл-5-оксо-1,4-бензодіазепін, як результат взаємодії амідної групи етоксалільного фрагменту та метиленової групи бензиламіду; серед синтезованих 3-арил-2-(діарилгідроксиметил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів знайдено сполуки із значним рівнем протисудомної активності.

Структура синтезованих сполук підтверджена методами ¹Н ЯМР-спектроскопії та елементним аналізом.

Ключові слова: синтез, 4-оксо-3,4-дигідрохіназолін, бензилова кислота, реакція Гриньяра, біологічні дослідження.

АННОТАЦИЯ

Левашов Д.В. Синтез 2-(диарилгидроксиметил)-3-R-4-оксо-3,4-дигидрохиназолинов, их физико-химические свойства и биологическое действие. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия. Национальный фармацевтический университет, Министерство охраны здоровья Украины, Харьков, 2011.

Диссертация посвящена синтезу 2-(диарилгидроксиметил)-3-R-4-оксо-3,4-дигидрохиназолинов, которые объединяют в своей структуре хиназолиновое ядро и остаток бензиловой (дифенилгидроксиуксусной) кислоты - два высокоактивных фармакофора.

В работе использованы химические методы: реакции алкилирования, ацилирования, гетероциклизации, гидролиза, взаимодействия с магнийорганическими соединениями.

Рассмотрены подходы к гетероциклизации антраниламидов в производные хиназолинона, предложен новый эффективный метод получения 2-карбэтокси-3-арил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолинов путем гетероциклизации N-этоксалил-антраниламидов кипячением в уксусной кислоте в присутствии двойного избытка триэтиламина.

Получены новые данные относительно малоисследованного взаимодействия производных 4-оксо-3,4-дигидрохиназолинов с реактивами Гриньяра: впервые показано, что взаимодействие 3-арил-, 3-арилалкил-, 3-гетерилалкил, а также 3-незамещенных 2-карбэтокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолинов с арилмагнийгалогенидами протекает только с участием сложноэфирной группы, не затрагивает карбонильную группу в положении 4 хиназолинового ядра и не сопровождается раскрытием дигидропиримидинового цикла даже в случае использования значительного избытка реагента.

Описан случай гидролитического раскрытия дигидропиримидинового цикла в структуре хиназолинового ядра, обычно устойчивого к гидролизу, которое происходило как в слабощелочной, так и в слабокислой и, даже, в нейтральной среде в случае 2-R-3-фурфурил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолинов. При действии арилмагнийгалогенидов на 2-карбэтокси-3-фурфурил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолины получены фурфуриламиды N-(диарилгидрокси-ацетил)антраниловой кислоты, как результат гидролитического раскрытия цикла.

Впервые установлено, что гетероциклизация бензиламида N-этоксалил-антраниловой кислоты может протекать с участием метиленовой группы бензиламидного фрагмента и приводить к образования 2-карбэтокси-3-фенил-5-оксо-1,4-бензодиазепина. Реакцией последнего с арилмагнийгалогенидами получены 2-(диарилгидроксиметил)-3-фенил-5-оксо-1,4-бензодиазепины.

Показано, что уменьшение количества серной кислоты в условиях реакции ацидохромной конденсации позволяет избежать гидролиза амидных групп, в результате чего на основе анилида N-(дифенилгидрокси-ацетил)антраниловой кислоты получен анилид 3,3-дифенил-2-оксоиндолил-7-карбонової кислоти. Целевые 2-(диарилгидроксиметил)-3-R-4-оксо-3,4-дигидрохиназолины в условиях реакции ацидохромной конденсации не подвергались внутримолекулярной циклизации, что, наиболее вероятно, связано с пространственным фактором.

Структура синтезированных соединений подтверждена методом ¹Н ЯМР-спектроскопии и элементным анализом.

С целью поиска биологически активных веществ полученные соединения были подвержены фармакологическим исследованиям. В результате, среди ситезированых 3-арил-2-(диарилгидроксиметил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолинов найдены соединения с высоким уровнем противосудорожной активности, а два наиболее активных соединения - 3-(o-метоксифенил)-2-(дифенилгидрокси-метил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин и 3-(o-метоксифенил)-2-(ди(-п-метил-фенил)гидроксиметил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин рекомендованы для дальнейшего углубленного изучения в качестве потенциальных антиконвульсантов.

Ключевые слова: синтез, 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин, бензиловая кислота, реакция Гриньяра, биологические исследования.

SUMMARY

Levashov D.V. Synthesis of 2-(diarylhydroxymethyl)-3-R-3,4-dihydro-4-oxoquinazolines, their physical and chemical properties and biological activivty. - Manuscript.

The thesis for the Ph. D. in Pharmacy in Speciality 15.00.02 - Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy. - National University of Pharmacy, Ministry of Health Care of Ukraine, Kharkiv, 2011.

The dissertation is dedicated to the synthesis of the 2-(diarylhydroxymethyl)-3-R-3,4-dihydro-4-oxoquinazolines that combin in a single molecule a quinazoline heterocycle and the moiety of benzylic (diphenylhydroxyacetic) acid, two active pharmacophores. The approaches to heterocyclizations of anthranilamides into quinazolinone derivatives are considered, a new effective method for 2-carbethoxy-3-aryl-3,4-dihydro-4-oxoquinazolines by heterocyclizations of N-ethoxalylanthranilamides obtaining by boiling in acetic acid in the presence of a double amount of triethylamine have been proposed. New data about poorly investigated interaction of 3,4-dihydro-4-oxoquinazolines with Grignard reagents were obtained: for the first time shown that interaction between 2-carbethoxy-3-R-3,4-dihydro-4-oxoquinazolines and arylmagnesium halides is carried out with ester group only and not affecting the carbonyl group in position 4. The case of easy hydrolytic opening quinazolinone cycle for 2-R-3-furfuryl-3,4-dihydro-4-oxoquinazolines has been described. For the first time under the heterocyclizations of N-ethoxalylanthranilic acid benzylamide a benzodiazepine derivative - 2-carbethoxy-3-phenyl-5-oxo-1,4-benzodiazepine was obtained, as a result of interaction between an amide group of a ethoxalyl fragment and methylene group of benzylamide. Among the synthesized 2-(diarylhydroxymethyl)-3-R-3,4-dihydro-4-oxoquinazolines compounds showing a significant level of anticonvulsant activity were found. The structures of synthesized compounds were confirmed by 1H NMR spectroscopy and elemental analysis.

Keywords: synthesis, 3,4-dihydro-4-oxoquinazoline, benzylic acid, Grignard reaction, biological evaluation.

Размещено на Allbest.ru

...