Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ імені В. Н. КАРАЗІНА

УДК 547.7/.8:547.587.51:547.853.3:547.77:541.44

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Синтез та перетворення анельованих бензопірано[2,3-d]піримідинів та бензопірано[2,3-с]піразолів

02.00.03 -- Органічна хімія

БОРИСОВ Олександр Володимирович

Харків - 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному фармацевтичному університеті Міністерства охорони здоров'я України (м. Харків).

Науковий керівник Доктор хімічних наук, професор,

КОВАЛЕНКО Сергій Миколайович,

Національний фармацевтичний університет,

проректор з наукової роботи,

завідувач кафедри управління якістю

Офіційні опоненти Доктор хімічних наук, професор,

КОЛОС Надія Миколаївна,

Харківський національний університет

Луганський національний університет

імені Тараса Шевченка,

завідувач кафедри хімії та біохімії

Захист відбудеться 15.05.2009 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 при Харківському національному університеті імені В. Н. Каразіна за адресою: 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4, ауд. 7-80.

З дисертацією можна ознайомитись у Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету імені В. Н. Каразіна (61077, м. Харків, пл. Свободи, 4).

Автореферат розісланий 14.04. 2009 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої радиВ.Г. Панченко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Розроблено однореакторний метод синтезу бензопірано[2,3-с]піразол-3_онів та знайдено оптимальні умови його проведення в мікрохвильовому реакторі. Вперше досліджена реакція відновлення бензопірано[2,3-с]піразол-3-онів. В реакції алкілування 2,3_дигідробензопірано[2,3_с]піразол-3_онів виділено три ізомери - продукти N-, O- і C-алкілування.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблені в роботі нові підходи до синтезу рядів бензопірано[2,3_d]піримідинів та бензопірано[2,3_с]піразолів дозволяють розширити використання цих сполук як прекурсорів для подальшого органічного синтезу і як об'єктів для високопродуктивного біологічного скринінгу. Запропонована в роботі методика синтезу бензопірано[2,3-с]піразол-3-онів у мікрохвильовому реакторі дозволяє в декілька разів прискорити їх синтез, збільшити чистоту та вихід цільового продукту, а відновлення цих сполук з подальшим алкілюванням робить можливим генерацію молекулярного різноманіття біологічно активних сполук, що містять антипириновий фрагмент. В роботі описано синтез більш ніж 200 сполук, отриманих вперше.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведена: систематизація літературних даних щодо об'єктів дослідження, основний об'єм синтетичних експериментів, узагальнення отриманих результатів та аналіз спектральних досліджень. В наукових статтях у співавторстві з чл.-кор. НАН України д.фарм.н., д.х.н., проф. Чернихом В.П., д.х.н., проф. Коваленком С.М., к.х.н. Нікітченком В.М., к.х.н. Журавель І.О., д.х.н., проф. Десенком С.М., к.х.н. Горобцем М.Ю., к.х.н. Власовим С.В., к.фарм.н. Русановою С.В., к.х.н. Сіліним О.В., Джавахішвілі С.Г. автор виконав синтез об'єктів дослідження, приймав участь в обговоренні результатів та в оформленні статей.

Автор висловлює щиру подяку чл.-кор. НАН України, д.фарм.н., д.х.н., проф. Черниху В.П. за надання можливості проведення наукових досліджень; науковому керівнику д.х.н., проф. Коваленку С.М. за допомогу в постановці задачі і обговоренні результатів; к.х.н. доц. Нікітченку В.М. за допомогу у викладенні матеріалу. Здобувач дякує д.х.н. Шишкіну О.В. (ДНУ-НТК „Інститут монокристалів” НАН України) за проведення рентгеноструктурного аналізу, д.х.н. проф. Десенку С.М. (ДНУ-НТК „Інститут монокристалів” НАН України) за допомогу у вимірюванні спектрів ¹Н ЯМР, в проведенні ВЭЖХ, к.х.н. Горобцю М.Ю. за допомогу у проведенні реакцій у мікрохвильовому реакторі.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи доповідалися на регіональних, національних та міжнародних конференціях: Першій Міжнародній конференції «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001); International Conference «Chemistry of nitrogen containing heterocycles (CNH-2003)» (Харків, 2003); Другій Міжнародній конференції «Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов» (Москва, 2003); III Всеукраїнській конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (Харків, 2005); Міжнародній конференції «Chemistry of nitrogen containing heterocycles (CNH-2006)» (Харків, 2006).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 4 статті в наукових фахових виданнях та 5 тез доповідей на наукових конференціях.

Структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, чотирьох розділів, висновків, переліку літературних джерел та додатків. Обсяг дисертації складає 170 сторінок, робота ілюстрована 72 схемами, 59 рисунками і 35 таблицями. Перелік літературних джерел нараховує 120 найменувань.

Основний зміст роботи

1. Синтез бензопіранів, анельованих гетероциклами за положеннями 2 і 3 (огляд літератури)

В першому розділі дисертації представлено собою огляд літературних даних, який містить відомості про основні підходи до синтезу анельованих похідних бензопіранів. За одним з них, спочатку формують піримідиновий або піразольний цикл, а потім на його основі добудовують бензопірановий фрагмент. За другим, на основі функціоналізованих похідних бензопірану проводять синтез анельованого гетероциклічного фрагмента.

Аналіз літератури показав, що синтетичний потенціал 2-імінокумаринів в синтезі анельованих похідних бензопіранів вивчено недостатньо. На нашу думку, використання похідних 2-імінокумаринів дозволяє максимально розширити різноманітність замісників у сформованій гетероциклічній частині.

2. Використання амідів і тіоамідів 2-імінокумарин-3-карбонових кислот у синтезі бензопірано[2,3-d]піримідинів

В розділі описано можливості використання 2-імінокумарин-3_(тіо)карбоксамідів у синтезі похідних бензопірано[2,3-d]піримідину. Для одержання амідів та тіоамідів 2-іміно-2Н-[1]-бензопіран-3-карбонових кислот 2.4 і 2.5 найбільш вживаною є конденсація Кньовенагеля (схема 1) саліцилових альдегідів 2.1{1-18} з метиленактивними нітрилами.

Раніше (O'Callaghan, 1973) було описано утворення двох ізомерів 2,3_дигідро-4H-бензопірано[2,3_d]піримідин-4-онів 2.10 і 3,5-дигідро-4H-бензопірано[2,3_d]піримідин-4-онів 2.11 в реакціях 2-імінокумарин-3-карбоксаміда з ароматичними альдегідами в присутності основ (схема 2).

Нами знайдено оптимальні умови одержання індивідуальних ізомерів 2.11{1-40} - нагрівання вихідних сполук у пентанолі-1 в присутності каталітичної кількості піперидину. Утворення ізомерів 2.10{1-4} спостерігалося лише у випадках, коли їх розчинність досить низька, і вони утворюють осад ще до початку процесу ізомеризації. В ЯМР ¹Н спектрах ізомерів 2.10 спостерігаються характерні синглетні сигнали Н-2 протона в межах 6.10-6.20 м.ч., Н-5 протона в області близько 8 м.ч. В спектрах ізомерів 2.11 відсутні обидва ці сигнали, замість них спостерігаються сигнали СН₂-групи при 3.70 - 3.95 м.ч. та сигнали NH_протона піримідонового циклу в області 12.20 - 13.10 м.ч.

Наявність в молекулі піримідинового фрагмента дозволила провести ряд реакцій його модифікацій. Реакцією 2.11{1-3,5,7} з POCl₃ з високими виходами були одержані 4_хлоропіримідини 2.12{1-5}. При цьому у спектрі ЯМР ¹Н отриманих сполук зникає сигнал NH-протона піримідонового фрагмента в області 12.20 - 13.10 м.ч. При алкілуванні 2.11 різноманітними галогеноалканами в присутності K₂CO₃ виділено 2-арил-4_алкоксибензопірано[2,3_d]піримідини 2.13{1-3}, однак згідно літературним даним реакція алкілування піримідинів зазвичай відбувається за атомом Нітрогену. Доказом утворення О_алкоксипохідних є спектри ¹³С ЯМР, де сигнал СН₂-алкільної групи знаходиться в області 67,46 м.ч., у той час як у продуктів можливого N_алкілювання він має знаходитися близько 47 - 52 м.ч. 4-Бензилокси-5H_бензопірано[2,3-d]піримідин 2.13{3} також було одержано зустрічним синтезом із хлоропохідної 2.12{3} та 4_фторбензилового спирту з гідридом натрію в ДМФА.

