Асиметричний синтез гідроксифосфонатів та їх похідних з потенційною біологічною активністю

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ТА НАФТОХІМІЇ

УДК 547.23:547.43:547.466+547.9

АСИМЕТРИЧНИЙ СИНТЕЗ ГІДРОКСИФОСФОНАТІВ ТА ЇХПОХІДНИХ З ПОТЕНЦІЙНОЮ БІОЛОГИЧНОЮ АКТИВНІСТЮ

02.00.10 - біоорганічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

КОЛОДЯЖНА Анастасія Олегівна

Київ 2009



Дисертацією є рукопис

Робота виконана у відділі синтезу фізіологічно активних сполук фосфору Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України

Науковий керівник доктор хімічних наук, професор, академік НАН України Кухар Валерій Павлович Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, завідувач відділу тонкого органічного синтезу

Офіційні опоненти доктор хімічних наук, професорБРОВАРЕЦЬ Володимир Сергійович Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, провідний науковий співробітник відділу хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ

доктор хімічних наук, професор ШЕРМОЛОВИЧ Юрій Григорович Інститут органічної хімії НАН України,завідувач відділу хімії органічних сполук сірки

Захист відбудеться 27 лютого 2009 р. о 10 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.220.01 в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (02660, Київ-94, вул.. Мурманська 1).

З дисертацією можна ознайомитися у науковій бібліотеці Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України.

Автореферат розісланий 27 січня 2009 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д. М. Федоряк



АНОТАЦІЯ

Колодяжна А. О. Асиметричний синтез гідроксифосфонатів та їх похідних з потенційною біологічною активністю. Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 - біоорганічна хімія. Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, Київ, 2009.

Дисертація присвячена асиметричному синтезу гідроксифосфонaтів, методам підвищення стереоселективності органічних реакцій, подвійній і потрійній індукції в асиметричному синтезі, вивченню властивостей оптично активних похідних естерів гідроксифосфонових кислот.

У дисертаційній роботі наведене нове вирішення наукової задачі, що полягає в розробці нових методів асиметричного синтезу функціоналізованих фосфонових кислот. Розроблено препаративний метод синтезу функціоналізованих фосфонатів на основі реакції С=Х нуклеофілів (Х=O, NR) з високореакційною парою триалкілфосфіт-піридин-галогенгідрат. Розроблено новий метод синтезу хіральних йодоалканів на основі реакції хіральних спиртів з біс-(діетиламіно)-фосфітом і йодистим метилом. Розроблено новий підхід до синтезу С-Р аналогів фосфатидної та лізофосфатидної кислот. Вперше синтезовані хіральні метиленбісфосфонати. Знайдені приклади подвійної й потрійної стереоселективності; вивчені природні основи - алкалоїди, як асиметричні каталізатори фосфоальдольної реакції, синтезовані хіральні діоли, що являють собою потенційні ліганди для комплексів з перехідними металами; синтезовані хіральні біс-(аміно)-фосфінати, що являють собою потенційні біологічно активні сполуки, синтезовані фосфорні аналоги природних треонінової і фосфатидної кислот та еритрози, вивчено стереохімію фосфоальдольної реакції і показано, що стереохімія реакції відповідає правилу Крама; запропоновано зручний хіральний сольватуючий реагент для визначення енантіомерного складу гідроксифосфонатів - природний цинхонідин.

Ключові слова; асиметричний синтез, гідроксифосфонати, розщеплення енантіомерів, фосфатидні кислоти, функціоналізовані фосфонові кислоти, цинхонові алкалоїди, фосфоальдольна реакція, стереохімія, С-Р аналоги природних сполук.

фосфонат нуклеофіл йодоалкан метил



АННОТАЦИЯ

Колодяжная А. О. Асимметрический синтез гидроксифосфонатов и их производных с потенциальной биологической активностью. Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата химических наук по специальности 02.00.10 - биоорганическая химия. Институт биоорганической химии и нефтехимии НАН Украины, Киев, 2009.

Диссертация посвящена асимметрическому синтезу гидроксифосфонатов, методам повышения стереоселективности органических реакций, двойному и тройному асимметрическому синтезу, изучению свойств оптически активных производных эфиров гидроксифосфоновых кислот.

В диссертационной работе приведено новое решение научной задачи, которая заключается в разработке новых методов асимметрического синтеза функционализированных фосфоновых кислот. Разработан препаративный метод синтеза функционализированных фосфонатов на основе реакции С=Х нуклеофилов (Х=O, NR) с высокореакционной парой триалкилфосфит-пиридин галогенгидрат. Реакционная пара (RO)₃P/Py^.HCl легко вступает в реакцию с альдегидами, кетонами, алкилидениминами, кетофосфонатами, соединениями, содержащими активированную кратную С=С связь.

Найдены и изучены примеры двойной и тройной стереоселективности на примере фосфаальдольной реакции (реакции Абрамова). Таким образом, показано, что введение двух или трех асимметрических индукторов в реагирующую систему аддитивно увеличивает стереоселективность реакции.

Изучены природные основания - цинхоновые алкалоиды, как асимметрические катализаторы фосфаальдольной реакции. В зависимости от природы и стереохимии хирального катализатора изменялась стереонаправленность реакции.

