Синтез та хімічні властивості Se(Te)-вмісних конденсованих систем, одержаних на основі 1,2,4-триазолу та тієно[2,3-d]піримідину

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

УДК 547.792.9 + 547.859.3

СИНТЕЗ ТА ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

Se(Te)-ВМІСНИХ КОНДЕНСОВАНИХ СИСТЕМ, ОДЕРЖАНИХ

НА ОСНОВІ 1,2,4-ТРИАЗОЛУ ТА ТІЄНО[2,3-d]ПІРИМІДИНУ

02.00.03 - органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

РУСИН ІВАН ФЕДОРОВИЧ

Київ-2011

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету ДВНЗ «Ужгородський національний університет» Міністерства освіти і науки, молоді та спорту України

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор

Лендєл Василь Георгійович,

ДВНЗ «Ужгородський національний університет»,

завідувач кафедрою органічної хімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук,

старший науковий співробітник

Онисько Петро Петрович,

Інститут органічної хімії НАН України,

провідний науковий співробітник

відділу хімії елементоорганічних сполук

доктор хімічних наук, професор

Броварець Володимир Сергійович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

завідувач відділу хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ

Шевченко Валерій Васильович

Захист відбудеться 23 червня 2011 р. о 1600 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 в Інституті органічної хімії НАН України (02660, Київ-94, вул. Мурманська, 5; т: 2927150)

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України

Автореферат розісланий 10 травня 2011 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 26.217.01 д.х.н., проф.Вовк М.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

селен телур тетрагалогенід синтез

Актуальність роботи. Розвиток хімії 1,2,4-триазолів і тієно[2,3-d]-піримідинів визначається зростанням зацікавленості до застосування похідних цих гетероциклів у промисловості, сільському господарстві та медицині. Особливий інтерес представляють селено- та телуровмісні конденсовані системи, які можуть проявляти широкий спектр фізіологічної активності, а також виступати в ролі інтермедіатів для синтезу як вже відомих, так і нових сполук на основі 1,2,4-триазол-3-тіону і тієно[2,3-d]піримідину.

Серед наявних способів синтезу вищезгаданих конденсованих систем перспективною видається електрофільна гетероциклізація ненасичених похідних гетероциклів під дією тетрагалогенідів селену та телуру. Розширення синтетичних можливостей даного методу та дослідження закономірностей регіохімії утворення продуктів має важливе значення як з теоретичної, так і з практичної точок зору.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження проводилось у відповідності з науково-дослідною тематикою кафедри органічної хімії ДВНЗ «Ужгородський національний університет» в межах держбюджетних тем № 523 «Вивчення реакцій електрофільної гетероциклізації похідних (аліл)пропаргілтієно[2,3-d]піримідину і 1,2,4-триазолу» ( ДР-0103У001698) та № 635 «Дослідження методів одержання, вивчення властивостей конденсованих та функціональних похідних тієно[2,3-d]піримідину, 1,2,4-триазолу та хіноліну» (ДР-0105U009100)

Мета та завдання дослідження. Метою роботи є розширення сфери застосування тетрагалогенідів селену та телуру як електрофільних реагентів для синтезу селено(телуро)вмісних похідних 1,2,4-триазол-3-тіону та тієно[2,3-d]піримідину, пошук серед одержаних сполук речовин, що проявляють антимікробну дію.

Для досягнення цієї мети необхідно було виконати такі завдання:

дослідити реакції тетрагалогенідів селену та телуру з ненасиченими похідними 1,2,4-триазол-3-тіону та тієно[2,3-d]піримідину;

встановити закономірності впливу природи електрофіла та будови субстрату на регіохімію циклоутворення;

розробити препаративні методики синтезу селено(телуро)вмісних конденсованих систем і вивчити хімічні та біологічні властивості отриманих сполук.

Об'єкт дослідження: реакції електрофільної гетероциклізації ненасичених похідних 1,2,4-триазол-3-тіону та тієно[2,3-d]піримідину під дією тетрагалогенідів селену і телуру.

Предмет дослідження: селено(телуро)вмісні конденсовані системи на основі 1,2,4-триазол-3-тіону та тієно[2,3-d]піримідину.

Методи дослідження: органічний синтез, тонкошарова хроматографія, мас-спектрометрія, елементний аналіз, спектральні методи (ЯМР, ІЧ спектроскопія), експериментальний in vitro біологічний скринінг.

Наукова новизна одержаних результатів. При проведенні досліджень було:

вперше показано можливість гетероциклізації 5-заміщених-4-феніл-1,2,4-триазол-3-тіонів під дією тетрагалогенідів селену і телуру;

запропоновано новий спосіб синтезу 1,2,4-триазоло-[3,4_b][1,3]бензотіазолів з використанням в ролі інтермедіатів 1,2,4-триазоло[3,4-c][1,2,4]бензоселено(телуро)тіазинів;

електрофільною гетероциклізацією ненасичених похідних 1,2,4-триазол-3-тіону та тієно[2,3-d]піримідину під дією тетрагалогенідів селену і телуру одержано неописані раніше селено(телуро)вмісні конденсовані гетероциклічні системи;

досліджено закономірності регіохімії циклоутворення в залежності від природи електрофіла та будови ненасиченого субстрату;

здійснено функціоналізацію одержаних телуровмісних гетероциклів;

синтезовано ряд неописаних раніше селено(телуро)вмісних сполук, які виявляють антибактеріальну активність.