В реакції N-заміщених-2_імінокумарин-3-карбоксамідів 2.6{1} з ароматичними альдегідами в присутності піперидину нам вдалося одержати 3_арилпохідні бензопірано[2,3-d]піримідину 2.14, на відміну від роботи О'Callagan (1973) де автором виділено бензиліден-ди-(3_метилкарбамоїлхромен-2-іл)імін 2.15 (схема 3), що добре видно із спектрів ¹Н ЯМР, в яких відсутній сигнал NH-протона амідного фрагмента при 10 м.ч.:

Також нами досліджена реакція 2-імінокумарин-3-тіоамідів з ароматичними альдегідами (схема 4). Реакцію проводили у висококиплячому розчиннику -бутанол-1. За таких умов ізомери 2.16{1,2} було виділено тільки у випадку 5,6_бензо- 2.5{15} і 7_гідрокси-2-імінокумаринів 2.5{11}:

Ізомери 2.16 достатньо лабільні; при дії на сполуки 2.16{1} (R₁=5,6-бензо, R₂=Н) боргідридом натрію в середовищі ізопропілового спирту було виділено 1,2,3,5_тетрагідробензопірано[2,3-d]піримідин-4-тіон 2.18{1}, тоді як ізомери 2.17{1-34} не відновлювалися. При кип'ятінні сполук 2.18{1-3} в н_бутанолі з органічними основами відбувається окиснення до продуктів 2.17{20,21,32}. В спектрах ¹Н ЯМР сполук 2.16{1-2} спостерігаються характерні сигнали Н-2 протона в області 6.30, 6.31 м.ч., протона Н-5 - 9.05, 9.10 м.ч. та NH-протона при 11.22, 11.30 м.ч. В спектрі відновленого 2.18{1} реєструються сигнали магнітнонееквівалентних протонів метиленової групи у вигляді двох дублетів при 3.69, 4.15 м.ч. (J_кссв=19 Гц), що пов'язано зі впливом на них магнітної анізотропії замісника в положенні 2; триплетний сигнал H-2 протона в області 5.79 м.ч. (J_кссв=1.5 Гц) та з'являються дублетні сигнали двох NH-груп при 8.83 і 9.38 м.ч. (J_кссв=1.6 Гц).

Для тіонів 2.17{1,9,16,19,24,32-34} було проведено реакцію алкілування галогеноалканами, заміщеними бензилхлоридами та заміщеними амідами хлорооцтової кислоти, в результаті чого отримано ряди 2.19{1-19}. Алкілування за атомом Сульфуру підтверджено даними ЯМР ¹³С та DEPT. В спектрі сполуки 2.19{3} сигнал Карбону в четвертому положенні бензопірано[2,3_d]піримідинового циклу знаходиться в області 168,8 м.ч., що свідчить про тіольний характер Сульфуру, в той час як у продуктів можливого N-алкілування Сульфур знаходиться в тіонній таутомерній формі, для якого атом С-4 повинен проявлятися в області 200-210 м.ч.

Для отримання 4-амінобензопіримідинів зазвичай використовують 4_хлоро-, 4_алкокси-, 4-сульфопіримідини. Синтез 4-N-алкіламіно-2-арил-5H-бензопірано[2,3_d]піримідинів 2.20 представлений в літературі лише однією роботою Meyer (1979). Нами розроблено декілька методів одержання 4-амінопохідних бензопірано[2,3_d]піримідинів.

Метод А. Сплавлення 4-хлоропіримідинів 2.12 з вторинними аліфатичними амінами при 150С (схема 5). Реакція відбувається впродовж 10-30 хв. з високими виходами цільових сполук:

Проте з первинними та ароматичними амінами ця реакція не проходить ні при сплавлені, ні в умовах кислотного каталізу.

Метод В. Нуклеофільне заміщення алкілсульфонів 2.21{1} в реакції з алкіламінами. Як виявилося, ця реакція краще проходить з первинними аліфатичними амінами, ніж із вторинними; у випадку ароматичних амінів реакція не відбувається (схема 6).

Метод С: Трикомпонентна реакція 2-іміно-3-ціанокумаринів 2.7 з альдегідами та вторинними амінами (схема 7). Даний метод запропоновано, виходячи із літературних даних щодо реакції біс-амідинів малонодинітрилу з саліциловими альдегідами, в якій утворюються проміжні амідини 2_імінокумарин-3-кабонових кислот. Враховуючи здатність 3-заміщених 2_імінокумаринів до рециклізації, було запропоновано можливий механізм реакції:

Наведений механізм підтверджується LCMS-спектром реакційної суміші, який містить молекулярні іони з m/z 2.20 [M+H]⁺ и 2.23 [M-H]⁺.

