Амідофенацилюючі реагенти в синтезах потенційних біорегуляторів 1,3-азольного ряду

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ТА НАФТОХІМІЇ

УДК 547.444: 547.78+547.79; 631.811.98

Амідофенацилюючі реагенти в синтезах потенційних біорегуляторів 1,3-азольного ряду

02.00.10 - біоорганічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Баля Андрій Григорович

Київ 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України.

Науковий керівник доктор хімічних наук, професор

ДРАЧ Борис Сергійович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, завідувач відділу хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, старший науковий співробітник Бальон Ярослав Григорович,

Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка

АМН України, м. Київ, завідувач лабораторії органічного синтезу

доктор хімічних наук, професор

Вовк Михайло Володимирович,

Інститут органічної хімії НАН України, провідний науковий співробітник відділу хімії фосфорорганічних сполук

Захист дисертації відбудеться „27” лютого 2009 р. о 10-й годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.220.01 в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (02660, Київ-94, вул. Мурманська, 1).

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України.

Автореферат розісланий „17” грудня 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д.М. Федоряк

АНОТАЦІЯ

Баля А.Г. Амідофенацилюючі реагенти в синтезах потенційних біорегуляторів 1,3-азольного ряду. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 - біоорганічна хімія. - Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії Національної Академії Наук України, Київ, 2008.

Дисертацію присвячено дослідженню гетероциклізацій на основі амідофенацилюючих реагентів і розробці препаративних синтезів нових функціональнозаміщених похідних оксазолу, тіазолу, імідазолу, імідазо[2,1-b]тіазолу та інших гетероциклічних систем. Показано, що амідо-фенацилюючі реагенти спрямовано взаємодіють з дитіокарбаматом амонію і дають такі похідні 5-аміно-2-меркапто-1,3-тіазолу, які вдалося перетворити у невідомі раніше 2-ациламіно-тіазоло[2,3-b]тіазолієві солі. До того ж знайдено, що продукти конденсації 4-ациламіно-2-меркапто-1,3-оксазолів з метилхлороацетатом здатні до рециклізації, яка дозволяє вводити біофорний тіазолідин-2,4-діоновий фрагмент в положення 4 оксазольного кільця. Встановлено також, що 2-аміно-5-ациламіно-1,3-тіазоли легко трансформуються у похідні імідазо[2,1-b]тіазолу з різноманітними азотовмісними групами біля центра C2. З'ясовано, нарешті, що продукти конденсації амідофенацилюючих реагентів з моно- і дизаміщеними тіосечовинами, а також тіосемікарбазонами при нагріванні в соляній кислоті рециклізуються і дають біофорні ди- і тризаміщені 2-тіогідантоїни.

Порівняння структур відомих біорегуляторів азольного ряду і різноманітних похідних оксазолу, тіазолу, імідазолу та імідазо[2,1-b]тіазолу, отриманих на основі амідофенацилюючих реагентів, дозволяє прогнозувати їх високу і різнобічну біофорність. Проте експериментально вдалося поки що підтвердити лише активуючий вплив деяких похідних 5-аміно- та 2,5-діаміно- 1,3-тіазолу на ріст пшениці та кукурудзи.

Ключові слова: амідофенацилюючі реагенти, похідні оксазолу, тіазолу, імідазолу та імідазо[2,1-b]тіазолу, рециклізації з утворенням заміщених 2-тіогідантоїнів, рістстимулятори рослин.

АННОТАЦИЯ

Баля А.Г. Амидофенацилирующие реагенты в синтезах потенциальных биорегулято-ров 1,3-азольного ряда. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.10. - биоорганическая химия. - Институт биоорганической химии и нефтехимии Национальной Академии Наук Украины, Киев, 2008.

Диссертация посвящена исследованию гетероциклизаций на основе амидофенацили-рующих реагентов и разработке препаративных синтезов новых функциональнозамещенных производных оксазола, тиазола, имидазола, имидазо[2,1-b]тиазола и других гетероциклических систем. В процессе этих исследований удалось решить три задачи:

существенно расширены возможности синтеза Ганча с участием амидофенацилирующих реагентов и различных субстратов с тиокарбамоильной группой;

найдены оригинальные превращения дифункционализированных 1,3-азолов, которые оказались перспективными для синтеза потенциальных биорегуляторов;

проведены сравнения структуры синтезированных и полученных ранее биорегуляторов азольного ряда.