Практичне значення одержаних результатів.

Розроблено зручні і прості препаративні методики одержання селено(телуро)вмісних конденсованих та функціональних похідних 1,2,4-триазол-3-тіону та тієно[2,3-d]піримідину. Експериментальним біологічним скринінгом підтверджено антибактеріальну активність одержаних селено(телуро)вмісних сполук.

Особистий внесок здобувача полягає у проведенні літературного пошуку та огляду наукової літератури, виконанні експериментальної частини роботи, інтерпретації фізико-хімічних даних при встановленні будови синтезованих сполук.

Постановка завдання та обговорення результатів дослідження проведені спільно з науковим керівником д.х.н., проф. В.Г. Лендєлом (кафедра органічної хімії ДВНЗ УжНУ, Ужгород).

Спектральні дослідження ЯМР проведено у співпраці з д.х.н. проф. О.В.Туровим (Київський національний університет ім. Тараса Шевченка).

Дослідження біологічної активності одержаних селено(телуро)вмісних гетероциклічних систем проведено у співпраці з к.б.н., доц. Г.М. Коваль, завідувачем кафедрою мікробіології, вірусології, імунології з курсом інфекційних хвороб ДВНЗ УжНУ, Ужгород.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи доповідались на ХІХ Українській конференції з органічної хімії (м.Львів, 2001 р.), Українській конференції «Домбровські хімічні читання 2005» (м.Чернівці, 2005 р.), міжнародній конференції “Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles” CNCH-2006 (Kharkiv, Ukraine, 2006), Українській конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (м. Дніпропетровськ, 2009 р.), на конференції «Домбровські хімічні читання 2010» (м.Львів, 2010 р.), ХХІІ Українській конференції з органічної хімії (м. Ужгород, 2010 р.) на підсумкових конференціях професорсько-викладацького складу ДВНЗ УжНУ (2004-2010 рр.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових статтей, 6 тез доповідей, отримано 1 патент на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 121 сторінці друкованого тексту та складається з вступу, трьох розділів, висновків, переліку літературних посилань (137 джерел). Обсяг основного тексту 103 сторінки, робота ілюстрована 2 таблицями і 31 рисунком.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі обґрунтовано актуальність теми дослідження, викладено зв'язок вибраного напрямку дослідження з науковими планами, визначено мету, об'єкт та предмет дисертаційної роботи, сформульовано наукову новизну та практичне значення одержаних результатів, відзначено особистий внесок здобувача.

У першому розділі дисертації подано літературний огляд, присвячений реакціям галогенідів селену та телуру з алкенами, алкінами, дієнами, діацетиленами, ненасченими похідними аренів та гетероциклів. Розглянуто умови перебігу процесів та можливі механізми реакцій.

У другому розділі приведено результати дослідження взаємодії тетрагалогенідів селену та телуру з 5-R-4-феніл-1,2,4-триазол-3-тіонами, 5-R-4-аліл-1,2,4-триазол-3-тіонами, 3-пропенілілтіо-5-R-4-феніл-1,2,4-триазо-лами, 2-пропенілтіотієно[2,3-d]піримідинами. Проаналізовано дані досліджень біологічної активності синтезованих речовин.

Третій розділ містить методики синтезу та фізико-хімічні характеристики синтезованих сполук.

Гетероциклізація 5-R-4-феніл-1,2,4-триазол-3-тіонів під дією тетрагалогенідів селену та телуру

В ролі модельних сполук для дослідження взаємодії з тетрагалогенідами селену і телуру нами були синтезовані 5-R-4-феніл-1,2,4-триазол-3-тіони 1. Відомо, що реакції цих субстратів з галогенами проходять з утворенням конденсованої трициклічної системи за рахунок циклізації фенілтіоуреїдного фрагмента і замикання тіазольного кільця. Нами показано, що тетрагалогеніди селену і телуру, на відміну від галогенів, взаємодіють зі сполуками 1 з утворенням не п'яти-, а шестичленного циклу з ендоциклічним розташуванням атома халькогену. На першій стадії відбувається електрофільна атака по екзоциклічному атому сульфуру в сполуці 1 з утворенням інтермедіату, який на наступному етапі зазнає внутрішньомолекулярної циклізації за рахунок електрофільної атаки позитивно зарядженим атомом халькогену по орто-карбону фенільного замісника в 4-му положенні триазолу. В результаті утворюється конденсована система 1,2,4-триазоло[4,3-c]бензо[e]селено(телуро)тіазину 2.

В той же час реакція з менш реакційноздатним тетрахлоридом телуру приводить до утворення молекулярних комплексів 3.