Аналізуючи реакційну здатність отриманих 4-хлоробензопірано[2,3_d]піримідинів 2.12 слід відзначити можливість одержання широкого ряду 4-аміно-, 4_меркапто-, 4-оксопохідних на їх основі (схема 8):

3. Синтез бензопірано[2,3-c]піразол-3-онів

Літературні дані щодо синтезу бензопірано[2,3_c]піразол-3-онів суперечливі. Згідно з одними, реакція похідних кумарину 3.1-3.3 з гідразингідратом веде до утворення бензопірано[2,3_c]піразол-3-онів, згідно з іншими - до руйнування піранового циклу та утворення саліцальдазинів 3.4.

.

Нами було відтворено наведені методики, але були виділені лише саліцальдазини 3.4 (схема 9, Рис. 1). Цей факт свідчить про більшу реакційну здатність четвертого положення піранового циклу та перебіг подальшої реакції розкриття циклу з елімінуванням дигідразида малонової кислоти. Здійснення реакції за інших умов також не привело до очікуваних бензопірано[2,3_c]піразол-3-онів.

Раніше, при вивченні реакції ацилювання 2-гідразонокумарин-3_карбоксамідів, як домішку нами було виділено бензопірано[2,3-c]піразол-3-он. Цей шлях виявився найбільш перспективним для одержання рядів 3.7, що дозволило варіювати замісники в обох положеннях і одержувати цільові сполуки з високими виходами (схема 10).

Як вихідні сполуки для синтезу було одержано ряд гідразонів 3.5 за відомими методиками (схема 10):

Використання оцтового ангідриду як дезамінуючого реагенту дозволило одержати цільові бензопірано[2,3-c]піразол-3-они 3.7 з сумарним виходом (у розрахунку на 2-імінокумарин) 20-56%; крім того методика вимагала додаткового очищення цільового продукту.

З метою пошуку оптимальних умов синтезу та для прискорення реакції було застосовано технологію контрольованого мікрохвильового синтезу з використанням системи Emrys Creator, Biotage, Швеція. В ході оптимізації варіювались як кількість оцтового ангідриду, так і час реакції, за постійної температури (200C) та концентрації 3.5{1} (1,25 ммоль/мл) в ДМФА. У найкращих знайдених умовах кількість 3.7 за даними ВЕРХ не перевищувала 65%, а вихід цільового продукту складав 38%.

Для збільшення виходу та чистоти кінцевих сполук проведено добір оптимальних умов циклізації: метиловий спирт - хлоридна кислота, оцтова кислота - хлоридна кислота, диметилформамід - хлоридна кислота, трифтороцтова кислота, оцтова кислота. Найкращі результати було одержано з використанням оцтової кислоти. При кип'ятінні гідразонів 3.5 в оцтовій кислоті впродовж 3-5 годин відбувається перетворення вихідних гідразонів у цільові піразолони 3.7. Враховуючи, що гідразони 3.5 утворюються в оцтовій кислоті, ми провели однореакторний синтез сполук 3.7, виходячи з 2-імінокумаринів 2.4 та фенілгідразинів (схема 11). Запропонований спосіб дозволив використовувати реагенти з високореакційними замісниками (гідроксильна, карбоксильна група, тощо) і значно підвищити вихід кінцевих продуктів (до 90%).

В ході досліджень було оптимізовано умови синтезу 3.7 у мікрохвильовому реакторі:

Таким чином, за результатами проведеної роботи розроблено два препаративних методи синтезу, які дозволяють одержувати цільові бензопірано[2,3­с]піразолони з високими виходами та ступенем чистоти (Рис.2).

Рис. 2. Хроматограма ВЕРХ реакційної суміші (умови реакції - 1,56 ммоль 2.4{1}, 1,64 ммоль фенілгідразину в 4,5 мл AcOH, MW: 190°C, 5 хвилин)

4. Синтез частково гідрованих похідних бензопірано[2,3-d]піримідину і бензопірано[2,3_c]піразолу

Одержання частково гідрованих бензопіранів, анельованих піримідиновим та піразольним циклами, можливо за двома підходами: відновлення анельованих гетероциклів або відновлення похідних 2-імінокумаринів з метою одержання нових аміноамідних напівпродуктів, придатних для формування піримідинового або піразольного циклів. Відомості щодо відновлення 2-імінокумаринів в літературі відсутні, тому нами проведено вивчення цієї реакції.