В процессе решения первой проблемы впервые найдено, что амидофенацилирующие реагенты вполне направленно взаимодействуют с дитиокарбаматом аммония и дают соответствующие производные 5-амино-2-меркапто-1,3-тиазола, которые после ацетонилирования или фенацилирования удалось превратить в неизвестные ранее 2-ациламинотиазоло- [2,3-b]тиазолиевые соли. Вместе с тем найдено, что 4-ациламино-2-меркапто-1,3-оксазолы не пригодны для получения замещенных тиазоло[2,3-b]оксазолиевых солей, но их удалось сначала ввести в конденсацию с метилхлороацетатом, а затем подвергнуть рециклизации, которая позволила получить новый тип замещенных оксазолов с биофорным тиазолидин-2,4-дионовым фрагментом в положении 4. Установлено также, что 2-амино-5-ациламино-1,3-тиазолы, синтезированные взаимодействием амидофенацилирующих реагентов с тиомочевиной, легко трансформируются в производные имидазо[2,1-b]тиазола с различными азотосодержащими группами у центра C2. Выяснено, что амидофенацилирующие реагенты направленно конденсируются, по Ганчу, с замещeнными тиомочевинами и дают соответствующие производные 2,5-диамино-1,3-тиазола и 5-амино-2-имино-2,3-дигидро-1,3-тиазола, которые при нагревании в соляной кислоте превращаются в ди- и тризамещенные 2-тиогидантоины, строение которых однозначно установлено с помощью комплексного химического и спектрального исследований.

Сравнение структур известных биорегуляторов и разнообразных продуктов циклизаций на основе амидофенацилирующих реагентов позволило прогнозировать их высокую и разносто-роннюю биофорность, которая в некоторых случаях была подтверждена экспериментально. Так, найдено, что определенные производные 5-амино- и 2,5-диамино-1,3-тиазола обладают свойства-ми ростстимуляторов растений. Один из них существенно стимулирует рост корней пшеницы и кукурузы, а другой - заметно ускоряет накопление биомассы в стебле и листьях данных растений. Детальное исследование этих новых ростстимуляторов растений возможно выполнить только в специальной работе, но уже сейчас ясно, что действие найденных биоактивных субстанций проявляется в клетках растений на генетическом уровне.

Ключевые слова: амидофенацилирующие реагенты, производные оксазола, тиазола, имидазола, а также имидазо[2,1-b]тиазола, рециклизации с образованием замещенных 2-тиоги-дантоинов, ростстимуляторы растений.

SUMMARY

Balia A.G. Amidophenacylating reagents in the syntheses of the potential bioregulators of 1,3-azole series. - A manuscript.

The thesis for the Degree of the Candidate of Chemical Sciences on the speciality 02.00.10. - Bioorganic Chemistry. - The Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry, The National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2008.

The thesis is devoted to the investigation of heterocyclizations on the basis of amido-phenacylating reagents and development of the preparative synthesis of new derivatives of oxazole, thiazole, imidazole, imidazo[2,1-b]thiazole and other heterocyclic systems. It was proved that the amidophenacylating reagents continuous reaction with ammonium dithiocarbamate produces such derivatives as 5-amino-2-mercapto-1,3-thiazole which later successfully were transformed into unknown before 2-acylaminothiazolo[2,3-b]thiazolium salts. Furthermore, it was also found that the products of condensation of 4-acylamino-2-mercapto-1,3-oxazoles with methyl chloroacetate are valid for the recyclization that allows the thiazolidine-2,4-dione biophore fragment adding to the position 4 of oxazole ring. It was also found that 2-amino-5-acylamino-1,3-thiazoles easily transform into the derivatives of imidazo[2,1-b]thiazole with different nitrogen containing groups near the center of C2. It was finally solved that the products of condensation of amidophenacylating reagents with mono- and disubstituted thioureas and also thiosemicarbazones under heating in hydrochloric acid recyclizate and produce biophore di- and trisubstituted 2-thiohydantoins.

Comparing known structures of the bioregulators of azole series and different derivatives of oxazole, thiazole, imidazole and imidazo[2,1-b]thiazole obtained on the basis of amidophenacylating reagents allows to foresee their high and broad biophore. Although, nowadays we managed to confirm the derivatives of 5-amino- and 2,5-diamino-1,3-thiazole influence the growth of wheat and corn.