Разработан новый метод синтеза хиральних йодоалканов на основе реакции хиральных спиртов с бис-(диэтиламино)-фосфитом и йодистым метилом. Разработан новый подход к синтезу С-Р аналогов фосфатидной и лизофосфатидной кислот с использованием этого метода.

Впервые синтезированы хиральные метиленбис(фосфонаты), представляющие собой производные природных соединений - серина и гераниола. Синтезированы хиральные диолы, представляющие собой потенциальные лиганды для комплексов с переходными металлами.

Синтезированы хиральные бис(амино)-фосфонаты, представляющие собой потенциальные биологически активные соединения. Синтезированы фосфорные аналоги природной треониновой кислоты и эритрозы. Они получены, с высокими выходами и стереоселективностью, реакцией (R)-глицеральдегида с диалкилфосфитом или дифенилтриметилсилилфосином соответственно.

Изучена стереохимия реакции Абрамова, на примере фосфаальдольного присоединения (R)-глицеральдегида и диментилфосфита, с образованием соответствующего гидроксифосфоната. Построение моделей исходных соединений показала, что Re-сторона глицеральдегида сильно экранирована, а Sі-сторона открыта. Исходя из этого, очевидно, что в результате альдольного присоединения должен образовываться (S)-диастереомер, и что стереохимия реакции подчиняется правилу Крама. Результаты рентгеноструктоурного анализа этого гидроксифосфоната подтвердили, что абсолютная конфигурация-углерода - (S)-конфигурация, что соответствует правилу Крама.

Предложен удобный хиральный сольватирующий реагент для определения энантиомерного состава гидроксифосфонатов - природный цинхонидин. В присутствии цинхонидина сигналы гомохиральных гидроксифосфонатов в спектрах ЯМР ³¹Р и ¹Н расщеплялись, давая разные значения химических сдвигов, соотношения которых можно определить методом интегрирования.

Ключевые слова; асиметрический синтез, двойная и тройная асимметрическая индукция, гидроксифосфонаты, разделение энантиомеров, фосфатидные кислоты, функционализированые фосфоновые кислоты, цинхоновые алкалоиды, фосфаальдольная реакция, стереохимия, С-Р аналоги природных соединений



SUMMARY

Kolodiazhna A.O. Asymmetric synthesis of hydroxyphosphonates and their derivatives with potential biological activity. A manuscript.

The thesis for the degree of Candidate of Chemical Science in speciality 02.00.10 - Bioorganic chemistry. Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry, National Academy of Sciences of Ukraine, Kiev, 2009.

The thesis was devoted to a development of effective methods for the asymmetric synthesis of hydroxyphosphonates, double and triple asymmetric induction in a synthesis and investigations of properties of optically active hydrophosphonic acids derivatives

The new solution of scientific task consists in a development of new methods for the asymmetric synthesis of functionalized phosphonic acids. Preparative method for the synthesis of functionalized phosphonates by reaction of С=Х nucleophiles, where Х=O, NR, with reactive pair trialkylphosphite/pyridin halogenohydrate was proposed. A new method for the synthesis of chiral alkyliodides by reaction of chiral alcohol with bis(diethylamino)phosphite and ethyl iodide was developed. The new approach to the synthesis of С-Р analogues of phosphatidic and lysophosphatidic acids was developed. Chiral methylene-bisphosphonates were synthesized for the first time. Examples of double and triple stereoselectivity were found and studied. Alkaloids as asymmetric catalysts for the phosphaaldol reaction were studied. Chiral diols as potential ligands for transition metal complexes were synthesized; bis(amino)phosphonates as potential biologically active compounds were synthesised, chiral phosphonic analogues of natural threonic acids, erythrose and phosphatidic acids were prepared. The stereochemistry of phosphaaldol reactions was studied. It was shown that a stereochemistry of the reaction follows to the Cram's rule. The natural cinchonidine was proposed as chiral solvating reagent for NMR determination of enantiomeric purity of hydroxyphosphonates-.

Keywords; Asymmetric synthesis, double and triple asymmetric induction, hydroxyphosphonates, separation of enantiomers, phosphatidic acids, functionalized phosphonic acids, cinchonic alcaloides, phosphaaldol reaction, stereochemistry, С-Р analogues of natural compounds.