Відновлення похідних 2-імінокумаринів проводили боргідридом натрію або боргідридтриацетатом натрію (схема 12). Було встановлено, що у випадку незаміщених у положенні 2 2_імінокумаринів 2.4, 2.5, 2.6, 2.8, які містять NH_протон в заміснику в положенні 3 кумаринового фрагменту, реакція відновлення проходить не з утворенням відповідних похідних 4.3 або 4.2, а з розкриттям бензопіранового циклу та утворенням фенілпропіонітрилів 4.1, що підтверджено даними ІЧ та ЯМР ¹³С.

Аміноаміди 4.3 вдалося отримати лише при відновленні 2-імінокумаринів що містять в положенні 3 карбоксамідну групу, заміщену б_азогетероциклами (схема 13). Амінопірани 4.3{7-11} виявилися досить нестійкими; вони легко розкривалися під дією основ і води з утворенням нітрилів 4.1, а при незначному нагріванні циклізувалися в сполуки 4.4. Спроби здійснити циклізацію аміноамідів 4.3 з альдегідами в 4.5 давали лише продукт рециклізації 4.4.

Для нітрилу 4.1{2} нам вдалося отримати циклічні продукти 2.18. Ймовірно, на першій стадії реакції утворюється амінохромен 4.3, який циклізується з карбонільними сполуками (схема 14). Для нітрилів 4.1{1,3} утворення частково гідрованих бензопірано[2,3­d]піримідинів не спостерігалося, були виділені лише вихідні продукти:

Реакція повністю проходить за 30 хвилин з утворенням 1,2,3,4-тетрагідропіримідинів 2.18; при більш тривалому кип'ятінні (2-4 години) спостерігалося утворення продуктів окиснення 2.17, які ідентичні одержаним за схемою 4.

Нами вивчено реакцію відновлення 2N-заміщених-2-імінокумарин-3_карбоксамідів та їх 3-тіоамідних аналогів. Для цього були синтезовані відповідні N-арил-, N-гідразоно- та N-гідроксиімінопохідні 2-імінокумарин-3-(тіо)карбоксамідів 4.6, за реакцією 2-імінокумаринів 2.4 і 2.5 з анілінами, фенілгідразинами та гідроксиламіном, відповідно. При відновленні очікувалося утворення двох можливих ізомерів 4.7 та 4.8 (схема 15):

Структура ізомерів, які виділено, залежала від замісників R₂ і Х. Так, у випадку сполук, де R₂=Аr, Х=O була виділена суміш двох таутомерів 4.7 та 4.8. В спектрах ЯМР ¹Н CDCl₃ на користь цього факту свідчать сигнали синглету протонів СН₂-группи при 3.60 м.ч., наявність АBX системи -СН-СН₂- фрагмента у вигляді триплету при 3.70 м.ч. і дублет при 3.34 м.ч. Для сполук, де R₂=Арил, Х=S було виділено тільки один ізомер - 2N-арил-2-амінохромен 4.7.

Однак, при вимірюванні ЯМР спектрів цих сполук у розчинах ДМСО-d₆ відбувалась часткова дециклізація бензопіранового циклу, в спектрі спостерігалась значна кількість сигналів побічних продуктів, тоді як у СDCl₃ такої дециклізації ми не спостерігали. У випадку 2-N-гідразоно- і 2_N_гідроксиімінопохідних було виділено лише ізомери 4.8.

В реакції продуктів відновлення 4.7 з карбонільними сполуками були одержані стійкі сполуки - 1,2,3,5-тетрагідро-1-арил-4H-[1]бензопірано[2,3_d]піримідин-4_тіони 4.10 (схема 16):

В спектрах ЯМР ¹Н сполук 4.10 спостерігалися сигнали дублету дублетів магнітнонееквівалентних протонів СН₂-групи бензопіранового фрагменту в області 3.27 та 4.17 м.ч. (J = 19 Hz). Така нееквівалентність пов'язана з впливом магнітної анізотропії арильного фрагмента в положенні 2 на метиленову групу. При введенні в реакцію аліфатичних карбонільних сполук розщеплення не спостерігалося.

Неочікувані результати були одержані при відновленні 2-N-фенілгідразоно-2H-кумарин-3-тіокарбоксамідів 4.6 борогідридом натрію. В залежності від умов реакції були виділені 2-N-фенілгідразоно-3,4-дигідрокумарин-3-тіокарбоксаміди 4.8 (при кімнатній температурі) та 2-феніл-2,4_дигідробензопірано[2,3-c]піразол-3_аміни 4.11, які утворювалися при нагріванні реакційної суміші до 50С (схема 17).