Keywords: amidophenacylating reagents, derivatives of oxazole, thiazole, imidazole and imidazo[2,1-b]thiazole, recyclization with obtaining of substituted 2-thiohydantoins, growth activators of the plants.

біорегулятор ганч тіокарбамоїльний

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Дослідження поліцентрових реагентів, придатних для синтезу гете-роциклічних сполук з біофорними замісниками, є перспективним напрямком хімії низькомоле-кулярних біорегуляторів, який інтенсивно розвивається у провідних наукових центрах усього світу. Саме до таких реагентів відносяться і доступні амідофенацилюючі засоби загальної формули ArCOCHClNHCOR, що застосовувались раніше для одержання в основному моно-функціональних похідних азотистих гетероциклів. Таким чином, можна сподіватися на те, що вдасться суттєво розширити сферу гетероциклізацій на основі амідофенацилюючих реагентів і синтезувати нові типи дифункціоналізованих 1,3-азолів - потенційних біорегуляторів різної дії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Робота виконувалась у рамках бюджетних тем відділу хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України 2003-2008 рр. “Розвиток перспективних підходів до одержання нових похідних азотистих гетероциклів з біофорними групами” (тема 2.1.10.11-02, № держреєстрації 0102U003342) та “Розробка оригінальних синтезів функціональних похідних азагетероциклів - потенційних біорегуляторів” (тема 2.1.10.11-05, № держреєстрації 0105U001580). До того ж дисертаційне дослідження підтримано грантом № 3017 (R) Українського науково-технологічного центру.

Мета і завдання дослідження. Основна мета роботи полягала у дослідженні таких пе-ретворень амідофенацилюючих реагентів, які б приводили до нових типів дифункціоналізованих 1,3-азолів, які перспективні для пошуків біорегуляторів різної дії. Для досягнення цієї мети треба було розв'язати такі завдання:

суттєво розширити можливості синтезу Ганча за участю амідофенацилюючих реагентів та різних субстратів із тіокарбамоїльною групою;

знайти оригінальні перетворення дифункціоналізованих 1,3-азолів, які були б перспективними для синтезу потенційних біорегуляторів;

провести порівняння структури синтезованих сполук і відомих біорегуляторів азольного ряду, а також отримати експериментальне підтвердження біорегуляторних властивостей нових похідних 1,3-азолів.

Об'єкт дослідження - амідофенацилюючі реагенти.

Предмет дослідження - нові дифункціональні похідні 1,3-азолів, отриманих на основі амідофенацилюючих реагентів.

Методи дослідження - хімічний синтез, ІЧ та ЯМР спектроскопія (доказ структури синтезо-ваних сполук), мас-спектрометрія (визначення молекулярного іона деяких синтезованих сполук), рентгеноструктурне дослідження (однозначне встановлення структури однієї із складних сполук).

Наукова новизна одержаних результатів. Показано, що амідофенацилюючі реагенти спрямовано взаємодіють з дитіокарбаматом амонію і дають відповідні похідні 5-аміно-2-меркапто-1,3-тіазолу, які після ацетонілювання або фенацилювання вдалося перетворити у невідомі раніше 2-аміно- та 2-ациламінотіазоло[2,3-b]тіазолієві солі.

Знайдено, що 4-ациламіно-2-меркапто-1,3-оксазоли не придатні для подібних синтезів, але після обробки їх метилхлороацетатом і подальшого нагрівання в поліфосфорній кислоті вони перетворюються у нові похідні 1,3-оксазолу, що містять у положенні 4 біофорний тіазолідин- 2,4-діоновий фрагмент.

Встановлено, що 2-аміно-5-ациламіно-1,3-тіазоли, синтезовані взаємодією амідо-фенацилюючих реагентів з тіосечовиною, легко трансформуються у похідні імідазо[2,1-b]тіазолу з різноманітними азотовмісними групами біля центра C2.

З'ясовано, що амідофенацилюючі реагенти цілком спрямовано взаємодіють, за Ганчем, з N-заміщеними і N,N'-дизаміщеними тіосечовинами, а також тіосемікарбазонами з утворенням відповідних похідних 2,5-діаміно-1,3-тіазолу або 5-аміно-2-гідразино-1,3-тіазолу, які при нагріван-ні в соляній кислоті рециклізуються і дають біофорні ди- та тризаміщені 2-тіогідантоїни.