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Фосфорорганічні сполуки відомі своєю високою фізіологічною активністю. Серед них привертають особливу увагу фосфонові кислоти, значна кількість похідних яких знайшла застосування у фармацевтичній промисловості в якості ліків або проміжних сполук для синтезу, та пестицидів. Біологічна активність фосфонових кислот значною мірою залежить від їхньої стереохімічної конфігурації, що було встановлено на ряді прикладів. Саме це обумовило сучасні інтенсивні дослідження хімії гідроксифосфонатів, які спрямовані на розробку високоефективних способів їхнього одержання, в першу чергу, енантіомерно чистих сполук. На противагу «класичній» органічній хімії методи асиметричного синтезу для одержання енантіомерно чистих гідроксифосфонових кислот із заданою конфігурацією хіральних центрів почали розвиватися лише останніми роками, і їх створення є важливою і актуальною проблемою.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась в рамках планової бюджетної тематики 2006-2008 р. відділу синтезу фізіологічно активних сполук фосфору Інституту біоорганічної хімії ті нафтохімії НАН України „Дослідження фундаментальних основ створення нових оптично активних речовин та принципів управління стереоселективними реакціями” (тема ЦНП 22-02, № держреєстрації 0107U002550) і „Синтез хиральных фосфорорганических соединений, имеющих биологическое значение, разработка стереоселективных методов получения и изучения их свойств” (тема 2.1.10.28-06, № держреєстрації 0106U004307) і була підтримана проектом Державного фонду фундаментальних досліджень України „Мультистереодиференціація як ефективний метод асиметричного синтезу” (проект 3.07/00047). Робота також підтримана грантом Президії НАН України для молодих вчених „Розробка органо-каталізаторів на основі речовин природного походження, а також їх використання в тонкому органічному синтезі” (тема № 1/18-м, № держреєстрації 0107U010788).

Мета і завдання дослідження: Метою роботи була розробка нових методів асиметричного синтезу функціоналізованих фосфонатів та синтез їхніх представників, які є потенційно біологічно активними речовинами.

Для досягнення цієї мети необхідно було вирішити такі задачі:

· розробити стереоселективні методи синтезу гідрокси- та аміно-похідних фосфонових кислот;

· вивчити подвійну та потрійну асиметричну індукцію у фосфоальдольній реакції;

· дослідити особливості стереохімічних перетворень у синтезі похідних фосфонових кислот;

· синтезувати енантіомерно чисті фосфонові кислоти з функціональними групами - аналогів біологічно активних сполук.

Об'єкт дослідження. Оптично активні гідрокси- та аміно-похідні фосфонових кислот.

Предмет дослідження. Асиметричний синтез та властивості естерів гідроксифосфонових кислот.

Методи дослідження - хімічний синтез, колонкова та тонкошарова хроматографія (контроль перебігу реакцій та очистка сполук), ІЧ та ЯМР спектроскопія (доказ структури синтезованих сполук), елементний аналіз, рентгеноструктурне дослідження (однозначне встановлення структури двох складних сполук).

Наукова новизна отриманих результатів.

Розроблено новий препаративний метод синтезу функціоналізованих фосфонатів реакцією С=Х нуклеофілів (X=O, NR) з високореакційною парою триалкілфосфіт-галогенгідрат піридину.

Знайдені і вивчені приклади подвійної та потрійної стереоіндукції і вперше показана адитивність дії декількох хіральних індукторів в умовах фосфоальдольної реакції.

Вивчено стереохімію фосфоальдольної реакції, показано, що стереохімія реакції відповідає правилу Крама.

Запропоновано використання природних основ - алкалоїдів як асиметричних каталізаторів фосфоальдольної реакції.

Синтезовані хіральні біс-(аміно)-фосфінати, що являють собою потенційні біологічно активні сполуки. Вперше синтезовані хіральні метилен-біс-(фосфонати).

Здійснено асиметричний синтез фосфорних аналогів природних сполук -треонінової кислоти, еритрози, фосфатидної та лізофосфатидної кислот.

Розроблено новий метод синтезу хіральних йодалканів на основі реакції хіральних спиртів з біс-(діетиламіно)фосфітом і йодистим метилом.

Запропоновано зручний хіральний сольватуючий реагент для визначення енантіомерного складу гідроксифосфонатів - природний цинхонідин.

Розроблено новий метод одержання хіральних діолів, які являють собою потенційні ліганди для комплексів з перехідними металами.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблені ефективні методи асиметричного синтезу нових фосфорорганічних сполук, які можуть знайти застосування як біорегулятори або проміжні сполуки для одержання біологічно активних речовин. Отримані результати можуть бути також використані для цілеспрямованого препаративного синтезу оптично активних похідних гідрокси- і амінофосфонових кислот для подальшого вивчення їх біологічних властивостей.

Особистий внесок автора є визначальним на всіх етапах вивчення властивостей і розробки методів синтезу оптично активних сполук. Автор провів експериментальні дослідження, інтерпретував і узагальнив отримані результати, сформулював наукові висновки.

Апробація результатів роботи. Результати роботи представлені на п'ятьох міжнародних конференціях: ICPC-14 ( Бірмингем, Великобританія, 2004 р); ASOC Крим, Судак 2006; ICPC-15, Саймен, Китай, 2007; ICCPC-XIV, Казань, Росія, 2005; ICCPC-XV, С-т-Петербург, Росія 2008, на чотирьох Українських конференціях з органічної хімії: Одеса (2004), Чернівці (2005), Тернопіль (2007) і Чернігів (2007); на двох наукових конференціях з біоорганічної хімії і нафтохімії (Київ, 2004 р. і 2007 р.); XI конференції молодих учених та студентів-хіміків Південного регіону, Одеса (2008).

Публікацій. За матеріалами роботи опубліковано 10 статей у фахових наукових журналах та тези 17 доповідей.