Реакцією тіоамидів 4.8 з карбонільними сполуками замість 1_аніліно-2-феніл-1,2,3,5-тетрагідро-4H-бензопірано[2,3_d]піримідин-4-тіонів 4.12, були виділені азометини 4.13, будова яких була підтверджена зустрічним синтезом - реакцією піразолів 4.11 з карбонільними сполуками за тих же умов. Спроби одержати сполуки 4.12 не дали бажаного результату.

В реакції продуктів відновлення 2-N-арилімінокумарин-3-карбоксамідів (4.7 та 4.8 (R₂=Ar, Х=О)) з карбонільними сполуками утворення похідних піримідину не спостерігалося.

Нами було досліджено реакцію відновлення бензопірано[2,3-c]піразол-3-онів 3.7 боргідридом натрію:

Реакція проходить майже з кількісними виходами та високим ступенем чистоти з утворенням відповідних 1,4-дигідробензопіранопірозолонів 4.15. Сполуки, що утворюються, досить нестійкі та легко окиснюються на повітрі у присутності слабких основ та в розчинах ДМСО.

В спектрі ЯМР ¹Н піразолів 4.15 відсутній сигнал С-4 протона, характерний для сполук 3.7, в області 8.60-8.70 м.ч. та з'являються сигнал протонів метиленової групи в області 3.30-3.78 м.ч. і сигнал протона NH-групи в області 11.6-12,2 м.ч .

Проведення реакції алкілування сполук 4.15 дозволило з одного боку стабілізувати молекулу, а з іншого - одержати новий клас сполук, які містять фармакофорний фрагмент антипірину:

«Флеш» хроматографією нами виділено продукт N_алкілування 4.16{1}; для розділення 4.17{23} та 4.18{1} було використано препаративну ВЕРХ.

Будову отриманих сполук доведено методами масс- та ЯМР- спектроскопії: ¹³С, DEPT, NOESY, HMQC, HMBC. В спектрі DEPT продукту 4.16{1} СН₂-група знаходиться в області 51 м.ч. В спектрах ¹³С та DEPT суміші продуктів 4.17{23} та 4.18{1} спостерігалися характерні сигнали атомів Карбону О-алкільованого продукту 4.17{23}: СН₂ бензопірану (21.7 м.ч.), бензилхлориду (72.7 м.ч.), вузлового Карбону С3а (82.4 м.ч.). В спектрі продукту С-алкілування СН₂-група бензопірану знаходиться в межах 29.9 м.ч., бензилхлориду - при 38.3 м.ч., сигнал вузлового Карбону С3а - при 48.5 м.ч. У випадку використання хлорацетамідних алкілуючих агентів спостерігалося утворення лише продуктів О_алкілування 4.17. В спектрі ¹³С сполуки 4.17{10} сигнал Карбону СН₂-групи ацетамідного фрагменту знаходиться в області 70.1 м.ч., що підтверджує факт О-алкілування (для N-алкільованого ~50 м.ч.).

ВИСНОВКИ

Основний зміст дисертації викладено в статтях

1. A Parallel Liquid-Phase Synthesis of Benzopyrano[2,3-d]pyrimidine Libraries / А.V.Borisov, S.G.Dzhavakhishvili, S.M.Kovalenko, V.M.Nikitchenko // J. Comb. Chem. - 2007. - Vol. 9, № 1. - P. 5-8.

Здобувачу належить виконання синтезу похідних бензопірано[2,3_d]піримідину, інтерпретація спектрів ЯМР, ІЧ, підготовка матеріалів до друку.

2. Взаимодействие 3-замещенных кумаринов и их 2-иминоаналогов с производными гидразина / А.В.Борисов, С.В.Русанова, С.Н.Коваленко, С.В.Власов // Журнал орган. та фармац. хімії. - 2007. - Т. 5, вип. 2 (18). - C. 71-75.

Здобувачем виконано дослідження реакції 2-імінокумаринів з гідразингідратом, здійснено синтез похідних бензопірано[2,3-с]піразол-3-ону, проведено інтерпретацію спектрів ЯМР, ІЧ, масс, підготовано матеріали до друку.

3. One-pot Microwave-Assisted Synthesis of a Benzopyrano[2,3-c]pyrazol-3(2H)_one Library / A.V.Borisov, N.Yu.Gorobets, S.A.Yermolayev, I.O.Zhuravel', S.M.Kovalenko, S.M.Desenko // J. Comb. Chem. - 2007. - Vol. 9, № 6. - P. 909-911.