Порівняння структур відомих біорегуляторів і різноманітних похідних оксазолу, тіазолу, імідазолу та імідазо[2,1-b]тіазолу, отриманих на основі амідофенацилюючих реагентів, дозволяє прогнозувати їх високу і різнобічну біофорність, яка в деяких випадках була підтверджена експе-риментально. Так, серед похідних 5-аміно- та 2,5-діаміно-1,3-тіазолу знайдено два рістактиватори рослин. Один із них ефективно прискорює ріст коренів пшениці та кукурудзи, а другий - значно збільшує біомасу надземної частини цих рослин.

Практичне значення одержаних результатів полягає в розробці зручних препаративних способів синтезу ряду нових функціональних похідних оксазолу, тіазолу, імідазолу та імідазо[2,1-b]тіазолу, отриманих на основі амідофенацилюючих реагентів. Серед цих сполук варто вести пошук бактерицидів, протизапальних препаратів, антиконвульсантів та рістрегуляторів рослин.

Особистий внесок здобувача. Препаративну частину роботи, аналіз спектральних досліджень та встановлення будови більшості синтезованих сполук зроблено особисто ди-сертантом. Рентгеноструктурні дослідження будови однієї зі сполук виконано разом з доктором хімічних наук О.М. Чернегою, а експериментальне дослідження рістактивуючих властивостей похідних 5-аміно- та 2,5-діаміно-1,3-тіазолу здійснено разом з кандидатом біологічних наук В.А. Циганковою і доктором біологічних наук А.П. Галкіним.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на XX та XXІ Українських конференціях з органічної хімії (Одеса, 2004 р.; Чернігів, 2007 р.), Міжнародних конференціях з хімії азотовмісних гетероциклів (Москва, 2006 р.; Харків, 2006 р.), III Всеукраїнській конференції “Домбровські хімічні читання” (Тернопіль, 2007 р.).

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 5 статей у фахових наукових журналах та тези 5 доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, чотирьох розділів, висновків та списку використаних джерел з 247 найменувань.

У першому розділі зроблено детальний огляд літератури щодо гетероциклізацій на основі б-галогено-б-ациламінокарбонільних сполук. Наступні два розділи присвячено розгляду власних експериментальних досліджень нових напрямків застосування амідофенацилюючих реагентів у синтетичному апараті хімії 1,3-азолів. У четвертому розділі подано загальну характеристику по-тенційних біорегуляторних властивостей синтезованих азолів та 2-тіогідантоїнів, а також проана-лізовано експериментальні дані відносно їх рістактивуючої дії на рослини.

Дисертаційну роботу, включаючи 29 таблиць, 34 схеми і 5 рисунків, викладено на 125 сторінках машинопису.

2. ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ

Раніше встановлено, що серед різноманітних б-ациламіно-б-галогенокарбонільних сполук для гетероциклізацій найбільше значення мають доступні амідофенацилюючі реагенти загальної формули (3), які легко одержуються з продуктів приєднання амідів карбонових кислот до арилгліоксалів, як показано на схемі 1.

Рис. 1 Найважливіші кореляції та віднесення сигналів (, С, м.ч.) в спектрах ЯМР 1H і 13C сполуки (15, R = 4-MeC6H4)

Реагенти (3) - безбарвні кристалічні речовини, з якими зручно працювати, але їх треба зберігати без доступу вологи повітря, оскільки вони легко гідролізуються.

Своєрідні перетворення похідних 4-аміно-2-меркапто-1,3-оксазолу

Нещодавно В. Броварець і О. Белюга дослідили взаємодію амідофенацилюючих реагентів (3) з роданідом натрію і показали, що при цьому утворюються 4-ациламіно-5-арил-1,3-оксазол-2(3Н)-тіони (5). Проте тіольну прототропну форму (6) не варто повністю ігнорувати, оскільки вона може відігравати важливу роль в деяких перетвореннях (див. схему 2).