Схема 1

Спектри ЯМР 1H конденсованих триазолобензоселенотіазинів 2 містять сигнали ароматичних протонів у вигляді двох мультиплетів в області 7.15-7.63 м.ч., характер спін-спінової взаємодії в яких відрізняється від мультиплетів ароматичних протонів вихідних триазолів 1. Різна картина спін-спінової взаємодії для сполук 1 і 2 зумовлена зміною типу спінової системи замісника в 4-му положенні: АА`MM`X для вихідних триазолів і AMPX для конденсованих продуктів. Крім того, в спектрах ЯМР 1H конденсованих триазолобензоселенотіазинів 2 відсутній сигнал тіоамідного протона, характерний для вихідних триазолів 1. Наявність в спектрах ЯМР 1H сполук 2 сигналів аліфатичних груп (синглет метиленових протонів бензильного замісника при 4.19 м.ч.; синглет метильних протонів 4-метилфенільного замісника при 2.32 м.ч.) дозволяє чітко проінтегрувати відносно них сигнали ароматичних протонів. Зникнення сигналу одного ароматичного протону в спектрах сполук 2 також свідчить про участь відповідного атома карбону фенільного замісника в циклоутворенні і є підтвердженням запропонованої структури.

Отримані конденсовані системи 2 є стійкими в оцтовій та трихлороцтовій кислотах, однак у воді, ацетоні, етанолі, ДМСО, ДМФА розкладаються з виділенням елементарного халькогену. Стійкість сполук 2 корелює з електронною природою замісника в 5-му положенні триазольного циклу. Так, електронодонорні замісники підвищують стабільність, а електроноакцепторні, навпаки, дестабілізують конденсовану систему 2.

Нами було досліджено продукти розкладу триазолобензо-селенотіазинів 2 при дії ацетону. Встановлено, що при перемішуванні сполук 2 в ацетоні відбувається екструзія елементарного халькогену, а з фільтрату було виділено відповідні бензотіазолотриазоли 4, фізико-хімічні характеристики яких відповідають літературним даним.

Схема 2

Імовірно, при дії ацетону на сполуки 2 відбувається дегалогенування останніх з утворенням менш стабільної структури, яка містить двокоординований атом селену і швидко перетворюється у бензотіазолотриазоли 4. Отже, сполуки 2 можуть бути використані як м'які галогенуючі реагенти.

Електрофільна гетероциклізація похідних 4-аліл-1,2,4-триазол-3-тіону під дією тетрагалогенідів телуру

На наступному етапі досліджень ми збільшили нуклеофільність реакційного центру в 4-му положенні триазольного циклу, замінивши фенільний замісник на алільний фрагмент, щоб встановити, яким чином це вплине на перебіг реакції з тетрагалогенідами селену і телуру. Встановлено, що взаємодія сполук 5 з тетрагалогенідами селену проходить неселективно, з осмоленням реакційної суміші, з якої не вдалося виділити індивідуальні продукти. В той же час, реакція з тетрагалогенідами телуру протікає регіоселективно і проводить до утворення аддуктів складу 1:1, яким на основі даних елементного аналізу, ЯМР 1H та ІЧ спектрів приписано структуру конденсованих 3-заміщених 6-тригалогенотелурометил-5,6-дигідро[1,3]тіазоло[2,3-c]1,2,4-триазол гідрогенгалогенідів 6.

Схема 3

В спектрі ЯМР 1H сполук 6 відсутні сигнали алільного фрагменту, характерні для вихідних 1,2,4-триазол-3-тіонів 5, натомість з'являються сигнали спінової системи A2BX2, що підтверджує утворення тіазолінового циклу, а саме: сигнал метинового протона у вигляді мультиплету при 5.52-5.59 м.ч.; сигнали протонів метиленової групи тіазолінового циклу - два дублет-дублети в області 4.85-5.15 м.ч.; мультиплет екзоциклічної метиленової групи при 4.07-4.11 м.ч.

Кип'ятіння сполук 6 в ацетоні впродовж 1 год не приводить до зміни їх складу та фізико-хімічних характеристик, що виключає утворення телуротіазинового циклу і підтверджує запропоновану нами структуру тіазолінотриазолу. Для додаткового підтвердження будови отриманих телуровмісних конденсованих продуктів 6 було досліджено їх хімічні властивості, а саме взаємодію з О-нуклеофільними реагентами -- водними розчинами ацетату, карбонату та гідроксиду натрію. В результаті було виділено продукти лужного гідролізу, що містять в своєму складі телур, яким згідно з даними елементного аналізу та спектрів ЯМР 1H приписано структуру 7.

Схема 4

Таким чином, 4-аліл-1,2,4-триазол-3-тіони реагують з тетрагалогенідами телуру за схемою, що включає первинну атаку елктрофіла по подвійному зв'язку алільного фрагменту та наступну внутрішньомолекулярну циклізацію за участю тіонного атома сульфуру в 3-му положенні триазольного циклу з утворенням, на відміну від триазолів 1, не шести-, а п'ятичленного циклу з екзоциклічним розташуванням атома телуру.

Електрофільна гетероциклізація 3-пропенілілтіо-4-феніл-5-R-1,2,4-триазолу під дією тетрагалогенідів селену та телуру

Дослідивши взаємодію N-аліл-1,2,4-триазол-3-тіонів з тетрагалогенідами селену та телуру, ми перемістили пропенільний фрагмент на атом сульфуру, плануючи використати в ролі другого нуклеофільного центру вже не атом сульфуру, а атом нітрогену триазольного циклу.

При кімнатній температурі в середовищі оцтової кислоти реакція пройшла з осмоленням реакційної суміші, з якої не вдалося виділити цільові продукти.