Структура і об'єм дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, чотирьох глав, висновків та переліку використаної літератури. Перша глава містить огляд літератури щодо методів асиметричного синтезу гідроксифосфонатів та їх похідних. Друга глава присвячена асиметричному синтезу естерів гідроксифосфонових кислот. Описано методи синтезу гідроксифосфонатів та засоби підвищення стереоселективності реакцій. У третій главі представлений синтез фосфонових аналогів природних гідроксикислот і гідроксиамінокислот. У четвертій главі наведені методики синтезів і фізичні характеристики отриманих сполук.

Дисертаційна робота викладена на 165 сторінках машинопису і містить 8 таблиць, 19 малюнків, 55 схем, 227 літературних посилань.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Методи асиметричного синтезу гідроксифосфонатів

Встановлено, що реакція триалкілфосфітів з альдегідами і кетонами в присутності протонодонорних реагентів приводить до утворення з високим виходом відповідних гідроксифосфонатів.

Використавши даний метод на ключовій стадії, ми синтезували перші представники хіральних біс-фосфонатів. Розроблений багатостадійний синтез біс-фосфонату 1, виходячи з природної амінокислоти L-серину. За аналогічною схемою був отриманий хіральний біс-фосфонат 2, виходячи з (+)-(R)-цитроненаля. Сполуку очистили колонковою хроматографією і отримали в аналітично і спектрально чистому вигляді.

Подвійна і потрійна асиметрична індукція у фосфоальдольній реакції. Ефективним методом збільшення стереоселективності реакцій є багаторазова асиметрична індукція, яка має місце, якщо стереохімічний процес протікає під контролем більше ніж одного хірального індуктора. Наприклад, ахіральний діетилфосфіт реагує з хіральним ізопропіліденгліцеральдегідом у присутності діазабіциклоундецену (ДБУ) зі стереоселективністю 10%, тоді як у випадку хірального ди-(1R,2S,5R)-ментилфосфіту подвійна асиметрична індукція збільшує стереоселективність реакції до 60 % de.

R= Et (a) - de~10%;

Mnt (b) - de~60%. Cat = ДБУ

Стереоселективність реакції вдається збільшити за рахунок введення третього хірального індуктора, застосувавши хіральний каталізатор l,l'-бінафталін-2,2'-діол (бінол). Для одержання обох стереомерів оптично активного бінола нами був запропонований новий підхід через синтез діастереомерів бінол-ментилфосфоната та їх розділення кристалізацією. Отримані діастереомерно чисті ментил-бінол-фосфіти гідролізували обробкою оцтовою кислотою, що давало (S)- і (R)-енантіомерні біноли. Обробкою енантіомерів бінолу LiAlH₄ за методом Шибазакі одержували алюміній-літій-бінольні біметалічні комплекси (ALB), які використовували далі як каталізатори гідрофосфонілювання.

Ми встановили, що (R)-АLB каталізатор збільшував стереоселективність реакції, яка перевищила 90%, тоді як (S)-ALB не підвищував стереоселективність реакції. Таким чином, введення двох або трьох асиметричних індукторів в реагуючу систему адитивно збільшує стереоселективність реакції ацетоніду (R)-гліцеральдегіду з діестерами фосфористої кислоти, якщо абсолютні конфігурації хіральних індукторів, як у випадку (R)-гліцеральдегід/(1R,2S,5R)-ментил/(R)-бінол, діють узгоджено, в одному напрямку. Якщо абсолютні конфігурації хіральних індукторів діють неузгоджено, як у випадку: (R)-гліцеральдегід/(1R,2S,5R)-ментил/(S)-бінолу, то збільшення стереоселективності не відбувається.

Реакція хіральних альдегідів з силілфосфінами. Силілфосфіни реагують з хіральними C=O чи C=N сполуками з високою стереоселективністю, утворюючи з високими виходами оптично активні похідні тривалентного фосфору, які були очищені та ізольовані як комплекси з бораном або як фосфін оксиди.

Реакція силілфосфінів з гліцеральдегідом проходила з кількісним виходом і стереоселективністю 90%. Додаткове очищення фосфіну 5 через утворення боранового комплексу дозволило отримати оптично чистий стереомер 6. Декомплексація боранового комплексу 6 аміном дала оптично чистий б-триметилсилоксифосфін 7. Оптичну чистоту діастереомерів визначали за допомогою ЯМР ³¹Р-{¹H} спектрів. Висновок про анти-конфігурацію діастереомера 6, що знаходиться в більшості, був зроблений на підставі ЯМР спектрів: більше значення ³J_HH константи і мала константа ²J_HP вказують на анти-конформацію Н-С(1)-С(2)-Н і О=Р-С(1)-Н зв'язків.

(1S,2R)-5 6 (1S,2R)-7

Особливий інтерес представляє питання про стереохімію фосфоальдольної реакції, природу її стереоселективності і абсолютну конфігурацію продуктів, що утворюються. Побудова моделей вихідних сполук показала, що Re-сторона гліцеральдегіду сильно екранована, а Sі-сторона відкрита, і в результаті альдольного приєднання повинен переважно утворюватися (S)-діастереомер. Аналіз комп'ютерної моделі (MOPAC-8) та абсолютної конфігурації продуктів показує, що стереохімія реакції відповідає правилу Крама.