Нами вперше досліджено взаємодію субстратів (5) з ацетонілхлоридом, хлороацето-нітрилом та метилхлороацетатом. В усіх випадках одержано відповідні S-заміщені похідні 4-ациламіно-2-меркапто-1,3-оксазолів (9-11), при нагріванні яких у поліфосфорній кислоті до 140°С відбуваються рециклізації та інші процеси, що приводять до своєрідних похідних 1,3-оксазолу, які містять біля центра С4 біофорні замісники з фрагментом тіазолін-2-ону або тіазолідин-2,4-діону. Межі відомого перетворення (9)>(12)>(14) нами значно розширено, а рециклізацію (10)>(13-А)>(15) здійснено вперше. Будову кінцевих продуктів цього складного процесу надійно встановлено за допомогою методик NOESY, HMQC та HMBC спектроскопії гете-роядерного магнітного резонансу (рис. 1).

Синтези похідних 5-аміно-2-меркапто-1,3-тіазолу та їх реакційна здатність

Нами вперше вивчено взаємодію амідофенацилюючих реагентів (3) з дитіокарбаматом амонію, яка привела, головним чином, до тіонних таутомерів 5-ациламіно-2-меркапто-4-феніл- 1,3-тіазолів (17). Обидва таутомери (17) і (18) при депротонуванні повинні давати одні й ті ж мезомерні тіолят-аніони, що не тільки регіоселективно метилюються, а й цілком спрямовано взаємодіють з ацетонілхлоридом, фенацилбромідом, метилхлороацетатом і хлороацетонітрилом. Внаслідок цього одержано відповідні S-заміщені похідні 5-ациламіно-2-меркапто-1,3-тіазолів (22-24), перетворення яких подано на схемі 3. Особливий інтерес викликає циклоконденсація (22)>(25), яка відбувається при нагріванні в поліфосфорній кислоті і приводить до невідомих раніше 2-ациламінотіазоло[2,3-b]тіазолієвих солей. Деякі з них легко деацилюються в сірчаній кислоті, що важливо для введення незаміщеної аміногрупи в положення 2 згаданої вище конденсо-ваної системи [див. реакцію (25)>(27)]. Будову усіх продуктів перетворення сполук (17) надійно доведено за допомогою комплексного хімічного і спектрального досліджень.

Одержання та трансформації похідних 2,5-діаміно-1,3-тіазолу

В процесі систематичного дослідження сфери застосування амідофенацилюючих засобів у циклізації Ганча нами вивчено циклоконденсації реагентів (3) з тіосечовиною, N-алкіл- та N-арилтіосечовинами, а також різними N,N'-дизаміщеними тіосечовинами. Внаслідок цього вдало-ся синтезувати три типи продуктів циклоконденсації (34-36), які подано на схемі 4.

Будова сполук (34, 35) не викликає сумнівів, оскільки підтверджується даними ІЧ та ЯМР 1Н спектрів, а також хімічними перетвореннями (див., наприклад, схему 6). Крім того, регіоселективність взаємодії обох електрофільних центрів б-хлорокарбонільної групи реагентів (3) з N-, N'- та S-нуклеофільними центрами несиметрично заміщеної тіоуреїдної системи вдалося вияснити тільки після виконання цілого комплексу спектральних, рентгеноструктурних та хімічних досліджень (рис. 2 і схема 6). Насамперед зауважимо, що в спектрах ЯМР 1Н сполук (36) сигнали протонів замісників R, R2 та Ar1 не подвоюються, що свідчить про високу регіосе-лективність конденсації реагентів (3) з несиметрично заміщеними тіосечовинами, які містять біля одного атома азоту арильні залишки, а біля другого - алкільні, аралкільні та алкенільні замісники. Для остаточного з'ясування будови цих представників сполук (36) проведено рентгеноструктурне дослідження одного з них, одержаного взаємодією реагента (3, Ar = 4-MeC6H4, R = 2-фурил) з N-аліл-N'-(4-етоксифеніл)тіосечовиною. Як видно з рис. 2, центральний п'ятичленний цикл S1N1C1-3 планарний і його утворення обумовлено участю фрагмента в циклізації.