Зміна умов реакції (використання нижчих концентрацій реагентів, менш полярного розчинника CHCl3, зниження температури до 0-5°С і збільшення часу змішування реагентів) дозволила уникнути осмолення і виділити індивідуальні селеновмісні продукти, склад яких підтверджено елементним аналізом, а структура - спектрами ЯМР 1Н, 13С, 77Se, а також спектрами гетероядерної магнітної кореляції.

Схема 5

Так, в спектрі ЯМР 77Se сигнал атома селену фіксується при 660 м.ч., тобто в значно слабшому полі, ніж для описаних систем з ендоциклічним розташуванням атома селену.

В спектрах ЯМР 13С показовими є сигнали атома карбону, зв'язаного з позитивно зарядженим гетероатомом при 71.24 м.ч., а також атома карбону екзоциклічної тригалогенселенометильної групи близько 48.62 м.ч.

Для надійного віднесення сигналів в спектрах ЯМР 1Н, ЯМР 13С та для додаткового підтвердження структури сполук у співпраці з д.х.н. проф. Туровим О.В. нами були отримані спектри гетероядерної магнітної кореляції, на основі яких побудована схема гетероядерних взаємодій в молекулах конденсованих селеновмісних сполук.

Рис. 1. Схема гетероядерних взаємодій для сполуки 9

При кип'ятінні сполук 9 в ацетоні протягом 30 хв. їх фізико-хімічні характеристики не змінилися, що є додатковим підтвердженням екзоциклічного розташування атома селену.

Аналогічні реакції триазолів 8 були здійснені нами з використанням тетрагалогенідів телуру. З урахуванням їх порівняно нижчої електрофільності, для протікання реакції необхідне використання більш полярного розчинника (льодяна оцтова кислота) і нагрівання реакційної суміші.

Згідно з даними спектрів ЯМР 1Н, через 7 год нагрівання відбувається утворення конденсованих продуктів, структура яких аналогічна відповідним селеновмісним похідним. В той же час, при нагріванні протягом 2 год утворюються продукти, склад яких відповідає аддуктам 1:1, однак спектри ЯМР 1Н аналогічні вихідним тіоетерам, що свідчить про утворення комплексів 10.

Нами досліджено термічні перетворення комплексів 10. Так, при подальшому їх нагріванні протягом 5 год відбувається утворення конденсованих продуктів, спектральні характеристики яких ідентичні з речовинами, отриманими при безперервному нагріванні вихідних тіоетерів з тетрагалогенідами телуру протягом 7 год.

Схема 6

При взаємодії комплексів 10 з нуклеофільними реагентами відбувається утворення вихідних тіоетерів 8.

Схема 7

Крім спектрів ЯМР 1Н, структура отриманих сполук підтверджена також спектрами ЯМР13С, в яких наявні сигнали атома карбону, зв'язаного з позитивно зарядженим гетероатомом при 70 м.ч., а також атома карбону екзоциклічної тригалогенселенометильної групи при 50 м.ч., аналогічні селеновмісним конденсованим сполукам 9.

В мас-спектрі сполук 11 міститься сигнал осколка з відношенням маси до заряду 308, що відповідає значенню Mr(11) - Mr(ТеHal3) і також підтверджує екзоциклічне розташування тригалогенотелурометильної групи.

Взаємодія S-алілтриазолу 8 з тетрагалогенідами телуру, на відміну від металільних аналогів, проходить з перегрупуванням у-комплексу і утворенням 5-тригалогенометил-2,3-дифеніл-5,6-дигідро-3-Н-[1,3]тіазоло-[3,2-b][1,2,4]триазол-7-ій галогенідів 12. Підтвердженням структури сполук 12 є аномальне зміщення сигналу метинового протона в спектрах ЯМР 1Н в сильне поле (4.05 м.ч), в той час як для описаних аналогічних систем на основі тієнопіримідинів та оксадіазолів відповідний сигнал проявляється в межах від 5.6 до 6.4 м.ч.

Схема 8

Електрофільна гетероциклізація пропенільних похідних тіотієно[2,3-d]піримідинів під дією тетрагалогенідів селену і телуру

В ролі модельних субстратів для дослідження взаємодії з тетрагалогенідами селену і телуру нами були обрані ненасичені тіоетери іншого фенілтіоуреїдовмісного гетероциклу - тіотієно[2,3-d]піримідину, які є перспективними для одержання на їх основі біологічно активних сполук.

При дії тетрагалогенідів селену на металільні тіоетери 13 отримано селеновмісні продукти, які, згідно з даними елементного аналізу, є аддуктами складу 1:1.

В спектрах ЯМР 1H продуктів 14а,б відсутні сигнали металільного фрагмента вихідних тіоетерів 13. Спектральні дослідження вказують на утворення суміші двох регіоізомерів, які є продуктами анелювання до тієнопіримідинового циклу тіазолінового кільця 14а та селенотіазинового фрагмента 14б.

Схема 9

Детальний аналіз спектрів ЯМР 1H продуктів реакції дозволив зробити віднесення сигналів ендо- та екзоциклічних метиленових груп для обох структур і на основі порівняння інтенсивності їх сигналів визначити співвідношення регіоізомерів в суміші: а:б = 2:1.

Взаємодія пропенільних тіоетерів тіотієно[2,3-d]піримідину 13 з тетрабромідом телуру, на відміну від тетрагалогенідів селену, проходить регіоселективно з утворенням індивідуальних телуровмісних продуктів, яким на підставі даних елементного аналізу, спектроскопії ЯМР 1H та ЯМР 13С, а також спектрів гомоядерної та гетероядерної магнітної кореляції ми приписали структуру конденсованих тіазолінотієнопіримідинів 15.