Спектри ЯМР і константи спін-спінової взаємодії показали, що, дійсно, у всіх вивчених перетвореннях переважно утворюється стереомер, що має (S)-конфігурацію -вуглецевого атому, що відповідає правилу Крама.

Для остаточного підтвердження був виконаний рентгеноструктурний аналіз продукту приєднання диментилфосфіту до гліцеральдегіду який підтвердив (S)-абсолютну конфігурацію -вуглецю.

Каталізатори природного походження у фосфоальдольній реакції. Останніми роками швидко розвивається асиметричний каталіз органічних реакцій хіральними природними сполуками (або «органокаталіз»).

Ми вивчили дію цинхонових алкалоїдів - хініну (QN), хінідину (QND), цинхоніну (CN) і цинхонідину (CND) як каталізаторів реакції приєднання діалкілфосфітів до ароматичних альдегідів.

R=(1R,2S,5R)-Ментил, X=2-NO₂ (a);

R=(1R,2S,5R)-Mnt, X=2-MeO (b);

R= Me, X=H (c); R=Me, X=2-MeO (d);

R= Me, X=2-NO₂ (e) I = QN, CN, II = QND, CND

Стереоселективність реакції хірального диментилфосфіту з ахіральними альдегідами, що каталізується хіральними основами - хініном, хінідином, цинхоніном, цинхонідином, істотно збільшувалась у порівнянні з реакцією, що каталізувалася ахіральними амінами (триетиламіном або ДБУ). Так, реакція диментилфосфіту з 2-нітробензальдегідом у присутності цинхонідину давала гідроксифосфонат (R)-8a з діастереомерним надлишком 75%, тоді як у випадку каталізу ДБУ гідроксифосфонат (R)-8a отримували тільки з 40% de. Стереоселективність реакції, що каталізувалася хініном і цинхоніном була значно вища, аніж стереоселективність реакції під дією хінідину або цинхонідину, що пояснюється ефектом подвійної узгодженої і неузгодженої асиметричної індукції.

Рентгеноструктурний аналіз показав чітке чередування (S) і (R)-стереоізомерів в кристалічній решітці рацемічного гідроксифосфонату з орто-нітробензольним кільцем, яке розташоване над атомом фосфору і здатне здійснювати потужний дезекрануючий ефект.

Ефективним органокаталізатором виявився оксазатвістан 9, отриманий нами внутрішньо-молекулярною циклізацією цинхонідина в присутності фосфорної кислоти і KBr. Реакція диметилфосфіту з 2-нітробензальдегідом в присутності оксазатвістану 9 давала енантіомерно збагачений гідроксифосфонат з більш високим вмістом (S)-енантіомера (>50% ee), який після перекристалізації з ефіру був виділений в енантіомерно чистому стані.

Оптичну чистоту гідроксифосфонатів зручно визначати методом ядерного магнітного резонансу у присутності цинхонідину як хірального сольватуючого реагенту. Ми довели, що у присутності цинхонідину сигнали гомохіральних - або -гідроксифосфонатів розділялися в спектрах ЯМР ³¹Р и ¹Н, а їх інтегрування дає можливість визначити співвідношення енантіомерів.

Асиметричний синтез фосфонових аналогів природних сполук та їх інтермедіатів

Фосфорні аналоги природних сполук, що містять С-Р(О) зв'язок, викликають значний інтерес для дослідження біологічних процесів, а ряд сполук цього типу використовується як лікарські препарати і біорегулятори. Тому розроблені в роботі методи були використані для синтезу хіральних синтетичних блоків, на основі яких нами були отримані оптично активні похідні функціоналізованих фосфонових кислот - фосфонові аналоги природних сполук.

Синтез фосфорного аналога еритрози. Нами був здійснений асиметричний синтез дифеніл(1S,2R)-1,2,3-тригідрокси-пропілфосфіноксиду 13, що є структурним аналогом відкритої форми еритрози - представника вуглеводів тетроз 14.

Приєднанням дифенілтриметилсилілфосфіну до ацетоніду (R)-гліцеральдегіду з високим ступенем стереоселективності був отриманий дифеніл-(1-О-триметилсиліл-2,3-O-діізопропіліден-1,2,3-тригідроксипропіл) фосфін 10 (90% de). Окиснення сполуки 10 киснем повітря, або перекисом водню супроводжувалося десилілюванням сполуки та утворенням відповідного дифеніл-(2,3-О-ізопропіліден-1,2,3-тригідроксипропіл)фосфін-оксиду 12, який був очищений кристалізацією з гексану і отриманий в оптично і хімічно чистому вигляді. Дією соляною кислотою в діоксані була видалена ацетонідна група і одержаний дифеніл-(1,2,3-тригідроксипропіл)фосфіноксид 13, який може розглядатися як фосфорний аналог еритрози. Будова сполуки 13 доведена ЯМР-спектрами. Так, у ЯМР ¹Н спектрі виявляються сигнали двох протонів діастереотопної метиленової групи при 3.46 і 3.5 м.ч., сигнал СНОН протона, подвійний дублет РСН протона при 5.7 м. ч., сигнали протонів ОН груп при 4.7 м. ч., а також ароматичні протони відповідної інтенсивності і мультиплетності.