Беручи до уваги всі ці дані, можна стверджувати, що в процесі конденсації в дуже м'яких умовах - при 20-25°С в тетрагідрофурані - електрофільний центр зв'язку C-Cl реагентів (3) взаємодіє з S-центром тіоуреїдної системи, карбонільна група у фрагменті конденсується в основному з незаміщеною аміногрупою, а за її відсутності з угрупованнями NHAlk, NHCH2CH=CH2, NHCH2Ar, NHCH2Het, які є більш нуклеофільними, ніж конкуруючі залишки NHAr в заміщених тіосечовинах. Таким чином, в усіх досліджених випадках цілком спрямовано проходить синтез Ганча, який приводить до сполук (34-36). Усі вони виявились цінними вихідними субстратами для подальших синтезів. Так, на основі доступних 2-аміно- 5-ациламіно-1,3-тіазолів (34) нами розроблено зручні підходи до одержання нових похідних 2-аміноімідазо[2,1-b]тіазолу, які подано на схемі 5. З цією метою сполуки (34) обробляли бромоацетофеноном, N-(1-хлорофенацил)ацетамідом та хлороангідридом хлорооцтової кислоти, що приводило до одержання відповідних продуктів циклоанелювання (37, 38, 42). Напрямок подібних реакцій добре вивчений для похідних 2-аміно-1,3-тіазолу, які не містять ациламінних залишків у положенні 5 тіазольного кільця. Як правило, алкілюючий C-sp3 центр б-галогено-карбонільного реагенту атакує атом азоту тіазольного кільця, а електрофільний C-sp2 центр зв'язку C=O взаємодіє з екзоциклічною аміногрупою. Будова сполук (37, 38, 42) не викликає особливих сумнівів, оскільки ґрунтується на численних і досить близьких аналогіях. До того ж дослідження таких продуктів за допомогою ТШХ, а також ІЧ та ЯМР 1Н спектроскопії дійсно підтверджує утворення лише одного з можливих регіоізомерів.

Спрямоване введення ациламінних залишків у положення 2 імідазо[2,1-b]тіазольної системи, розроблене в цій роботі, представляє явний препаративний інтерес, оскільки тільки один аналог сполук (37) вдалося синтезувати раніше складним способом. Зауважимо, нарешті, що нескладна модифікація ациламінних залишків у сполуках (37) виявилась корисною для введення в положення 2 імідазо[2,1-b]тіазолів реакційноздатних угруповань NH2, N=CClAr, N=C(NH2)Ar, які в свою чергу можна використати для подальших синтезів (див., наприклад, каскадний процес (37)>(40)>(43)>(46) на схемі 5).

Таким чином, доступні продукти конденсації амідофенацилюючих реагентів (3) з тіосечовиною виявились важливими для одержання низки нових функціональнозаміщених імідазо[2,1-b]тіазолів, які важко або неможливо синтезувати інакше.

Крім циклоанелювання, для похідних 2,5-діаміно-1,3-тіазолу (34, 35) та 5-аміно-2-іміно- 2,3-дигідро-1,3-тіазолу (36) вдалося розробити ще один напрямок їх трансформації, пов'язаний з рециклізацією і кислотним гідролізом, що приводить до заміщених 2-тіогідантоїнів (53, 54, 56). Важливу роль у цьому складному процесі (схема 6) відіграють, очевидно, прототропні таутомери заміщених 2-аміно-5-ациламіно-1,3-тіазолів - сполуки (47, 48), які містять неароматичне 2-тіазолінове кільце і тому легко розщеплюються при нагріванні у розчині соляної кислоти в етанолі. Продукти розщеплення (49, 50) можуть, очевидно, гідролізуватись, а потім рециклізува-тись, що видно з ланцюгів реакцій (49)>(51)>(53) і (50)>(52)>(54), представлених на схемі 6.

Не виключено також, що спочатку відбувається рециклізація, а потім гідроліз. Подібним чином можна уявити і перетворення заміщених 2-іміно-1,3-тіазолінів (36) у відповідні прототропні таутомери (55), а потім їх розщеплення і рециклізацію. Будова продуктів, одержаних при взаємодії сполук (34-36) з соляною кислотою в етанолі, не викликає сумніву, оскільки деякі з них синтезова-ні раніше незалежними способами, а інші віднесені до заміщених 2-тіогідантоїнів на основі хімічних та спектральних досліджень. Так, будову сполуки (53, Ar = Ph, R1 = H) однозначно підтверджено експериментальним вивченням гетероядерної кореляції 1Н-13С через 2-3 хімічних зв'язки (методики HMQC та HMBC спектроскопії гетероядерного магнітного резонансу). Таким чином, генерація 5-феніл-2-тіогідантоїну внаслідок перетворення (34, Ar = Ph, R = Me, R1 = H)> >(53, Ar = Ph, R1 = H) не викликає сумніву. Крім того, похідні цієї ключової сполуки одержуються в результаті обробки соляною кислотою сполук (35, 36). Ці процеси відбуваються цілком спрямовано навіть в умовах однореакторного синтезу і тому можуть конкурувати з відоми-ми способами одержання заміщених 2-тіогідантоїнів на основі арилгліцинів та їх естерів. Оскільки коло доступних амідофенацилюючих реагентів типу ArCOCHClNHCOR або HetCOCHClNHCOR невпинно розширюється, можна прогнозувати вигідність застосування принаймні деяких з них для одержання таких похідних 2-тіогідантоїну, які важко синтезувати розробленими раніше способа-ми. Особливо важливим є регіоселективне введення різних замісників до обох атомів азоту 2-тіогі-дантоїнової системи, що має явне препаративне значення.