Схема 10

В спектрах ЯМР 1H сполук 15 відсутні сигнали протонів пропенільного фрагмента, натомість спостерігаються мультиплети сигналів циклічних метиленових протонів (4.2-4.4 м.ч.) та протонів екзоциклічної тригалогенотелурометильної групи (4.7-4.9 м.ч.). В спектрах ЯМР 13С сполук 15 спостерігаються сигнали атома карбону, з'єднаного з позитивно зарядженим атомом нітрогену при 70 м.ч. та екзоциклічної тригалогенотелурометильної групи при 50 м.ч., що підтверджує замикання тіазолінієвого циклу. Для чіткого віднесення сигналів в спектрах ЯМР 1H та ЯМР 13С та для надійного доказу структури циклізованих продуктів нами проаналізовані кореляції в спектрі COSY, а також спектри гетероядерної магнітної кореляції HMQC та HMBC для сполуки 15, на основі яких побудована схема гетероядерних взаємодій, що підтверджує правильність запропонованої структури.

Рис. 2. Схема гетероядерних взаємодій для сполуки 15.

У випадку взаємодії тіоетерів 13 з тетрахлоридом телуру при аналогічних умовах синтезу в спектрі отриманих продуктів наявні сигнали пропенільного фрагмента вихідної сполуки, однак фізико-хімічні характеристики відрізняються, а елементний аналіз відповідає аддуктам складу 1:1, що свідчить про утворення комплексів 16. Різниця в реакційній здатності тетраброміду і тетрахлориду телуру, на нашу думку, пояснюється відносно нижчою електрофільністю останнього.

Схема 11

Для підтвердження будови сполук 15 нами досліджено їх хімічні властивості, зокрема взаємодію з О-нуклеофільними реагентами. Було відзначено, що при дії таких нуклеофільних реагентів, як водні розчини CH3COONa, Na2CO3, водного та спиртового розчину NaOH відбувається утворення одних й тих самих продуктів лужного гідролізу, яким на підставі даних елементного аналізу, якісних проб на вміст телуру, Ттопл, Rf, спектрів ЯМР 1H та ІЧ була приписана структура 17.

Схема 12

Біологічна активність одержаних селено(телуро)вмісних гетероциклічних систем

У співпраці зі співробітниками кафедри мікробіології, вірусології, імунології з курсом інфекційних хвороб ДВНЗ «Ужгородський національний університет» ми провели дослідження впливу одержаних селено(телуро)вмісних гетероциклів на бактеріальні культури: клінічні штами-збудники внутрішьолікарняних інфекцій та коменсальні мікроорганізми слизових оболонок кишківника людини. В експерименті використовували бактеріальні культури різних таксономічних груп -- як грампозитивні, так і грамнегативні, а саме: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus. Дані щодо впливу селено(телуро)вмісних гетероциклів на вказані бактерії культури отримували шляхом сумісного культивування мікроорганізмів з аліквотою розчину досліджуваної речовини відомої концентрації з подальшим визначенням кількості колонійутворюючих одиниць (КУО) бактерій методом серійного розведення та порівняння отриманих результатів з даними контрольної проби без внесення досліджуваних речовин.

Значення мінімальної бактеріостатичної (МБсК) та мінімальної бактерицидної (МБцК) концентрацій для сполук, що виявили найбільшу біологічну активність, наведені нижче:

Рис. 3. Структури синтезованих сполук з вираженою антибактеріальною активністю.

Результати дослідження біологічної активності підтверджують виражену антибактеріальну дію одержаних селено(телуро)вмісних гетероциклів на основі 1,2,4-триазолу та тієно[2,3-d]піримідину.

ВИСНОВКИ

1. Показано можливість використання тетрагалогенідів селену та телуру в реакціях циклізації 4-феніл-5-заміщених-1,2,4-триазол-3-тіонів. На відміну від галогенів, при гетероциклізації з тетрагалогенідами селену та телуру утворюються не п'яти-, а шестичленні селено(телуро)вмісні гетероцикли, за винятком тетрахлориду телуру, який утворює донорно-акцепторні комплекси. В результаті синтезовано неописані раніше 5-заміщені-1,2,4-триазоло[4,3-с]бензо[e]селенотіазини.

2. Встановлено, що взаємодія 5-заміщених-4-аліл-1,2,4-триазол-3-тіонів з тетрагалогенідами телуру здійснюється за схемою, що включає приєднання електрофіла до кратного зв'язку за правилом Марковнікова та наступну внутрішньомолекулярну циклізацію за участю тіонного атома сульфуру з утворенням тіазольного циклу. Синтезовано нові тригалогенотелурометил-3R-5,6-дигідро[1,3]тіазоло[2,3-c]-1,2,4-триазоли, здійснено їх функціоналізацію шляхом взаємодії з О-нуклеофілами.