Синтез фосфатреонінової кислоти. Естери фосфатреонінової кислоти 15 і вільна фосфатреонінова кислота 16 - фосфорні аналоги природної треонінової кислоти (threonic acid), яка відіграє важливу роль у транспорті кальцію, у метаболізмі аскорбінової кислоти, у формуванні кісток і кісткоутворюючих клітин, та інших біологічних процесах, були синтезовані реакцією хірального ди-[(1R,2S,5R)-ментил]-фосфіту з ацетонідом (R)-гліцеральдегіду у присутності хірального (S)-ALB каталізатора. Гідроліз соляною кислотою естерів 15 дає фосфатреонінову кислоту 16.

R = Et (a); Mnt (b).

Синтез біс-гідроксиалкілфосфінатів. Реакція альдегідів з біс-силілфосфінами проходить з високим ступенем стереоселективності і дає оптично чистий третинний фосфін, який був окислений до відповідного фосфіноксиду 18.Синтез біс-імінофосфонатів. Реакція ментилфосфініту с надлишком (N-бензил)-бензальдіміну приводить до утворення ментил-біс[(N-бензиламіно)-фенілметил]фосфінатів у вигляді трьох діастереомерів (1R,2S,5R)/1'S/1”S; (1R,2S,5R)/1'R/1”R; і мезо-форми (1R,2S,5R)/1'S/1”R, на що вказує наявність трьох сигналів в ЯМР³¹Р спектрі.

Проведення реакції ментилфосфініту з бензилбензальдіміном в гексані в присутності лугу і органокаталітичного хірального каталізатора Корі 19 збільшує вміст мезо-форми в реакційній суміші і вихід очищеного продукту, який у цьому випадку викристалізовується з реакційного розчину майже в чистому стані.

Кристалізація суміші діастереомерів з гексану дозволяє виділити в кристалічному стані і очистити мезоформу. Обробка сполуки 20 триметилсилілбромідом і спиртом або гідроліз соляною кислотою в діоксані дає кислоту 21, що у відповідності зі структурою мезо-форми має нульове значення кута оптичного обертання.



Синтез аналогів фосфатидних кислот. Фосфатидна (ФК) і лізофосфатидна (ЛФК) кислоти є важливими сигнальними молекулами, являючи собою метаболічно лабільні природні фосфоліпіди, що володіють рядом найважливіших фізіологічно активних властивостей. Нами розроблені нові зручні методи синтезу С-Р аналогів фосфатидних кислот, використовуючи реакцію Арбузова, виходячи з відповідних алкілйодидів і триалкілфосфітів.

Ми встановили, що складні алкілйодиди - вихідні сполуки для таких перетворень - зручно одержувати однореакторним методом, обробляючи спирти спочатку біс(діалкіламіно)-хлорфосфіном і потім нижчим алкілйодидом або бромідом. Даний метод дає більш високі виходи алкілгалогенідів 22, ніж відомий „тозилатний” метод, причому реакція протікає без перегрупувань, ізомеризацій і рацемізацій вуглецевого ланцюгу вихідних спиртів. В такий спосіб були одержані попередники С-Р аналогів природної лізофосфатидної кислоти.

Наступна схема демонструє синтетичний шлях одержання однієї з вихідних сполук 24 у синтезах аналогів фосфатидної (ФК) і лізофосфатидної кислот (ЛФК).



Використовуючи синтезовані сполуки, ми розробили зручний шлях до метиленових аналогів ФК і ЛФК, які раніше синтезувалися більш складними методами. Для цього йодиди 25 вводили в реакцію Арбузова з триалкілфосфітами, одержуючи фосфонати 26. Далі знімали ацетонідний захист з діоксаланілалкілфосфонатів обробкою 1 N HCl в діоксані, що приводило до утворення дигідроксиалкілфосфонатів 27, будову яких довели ЯМР ¹Н і ³¹Р спектрами.

n=1, 2 25 26 27

Дигідроксиалкілфосфонати обробляли хлорангідридом олеїнової кислоти у присутності піридину. У випадку сполуки 26 (n=2) та 2.5-кратного надлишку хлорангідриду олеїнової кислоти одержували діетил-2,3-біс(олеаноілокси)-бутилфосфонат, що являє собою С-Р аналог фосфатидної кислоти. При еквімолекулярному співвідношенні хлорангідриду олеїнової кислоти і дигідроксиалкілфосфонату одержували переважно моно-ацил-фосфонат, хоча за допомогою ЯМР реєстрували й присутність біс-ацильованого продукту.

За допомогою методу нейронних мереж у відділі медико-біологічних досліджень ІБОНХ НАН України було проведено прогнозування біологічної активності синтезованих нових фосфорорганічних сполук. Дослідження виявили, що ці сполуки є потенційними інгібіторами аденілатциклазних каскадів і/або активаторами фосфоліпідних сигнальних каскадів, а також активаторами аденілатциклазних каскадів і/або інгібіторами фосфоліпідних сигнальних каскадів.