Синтез та перетворення похідних 5-аміно-2-гідразино-1,3-тіазолу

У попередніх розділах показано, що різні тіонамідні субстрати цілком регіоселективно взаємодіють з амідофенацилюючими реагентами (3) за загальною схемою циклізації Ганча. Проте взаємодія реагентів (3) з тіосемікарбазидом протікає неоднозначно і приводить до складної суміші продуктів, в якій очікувані 5-ациламіно-2-гідразино-4-феніл-1,3-тіазоли (58) хоч і знаходяться, але виділити їх в індивідуальному стані за допомогою навіть багатократної кристалізації вдається лише зрідка. Крім того, N1-бензиліденові похідні тіосемікарбазиду та їх аналоги цілком спрямова-но конденсуються з реагентами (3) і дають, як показано на схемі 7, відповідні заміщені 1,3-тіазоли (57) або 2,3-дигідро-1,3-тіазоли (59). Деякі з них виявились придатними для подальших перетворень, що мають препаративний інтерес. Так, один з представників структури (57), в якому Ar = 4-MeOC6H4, R = Me, при нагріванні з гідразин-гідратом перетворюється в 5-ацетиламіно- 2-гідразино-1,3-тіазол (58), виділений в аналітично чистому вигляді, що дало можливість ідентифікувати його у суміші продуктів, одержаних при взаємодії реагенту (3, Ar = Ph, R = Me) з тіосемікарбазидом. Наявність у сполуці (58) незаміщеної гідразиногрупи доведено конденсацією з ацетилацетоном та ацетооцтовим естером за Кнорром, що привело до очікуваних продуктів циклізації (60, 61). Не менш важливими виявились також перетворення доступних сполук (57, 59) при нагріванні з розчином соляної кислоти в етанолі, що приводить до нових похідних 3-аміно- 2-тіогідантоїну (63, 65).

У випадку рециклізації (57>>63) вдалося виділити ациклічні проміжні продукти (62), які циклізуються лише при довгому нагріванні в розчині соляної кислоти в етанолі. Будову проміжних сполук (62) встановлено за допомогою ІЧ та ЯМР 1Н спектрів, а також мас-спектро-метричних досліджень. До того ж будову одного з цих продуктів (62, Ar = 4-MeOC6H4) однозначно доведено цілим комплексом двомірних спектрів COSY, NOESY, HMQC та HMBC.

Зауважимо, нарешті, що рециклізацію, подібну на перетворення (57)>(63), описано у попередньому розділі для продуктів конденсації амідофенацилюючих реагентів з різними заміще-ними тіосечовинами, що служить додатковим доказом будови нових похідних 3-аміно-2-тіогі-дантоїну (63, 65).

Загальна характеристика потенційних біорегуляторних властивостей синтезованих похідних 1,3-азолів та експериментальне дослідження їх впливу на ріст рослин

Підсумовуючи результати розширення сфери застосування амідофенацилюючих реагентів у синтезах функціональнозаміщених азотистих гетероциклів, розглянутих у попередніх чотирьох розділах, слід зазначити, що на основі реагентів загальної формули ArCOCHClNHCOR вдалося одержати численні представники понад 20 типів похідних 1,3-азолів, які можна розділити на п'ять груп (схема 8).