3. Електрофільна гетероциклізація 3-пропенілілтіо-4,5-дифеніл-1,2,4-триазолу під дією тетрагалогенідів селену та телуру здійснюється регіоспецифічно: з тетрагалогенідами селену утворюються 6-тригалогеноселенометил-2,3-дифеніл-5,6-дигідро[1,3]тіазоло[3,2-b][1,2,4] три-азол-7-ій галогеніди, а взаємодія з тетрагалогенідами телуру супроводжується перегрупуванням з утворенням 5-тригалогено-телурометил-2,3-дифеніл-5,6-дигідро[1,3]тіазоло[3,2-b][1,2,4]триазол-7-ій галогенідів.

4. 3-(2-Метилпропеніл)тіо-4,5-дифеніл-1,2,4-триазоли при взаємодії як з тетрагалогенідами селену, так і з тетрагалогенідами телуру утворюють 5-тригалогеноселено(телуро)метил-2-R-3-феніл-5,6-дигідро[1,3]тіазоло[3,2-b][1,2,4]триазол-7-ій галогеніди, причому з тетрагалогенідами телуру реакція проходить через стадію стійких молекулярних комплексів. Досліджено термічні перетворення одержаних молекулярних комплексів, знайдено оптимальні умови проведення гетероциклізації та підтверджено утворення продукту гетероциклізації зустрічним синтезом.

5. Взаємодією 2-пропенілтіо-3-R-4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-бензо[b]тієно-[2,3-d]піримідинів з тетрагалогенідами телуру одержано 8-тригалогенотелурометил-(8-метил)-4-оксо-5-фенілтіазоло[3,2-a]тієно[3,2-e]піримідиній галогеніди та за допомогою лужного гідролізу здійснено їх функціоналізацію. Показано, що на відміну від тетрагалогенідів телуру, реакція даних субстратів з тетрагалогенідами селену проходить неселективно, з формуванням як тіазольного, так і селенотіазинового циклів та утворенням відповідних структурних ізомерів у співвідношенні 2:1.

6. Досліджено біологічну активність синтезованих сполук, показано їх бактерицидну та бактеріостатичну дію на ряд бактеріальних культур.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.Синтез та деякі властивості 1,1?-дибром-5-заміщених-1,2,4-триазоло[4,3-c]бензо[e]селенотіазинів / С.М. Хрипак, І.Ф. Русин., М.В. Сливка, В.Г. Лендєл // Науковий вісник Ужгородського університету. Серія Хімія. - 2004. - В.11. - С. 32-35. (Русин І.Ф. - експериментальне дослідження взаємодії 5-заміщених-4-феніл-1,2,4-триазол-3-тіонів з тетрабромідом телуру, аналіз спектральних даних, встановлення будови отриманих сполук)

2.Взаємодія тетрагалогенідів телуру з 4-аліл-1,2,4-триазол-3-тіонами / Русин І.Ф., Сливка М.В., Балог І.М. Маньо Н.П., Лендєл В.Г. // Науковий вісник Ужгородського університету. Серія: Хімія. - В.14. - 2005. - С. 146-148. (Русин І.Ф. - експериментальне дослідження взаємодії 4-аліл-1,2,4-триазол-3-тіонів з тетрагалогенідами телуру, аналіз спектральних даних, робота над первинною структурою статті)

3.Взаємодія телуровмісних тієно[3,2-е][1,3]тіазоло[3,2-a]піримідин-11-ій галогенідів з О-нуклеофілами / Хрипак С.М., Русин І.Ф., Сливка М.В., Лендєл В.Г. // Укр.хим. журн. - 2007. - Т.73. - № 3. - С. 39-43. (Русин І.Ф. - синтез вихідних телуровмісних тієнотіазолопіримідиній галогенідів, експериментальне дослідження взаємодії тієнотіазоло-піримідиній галогенідів з О-нуклеофілами, аналіз спектральних даних, встановлення будови отриманих сполук, робота над первинною структурою статті)

4.Взаємодія тетрагалогенідів телуру й селену із 3-алілтіо-4,5-дифеніл-1,2,4-триазолом / Фізер М.М., Сливка М.В., Усенко Р.М., Русин І.Ф., Лендєл В.Г. // Науковий вісник Ужгородського університету. Серія: Хімія. - В. 19. - 2008. - С.79-85. (Русин І.Ф. - аналіз спектральних даних, встановлення структури отриманих продуктів, опрацювання кінцевого варіанту статті)

5. Патент № 88251 (Україна), МПК C07 D 517|00, C07 B 33|00. Спосіб одержання 1,1?-дибромо-5-арил-1,2,4-триазоло[4,3-c]бензо[e]-телуротіазинів. / Сливка М.В., Русин І.Ф., Лендєл В.Г. / Заявл. 29.12.2008. Опубл. 25.06.2009 Бюл. № 12. (Русин І.Ф. - синтез 1,1?-дибромо-5-аріл-1,2,4-триазоло[4,3-c]бензо[e]-телуротіазинів, розробка препаративної методики одержання продуктів)

6.Взаємодія металільних тіоетерів тієно[2,3-d]піримідину з тетрагалогенідами селену / Русин І.Ф., Сливка М.В., Моркляник І.І., Нодь В.Й., Лендєл В.Г. // Науковий вісник Ужгородського університету. Серія: Хімія. - В.22. - 2009. - С. 177-182. (Русин І.Ф. - розробка плану досліджень, експериментальне вивчення взаємодії металільних тіоетерів тієно[2,3-d]піримідину з тетрагалогенідами селену, аналіз спектральних даних, встановлення структури отриманих продуктів, робота над первинною структурою статті)