Отже, нами синтезовано ряд потенційних біоактивних препаратів, які є фосфорними аналогами структурних компонентів відомих біологічно активних і природних сполук, які можуть використовуватись як блоки для одержання нових фосфорорганічних сполук.



ВИСНОВКИ

1 У дисертаційній роботі наведено нове вирішення наукової задачі, яка полягає в розробці нових методів асиметричного синтезу гідрокси- та аміно-похідних фосфонових кислот.

2 Розроблено препаративний метод синтезу функціоналізованих фосфонатів на основі реакції С=Х нуклеофілів з високо реакційною парою триалкілфосфіт-галогенгідрат піридину. За його допомогою вперше синтезовано хіральні метиленбісфосфонати, які є похідними природних сполук - серину або гераніолу.

3 Запропоновано новий зручний метод синтезу хіральних йодалканів на основі реакції хіральних спиртів з біс(діетиламіно)-фосфітом і йодистим метилом.

4 Розроблено новий підхід до синтезу С-Р аналогів фосфатидної і лізофосфатидної кислот, за допомогою якого були синтезовані нові представники цих сполук.

5 На прикладі реакції Абрамова продемонстровано ефективність використання засобів подвійної та потрійної асиметричної індукції для досягнення високої стереоселективності процесу. Доведено, що реакція Абрамова протікає за правилом Крама.

6 Показано, що природні основи - цинхонові алкалоїди є ефективними асиметричними каталізаторами фосфоальдольної реакції.

7 Запропоновано зручний метод одержання хіральних діолів, що являють собою потенційні ліганди для комплексів з перехідними металами.

8 Приєднання ментилфосфінітів до подвійного зв'язку С=N веде до утворення хіральних біс(аміно)фосфінатів, представників важливих амінофосфонових кислот.

9 За допомогою асиметричної реакції Абрамова на ключовій стадії синтезовані енантиомерно чисті фосфорні аналоги природних треонінової кислоти та еритрози;

10 Запропоновано зручний хіральний сольватуючий реагент для визначення енантіомерного складу гідроксифосфонатів - природний цинхонідин.



СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1 Kolodiazhna A. O. Modified Alkaloids as Organocatalysts for the Asymmetric Synthesis of Organophosphorus Compounds / A. O. Kolodiazhna, V. P. Kukhar, О. I. Kolodiazhnyi // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. -2008. -Vol. 183. -Р. 728-729.

2 New Methods and Strategies for Asymmetric Synthesis of Organophosphorus Compounds / O.I. Kolodiazhnyi, I.V. Guliayko, E.V. Gryshkun, A.O. Kolodiazhna, V.V. Nesterov, G.O. Kachkovskyi //Phosphorus, Sulfur, and Silicon. -2008. -Vol. 183. -P. 393-398.

3 Колодяжная А.О. Органокатализ фосфаальдольной реакции / Колодяжная А. О., Кухарь В. П., Колодяжный О.И. // Журнал общей химии. -2008. -Т 78. -вып. 11. -С 2043-2051.

4 Колодяжная А.О. Метод определения оптической чистоты гидроксифосфонатов с помощью цинхонидина в качестве хирального сольватирующего агента / О. И. Колодяжный, А. О. Колодяжная, В. П. Кухарь // Ж. общ. химии. -2006. -Т. 74. -вып. 8. -С. 1398-1399.

5 Kolodiazhna А.O. Highly stereoselective addition of silylphosphines to chiral aldehydes / O. I. Kolodiazhnyi, I. V. Guliaiko, A. O. Kolodiazhna //Tetrahedron Letters. -2004. Vol. 45. -N. 37. -P. 6955-6957.

6 Double and triple stereoselectivity in phosphaaldol reaction / A. O. Kolodiazhna, V. P. Kukhar, A. N. Chernega, O. I. Kolodiazhnyi // Tetrahedron: Asymmetry. -2004. -Vol. 15. -N. 13. -P. 1961-1963.

7 Колодяжная А.О. Синтез хирального трет-бутил(фенил)фосфиноксида /

Е. В. Гришкун, А. О. Колодяжная, О. И. Колодяжный // Журнал общей химии. -2003. -T 73. -Вып. 11. -С. 1924-1925.

8 Колодяжная А.О. Асимметрический синтез фосфатреониновой кислоти /

А. О. Колодяжная, В. П. Кухарь, О. И. Колодяжный //Журнал общей химии. -2004. -Т. 74. -вып. 12. -C 2058-2059.

9 Колодяжная А. О. Асимметрический синтез дифенил (1S,2R)-1,2,3-тригидроксипропилфосфин оксида / А. О. Колодяжная, В. П. Кухарь, О. И. Колодяжный //Журнал общей химии. -2004. -Т. 74. -вып. 6. -C. 1045-1046.

10 Kolodiazhna A.O. Diasteroselective Addition of Mono and Bis-Silylphosphines to Chiral Aldehydes / A. O. Kolodiazhna, I. V. Guliaiko, O. I. Kolodiazhnyi //Phosphorus, Sulfur and Silicon. -2005. -Vol. 180. -N. 10. -P. 2335-2346.