Здобувачем виконано дослідження реакції 2-імінокумаринів з заміщеними гідразинами, здійснено синтез похідних бензопірано [2,3-с]піразол-3-ону у мікрохвильовому реакторі, проведено інтерпретацію спектрів ЯМР, ІЧ, Масс, підготовано матеріали до друку.

4. Новые аспекты взаимодействия 3-(бензимидазолил-2)-2-иминокумаринов с ароматическими альдегидами / Н.Ю.Горобец, В.В.Абакумов, А.В.Борисов, В.М.Никитченко // Химия гетероцикл. соедин. - 2004. - №3. - С.410-420.

Здобувачем проведено деякі реакції 3-бензімідазоліл-2-імінокумаринів з різноманітними альдегідами, виміряно УФ-спектри поглинання та люмінесценції.

5. Synthesis of heterocyclic compounds from 2-iminocoumarin / A.V.Silin, V.M.Nikitchenko, N.Yu.Gorobets, A.V.Borisov, V.P.Chuev // The chemistry and biological activity of nitrogen-containing heterocycles and alkaloids: Тhe I international Conference, October 9-12, 2001: thesis. - Moscow, 2001. - Vol. 1. - P. 513-518.

6. Reduction of 2-iminocoumarin with sodium borohydride / A.V.Silin, N.Yu.Gorobets, V.V.Abakumov, A.V.Borisov // The chemistry and biological activity of nitrogen-containing heterocycles and alkaloids: Тhe I international Conference, October 9-12, 2001: thesis. - Moscow, 2001. - Vol. 2. - P. 279.

7. Превращения производных кумарина как метод построения новых гетероциклических систем. / В.М.Никитченко, А.В.Борисов, Н.Ю.Горобец, С.Н.Коваленко, А.В.Силин, В.П.Чуев // Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов: II-Междунар. конф., 14-17 октября 2003 г.: тезисы докл. - Москва, 2003. - Т. 1. - С. 366-369.

8. Борисов А.В. Использование иминокумаринов в синтезе новых гетероциклов / А.В.Борисов, А.В.Плехов, С.Г.Джавахишвили // III Всеукраїнська конференція молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії, 17-20 травня 2005 р.: тези доп. - Харків, 2005. - С. 31.

9. 2-R'-2-R”-1-R-1,3,4,5-Tetrahydro-2H-chromeno[2,3-d]pyrimidine-4-thiones. / A.V.Borisov, A.V.Plyekhov, I.O.Zhuravel', S.M.Kovalenko, V.P.Chernykh // Chemistry of nitrogen containing heterocycles: International conference, October 2-7, 2006: thesis. - Kharkiv, 2006. - P. 53.

АНОТАЦІЯ

Борисов Олександр Володимирович. Синтез та перетворення анельованих бензопірано[2.3-d]піримідинів та бензопірано[2.3-с]піразолів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна, Харків, 2009.

Найдені оптимальні методи синтезу бензопірано[2,3-d]піримідин-4_онів(тіонів), вивчена їх реакційна здатність, методами ЯМР ¹³С та DEPT доведено напрямок реакцій алкілування.

Запропоновано три препаративних методи синтезу маловідомих N_заміщених_2_Арил-5H-бензопірано[2,3-d]піримідин-4-амінів.

Знайдено спосіб отримання заміщених 1,2,3,5-тетрагідро-1-арил-4H_[1]бензопірано[2,3-d]піримідин-4-тіонів.

Синтезовано нові похідні бензопірано[2,3_с]піразол-3-онів, вивчено реакцію їх відновлення NaBH₄ та регіоселективність реакції алкілування.

Ключові слова: 2-імінокумарин, бензопіран, піримідин, піразол, мікрохвильовій синтез, відновлення.

АННОТАЦИЯ

Борисов Александр Владимирович - Синтез и превращения аннелированных бензопирано[2,3_d]пиримидинов и бензопирано[2,3_с]пиразолов. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Харьковский национальный университет имени В.Н. Каразина, Харьков, 2009.

Диссертация посвящена синтезу бензопиранов, аннелированных пиримидиновым или пиразольным гетероциклами по положениям 2 и 3. В работе описано взаимодействия 2-иминокумаринов и их производных с нуклеофильными и электрофильными реагентами, приводящие различным производным бензоприрано[2,3-d]пиримидинов и бензопирано[2,3_с]пиразолов.