7.Русин І.Ф. Дослідження регіоселективності взаємодії 3-(2-метил-2-пропеніл)-3-тіо-4,5-дифеніл-1,2,4-триазолу з тетрагалогенідами селену і телуру / І.Ф.Русин, М.В. Сливка, В.Г. Лендєл. // Журн. орган. фарм. хімії. - 2010. - Т.8. - Вип. 1(29). - С. 67-70. (Русин І.Ф. - експериментальне дослідження взаємодії 2-метилпропенільних тіоетерів-4,5-дифеніл-1,2,4-триазолу з тетрагалогенідами селену і телуру, аналіз спектральних даних, встановлення структури отриманих продуктів, робота над первинною структурою статті)

8. Взаємодія похідних 4-феніл-1,2,4-триазол-3-тіону із тетрабромідом селену. / Хрипак С.М., Сливка М.В., Русин І.Ф., Зборовський Ю.Л., Лендєл В.Г., Станінець В.І. // ХІХ Українська конференція з органічної хімії (м. Львів, 10-14 вересня, 2001 р.): Тези доп. - Львів, НУ “Львівська політехніка”, 2001. - С. 482.

9. Взаємодія телуровмісних тієнопіримідинів з О-нуклеофілами. / Хрипак С.М., Русин І.Ф., Сливка М.В., Лендєл В.Г. // Українська конференція «Домбровські хімічні читання 2005» присвячена пам'яті професора А.В.Домбровського (м. Чернівці, 2005р.): Тези доп. - Чернівці, ЧНУ: Рута, 2005. - С.121.

10. Interaction of tellurium tetrahalogenides with derivatives of 4-allyl-1,2,4-triazole. / Rusyn I.F., Slivka M.V., Balog I.M., Manio N.P., Lendyel V.G. // International conference “Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles” - CNCH-2006. (Kharkiv, Ukraine, October 2-6, 2006): Abstracts - Kharkiv, KhNU-NUPh-STC ISC, 2006. - P. 187.

11. Русин І.Ф. Взаємодія алкенільних тіоетерів-1,2,4-триазолу з тетрагалогенідами телуру. / І.Ф. Русин, М.В. Сливка, В.Г. Лендєл // VII Всеукраїнська конференція молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (м. Дніпропетровськ, 2009р.): Тези доп. - С. 36.

12. Русин І.Ф. Взаємодія 2-метилпропенільних тіоетерів тієно[2,3-d]піримідину з тетрагалогенідами селену / Русин І.Ф., Сливка М.В., Лендєл В.Г. Українська конференція «Домбровські хімічні читання 2010» (м.Львів, 2010 р.): Тези доп. - Львів, НУ “Львівська політехніка”, 2010. - С. 114.

13. Синтез Se(Te)-вмісних конденсованих систем на основі 1,2,4-триазолу та тієно[2,3-d]піримідину. / Русин І.Ф., Сливка Мих.В., Туров О.В., Лендєл В.Г. // ХХІІ Українська конференція з органічної хімії (м. Ужгород, 2010 р.) Тези доп. - С. 58.

АНОТАЦІЯ

Русин І.Ф. Синтез та хімічні властивості Se(Te)-вмісних конденсованих систем, одержаних на основі 1,2,4-триазолу та тієно[2,3-d]піримідину. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Інститут органічної хімії НАН України, Київ, 2011.

Досліджено регіохімію утворення ряду нових N-, S-, Se-, Te-вмісних конденсованих гетероциклічних систем: 1,2,4 - триазоло [4,3-с] бензо[e]селено(телуро)тіазинів, 5-тригалогенотелурометил-5,6-дигідро[1,3]-тіазоло[2,3-c]-1,2,4-триазолів, 6-тригалогеноселенометил-2,3-дифеніл-5,6-дигідро[1,3]тіазоло[3,2-b][1,2,4]триазол-7-ій галогенідів, 5-тригалогено-телурометил-2,3-дифеніл-5,6-дигідро [1,3] тіазоло [3,2-b][1,2,4] триазол-7-ій галогенідів, 6-тригалогеноселено(телуро)метил-6-метил-2-R-3-феніл-5,6-дигідро[1,3]- тіазоло[3,2-b][1,2,4]триазол-7-ій галогенідів, 8-тригалогено-селенометил-(8-метил)-4-оксо-5-фенілтіазоло[3,2-a]тієно[3,2-e]піримідиній галогенідів, запропоновані препаративні методики їх одержання, вивчені фізико-хімічні властивості.

Досліджено біологічну активність синтезованих сполук, підтверджено їх виражену антибактеріальну дію.

Ключові слова: гетероцикли, 1,2,4-триазол, тієно[2,3-d]піримідин, тетрагалогеніди селену, тетрагалогеніди телуру, регіохімія, біологічна активність.

АННОТАЦИЯ

Русин И.Ф. Синтез и химические свойства Se(Te)-содержащих конденсированных систем, полученных на основе 1,2,4-триазола и тиено[2,3-d]пиримидина. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Институт органической химии НАН Украины, Киев, 2011.

Диссертационная работа посвящена расширению сферы применения тетрагалогенидов селена и теллура в качестве електрофильных реагентов для получения селен(теллур)содержащих производных 1,2,4-триазол-3-тиона и тиєно[2,3-d]пиримидина, изучению региохимии образования целевых продуктов, поиску среди полученных соединений веществ с антимикробным действием.