11 Kolodiazhna A.O. Synthesis of Phosphorus analogoues of Natural Compounds starting from Amino Acids / A. O. Kolodiazhna //XV International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds. -St-Petersbourg. -Russia. -2008. -P. 158.

12 Колодяжная А.О. Органокатализаторы на основе цинхоновых алкалоидов / А. О. Колодяжная, В. П. Кухарь, О. И. Колодяжный // Тези доповідей ХХI Української конференції з органічної хімії. -Чернігів. -2007. -С. 195.

13 Колодяжная А. О. Асимметрический катализ фосфаальдольной реакции производними пролина. / А. О. Колодяжная, В. П. Кухарь, О. И. Колодяжный // Тези доповідей ХХІ Укр. конф. з орган. хімії. -Чернігів. -2007. -С. 196.

14 Колодяжна А. О. Асиметричний синтез гідрокси- і полігідроксифосфонатів. / А. О. Колодяжна //Тези доповідей Укр. конф. з органічної хімії, Домбровськи читання. -Чернівці. -2005. - С. 81.

15 Мультистереоселективность как эффективний метод повышения стереоселективности органических реакцій / О. И. Колодяжный, Е. В.Гришкун, А. О. Колодяжная, В. В. Нестеров, И. В. Гуляйко, Г. О. Качковский //Тези доповідей Укр. конф. з орган. хімії, Домбровські читання. -Чернівці. -2005. -С. 14.

16 Kolodiazhnaya A.O. Modified Alkaloids as Organocatalysts for the Asymmetric Synthesis of Organophosphorus Compounds / A. O. Kolodiazhnaya, V. P. Kukhar, O. I. Kolodiazhnyi // XVII Intern. Conf. on Phosph. Chem.(ICPC-17). -Xiamen. -2007. -P. 110.

17 A. O. Kolodiazhna. New Methods, And Strategies For Asymmetric Synthesis Of Organophosphorus Compounds / O. I. Kolodiazhnyi, E. V. Gryshkun, A. O. Kolodiazhna //XVII Intern. Conf. on Phosph. Chem.(ICPC-17). -Xiamen. -2007. -P. 32.

18 Kolodiazhna A. O. Asymmetric synthesis of Hydroxy and Polyhydroxyphosphonates / A. O. Kolodiazhna, V. P. Kukhar, O. I. Kolodiazhnyi, //XIV International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds. -Kazan. -Russia. -2005. -P. P75.

19 Multiple Stereoselectivity as the Method for the synthesis of chiral organophosphorus compounds. / O. I. Kolodiazhnyi, E. V. Gryshkun, A. O. Kolodiazhna, and others //XIV International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds. -Kazan. -Russia. -2005. -P. IL7.

20 Мультистереоселективность как эффективный метод повышения стереоселективности органических реакций / О. И. Колодяжный, Е. В. Гришкун, А. О. Колодяжная, В. В. Нестеров, И. В. Гуляйко, Г. О. Качковский //Тези доповідей ХХ Укр конф з орган. хімії. -Одеса. -2004. -С. 20.

21 Колодяжная А.О. Тройная асимметрическая индукция в фосфаальдольной реакции / А. О. Колодяжная, В. П. Кухарь, О. И. Колодяжный //Тези доповідей ХХ Укр конф з орган хімії. -Одеса. -2004. -С. 222.

22 Колодяжная А. О. Цинхонидин как хиральный сольватирующий агент для опредиления энантиомерной чистоты методом ЯМР. / А. О. Колодяжная, В. П. Кухарь, О. И. Колодяжный //Intern. Symp. On Adv. Sci in Org Chem, ASOC, Crimea. -2006. -C-071.

23 Колодяжная А.О. Природные алкалоиды как катализаторы асимметрического синтеза / А. О. Колодяжная, В. П. Кухарь, О. И. Колодяжный //Intern. Symp. On Adv. Sci in Org Chem, ASOC, Crimea. -2006. -У-08.

24 Мультистереодиференціація як ефективний метод асиметричного синтезу. / О. І. Колодяжний, Є. В. Гришкун, А. О. Колодяжна, І. В. Гуляйко, В. В. Нестеров, Г. О. Качковський //Фундаментальні орієнтири науки (ФОН): Хімія та наукові основи перспективних технологій. Київ: Видавничий Дім „Академперіодика”. -2005. -С. 7-23.

25 Kolodiazhna A. O. Triple asymmetric induction in the phosphaaldol reaction / A. O. Kolodiazhna, V. P. Kukhar, O. I. Kolodiazhnyi //XVI Intern. Conf. on Phosph. Chem.(ICPC-16) Birmingham UK. -2004. -P. 109.

26 Колодяжная А. О. Синтез фосфорорганических аналогов природных соединений на основе аминокислот. / А. О. Колодяжная //XI Конференція молодих учених та студентів-хіміків південного регіону. -Одеса. -2008. -С-16.

27 Колодяжная А. О. Метод синтеза С-Р аналогов фосфатидных кислот. / А. О. Колодяжная//XI Конференція молодих учених та студентів-хіміків південного регіону, Одесса. -2008. -С-54.

Размещено на Allbest.ru

...