Найдены оптимальные методы получения бензопирано[2,3-d]пиримидин-4_онов(тионов), изучена их реакционная способность в реакциях восстановления, алкилирования различными галогеналканами, с хлорокисью фосфора. Встречными методами а также спектроскопиями ЯМР ¹³С, DEPT доказано направление реакции алкилирования. Установлено, что алкилирование 2_арилбензопирано[2,3_d]пиримидин-4-онов идет по кислороду, а не по атому азота, как предполагалось ранее.

Предложено три препаративных метода получения малоизученных N_замещеных-2-арил-5H-бензопирано[2,3-d]пиримидин-4-аминов. Один из них основан на трехкомпонентной тандемной реакции 3-циан-2-иминокумаринов с альдегидами и вторичными аминами, предложен механизм ее прохождения.

Полученные замещенные 4-хлорбензопирано[2,3_d]пиримидины использованы в качестве универсального синтетического эквивалента для получения широкого ряда амино, меркапто, алкилтио, оксо, алкокси производных бензоприрано[2,3-d]пиримидинов.

В работе изучено влияние заместителя в положении 3 2-иминокумарина на продукты реакции восстановления, которые были использованы в синтезе частично гидрированных производных бензопиранов, аннелированных по положениям 2 и 3 другими гетероциклами. Используя эту методологию получены замещенные 1,2,3,5-тетрагидро-1-арил-4H_[1]бензопирано[2,3_d]пиримидин-4_тионы, структура которых доказана рентгеноструктурным анализом.

В работе предложено два принципиально новых подхода к формированию бензопирано[2,3_с]пиразольного фрагмента: 1) внутримолекулярная циклизация гидразонов 2-иминокумарин-3-карбоксамидов с использованием уксусной кислоты в качестве дезаминирующего агента; 2) восстановление 2-гидразонов кумарин-3-тиоамидов боргидридом натрия. Для первой реакции использован новый подход - проведение реакции в условиях микроволнового излучения.

В работе исследована реакция восстановления 2_арилбензопирано[2,3_c]пиразол-3(2H)-онов в соответствующие 2-арил-1,4-дигидробензопирано[2,3_c]пиразол-3(2H)-оны. Расчетами методом РМ3 показана возможность прохождения реакции алкилирования восстановленных продуктов в трёх направлениях: N-, O- и C_алкилирование. В работе показано, что направление реакции алкилирования зависит от природы алкилирующего агента. В случае использования бензилхлоридов наблюдается образование трех продуктов - N-, O- и С-алкилирования, а в случае хлорацетомидов - только О_алкилирования. Продукты N-алкилирования возможно выделить колоночной хроматографией, а изомеры С_ и O_алкилирования с помощью ВЭЖХ.

Их структура соединений и механизмы реакций подтверждены с помощью ЯМР ¹Н, ЯМР ¹³С, DEPT, HMBC, HMQC, NOESY и LCMS спектроскопий и рентгеноструктурного анализа.

Ключевые слова: 2-иминокумарин, бензопиран, пиримидин, пиразол, микроволновый синтез, восстановление.

SUMMARY

Borisov Alexander Vladimirovich. Synthesis and transformations of annelated benzopyrano[2,3-d]pyrimidines and benzopyrano[2,3_c]pyrazoles. - Manuscript.

Thesis for a сandidate degree by speciality 02.00.03 - organic chemistry. - Kharkоv V.N. Karazin National University, Kharkоv, 2009.

The dissertation is devoted to the synthesis of the benzopyrane fused with pyrimidine and pyrazole moiety in position 2 and 3. In our paper the reaction of 2_iminocoumarin and it derivative with different nucleophils and electrophils that leading to represented above heterocyclic compound are described.

The optimal condition to the synthesis of the 4-amino, thio, oxo substituted benzopyrano[2,3-d]pyrimidines was found. They reactivity was investigated. So, its structure proved by NMR ¹³С and DEPT spectra. Three method was proposed to the synthesis of substituted 4-aminobenzopyrano[2,3-d]pyrimidines.

The new benzopyrano[2,3-c]pyrazoles was obtained, the reaction of its reduction with NaBH₄ was investigated. The reaction of alkylation reduced benzopyrano[2,3_c]pyrazol-3-ones was investigated too.

Key words: 2-iminocoumarine, benzopyran, pyrimidine, pyrazol, microwave synthesis, reduction.

Размещено на Allbest.ru