Показана возможность использования тетрагалогенидов селена и теллура в реакциях циклизации 4-фенил-5-замещенных-1,2,4-триазол-3-тионов. В отличие от действия галогенов на эти субстраты, с тетрагалогенидами селена и теллура они образуют не пяти-, а шестичленные селено(теллуро)содержащие гетероциклы, за исключением реакций с тетрахлоридом теллура, в результате которых образуются донорно-акцепторные комплексы. Показана возможность использования полученных 1,2,4-триазоло[4,3-с]бензо[e]селено(теллуро)тиазинов в качестве мягких галогенирующих реагентов, предложен новый способ препаративного получения 1,2,4-триазоло [3,4-b][1,3]бензотиазолов.

Исследованы реакции 5-замещенных-4-аллил-1,2,4-триазол-3-тионов с тетрагалогенидами теллура, показано, что они протекают по схеме присоединения электрофилов к кратной связи и последующей внутримолекулярной циклизации с участием тионного атома серы с образованием тиазольного цикла. Осуществлена функционализация полученных теллурсодержащих производных триазола взаимодействием с О-нуклеофильными реагентами.

Установлено, что электрофильная гетероциклизация 3-пропенилилтио-4,5-дифенил-1,2,4-триазола под действием тетрагалогенидов селена и теллура протекает региоспецифично: с тетрагалогенидами селена образуются 6-тригалогеноселенометил-2,3-дифенил-5,6-дигидро[1,3]ти-азоло[3,2-b]-1,2,4-триазолы, а при действии тетрагалогенидов теллура происходит перегруппировка с образованием 5-тригалогенотелурометил-2,3-дифенил-5,6-дигидро [1,3]тиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолов.

Реакции 3 - (2-метилпропенил) тио-4,5-дифенил-1,2,4-триазола с тетрагалогенидами селена и теллура приводят к образованию 5-тригалогеноселено(теллуро)метил-2-R-3-фенил-5,6-дигидро[1,3]тиазол[3,2-b]-1,2,4-триазол-7-ий галогенидов, причем с тетрагалогенидами теллура реакция проходит через стадию образования устойчивых молекулярных комплексов. Осуществено термическое превращение полученных молекулярных комплексов, найдены оптимальные условия проведения гетероциклизации, структура полученных продуктов подтверждена встречным синтезом.

Взаимодействием 2-пропенилтио-3-R-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидробензо [b]тиено-[2,3-d]пиримидинов с тетрагалогенидами теллура получены 8-тригалогенотелурометил-(8-метил)-4-оксо-5-фенилтиазоло[3,2-a]тиено[3,2-e]пиримидиний галогениды, с помощью щелочного гидролиза осуществлена ??их функционализация. Показано, что в отличие от тетрагалогенидов теллура, реакция данных субстратов с тетрагалогенидами селена проходит неселективно, с формированием как тиазольного, так и селенотиазинового циклов и образованием соответствующих региоизомеров в соотношении 2:1.

Предложены возможные механизмы взаимодействия реагентов, проанализирована зависимость структуры образующихся селено(теллуро)содержащих конденсированных гетероциклов от природы электрофила и строения исходного субстрата.

Исследована биологическая активность полученных соединений, подтверждено их выраженное антибактериальное действие на ряд бактериальных культур разных таксономических групп.

SUMMARY

Rusyn I.F. Synthesis and Chemical Properties of Se (Te)-Containing Condensed Systems Based on 1,2,4-Triazole and Thieno[2,3-d]pyrimidine. - Manuscript.

Thesis for obtaining the scientific degree of Candidate of Chemical Sciences by the speciality 02.00.03 - Organic Chemistry. Institute of Organic Chemistry NAS of Ukraine, Kyiv, 2011.

Regioselectivity of the formation of several new N-, S-, Se-, Te-containing condensed heterocyclic systems: 1,2,4-triazolo[4,3-c]benzo[e]selena(tellu-ra)thiazine, 5-trihalogenotelluromethyl-5,6-dihydro[1,3]thiazolo[2,3-c]-1,2,4-triazole, 6-trihalogenoselenomethyl-2,3-diphenyl-5,6-dihydro-3H-[1,3]thiazo-lo[3,2-b][1,2,4]triazol-7-ium halogenides, 5-trihalogenotelluromethyl-2,3-di-phenyl-5,6-dihydro-3H-[1,3]thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazol-7-ium halogenides, 6-(trihalogenoseleno(telluro)methyl)-6-methyl-3-phenyl-2-R-5,6-dihydro-3H-[1,3] thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazol-7-ium halogenides, 8-trihalogenoselenome-thyl(8-methyl)-4-oxo-5phenyl[1,3]thiazolo[3,2-a]thieno[3,2-e]pyrimidin-9-ium haloge-nides was investigated. The preparative synthetic methods for mentioned heterocycles were elaborated. Physicochemical properties and biological activity of synthesized compounds were studied.

Keywords: heterocycles, 1,2,4-triazol, thieno[2,3-d]pyrimidine, selenium tetrahalogenides, tellurium tetrahalogenides, regioselectivity, biological activity.

Размещено на Allbest.ru

...