Перша група цих сполук включає похідні 4-аміно-2-меркапто-1,3-оксазолу (І-ІІІ), а друга - заміщені 5-аміно-2-меркапто-1,3-тіазоли (IV-VII). Крім того, третю групу складають похідні 2,5-діаміно-1,3-тіазолу та 5-аміно-2-гідразино-1,3-тіазолу (VIII-XIII). Четверта група об'єднує за-міщені 2-тіогідантоїни (XIV-XVII), а до п'ятої групи віднесені похідні імідазо[2,1-b]тіазолу (XVIII-XXI).

Розгляд біофорних компонентів сполук (I-XXI) та порівняння їх з аналогічними фрагмента-ми біоактивних препаратів азольної природи вказує на явну перспективність пошуку серед синтезованих речовин бактерицидів, фунгіцидів, протизапальних препаратів, імуномодуляторів, гіпотензивних засобів, антиконвульсантів та протипухлинних препаратів.

На жаль, здійснити широкопланові дослідження різноманітних біологічних властивостей значної кількості нових похідних 1,3-азолів у рамках даної роботи було неможливо. Тому основну увагу прийшлось зосередити на вивченні тільки впливу деяких з них на ріст рослин. Серед похідних 5-аміно- та 2,5-діаміно-1,3-тіазолу вдалося знайти два доступних препарати - тіазамід-І та тіазамід-ІІ, які прискорюють проростання насіння пшениці та кукурудзи, а також вибірково стимулюють подальший розвиток їх коріння або надземної частини (див. таблицю).

Таблиця Вплив тіазаміду-І (Т-І) та тіазаміду-ІІ (Т-ІІ) на ріст пшениці та кукурудзи*

Примітки:

* Використовували проростки рослин на 3-й день проростання.

** Тут і в інших дослідах 15 проростків інкубували 1 годину з 3Н-уридином (20 мккюрі) і 0.5 мл 1•10-8 М розчину препарату, виділяли РНК, а потім визначали її радіоактивність в імп/хв/мг.

Таким чином, препарат Т-І стимулює, головним чином, розвиток кореневої системи пшениці і кукурудзи, а препарат Т-ІІ впливає на збільшення біомаси стебла і листя цих рослин. Зауважимо, що дослідження рістстимулюючого впливу препаратів Т-І та Т-ІІ тільки розпочато, тому порівняння активності цих субстанцій та їх аналогів з відомими рістрегуляторами рослин ще попереду. Проте вже зараз можна стверджувати, що дія знайдених біоактивних субстанцій проявляється в клітинах рослин на генетичному рівні.

ВИСНОВКИ

1. Узагальнення результатів дисертаційної роботи дозволяє стверджувати, що сфера застосування амідофенацилюючих реагентів загальної формули ArCOCHClNHCOR (A) в синтезах дифункціональнозаміщених 1,3-азолів виявилась значно ширшою, ніж це вважалося раніше. Нові продукти гетероциклізацій подібні за своєю будовою на відомі інгібітори ферментів, медпрепа-рати або пестициди, і тому їх можна вважати потенційними біорегуляторами різної дії.

2. Показано, що реагенти (А) спрямовано взаємодіють із дитіокарбаматом амонію і дають відповідні похідні 5-аміно-2-меркапто-1,3-тіазолу (Б), які після ацетонілювання та фенацилювання вдалося перетворити у невідомі раніше 2-ациламінотіазоло[2,3-b]тіазолієві солі (В) за схемою

3. Знайдено, що аналоги сполук (Б) - таутомери 4-ациламіно-2-меркапто-1,3-оксазолів (Г) - не придатні для одержання заміщених тіазоло[2,3-b]оксазолієвих солей, але їх вдалося ввести в таке складне перетворення:

Наявність біофорного тіазолідин-2,4-діонового фрагмента в положенні 4 оксазольного кільця сполук (Д) надійно доведено за допомогою спектроскопії гетероядерного магнітного резонансу.

4. Встановлено, що 2-аміно-5-ациламіно-1,3-тіазоли (Е), синтезовані взаємодією реагентів (А) з тіосечовиною, легко трансформуються у похідні імідазо[2,1-b]тіазолу (Є) з різноманітними азотовмісними групами біля центра C2:

5. З'ясовано, що реагенти (А) цілком спрямовано взаємодіють, за Ганчем, з N-заміщеними і N,N'-дизаміщеними тіосечовинами з утворенням відповідних похідних 2,5-діаміно-1,3-тіазолу, які при нагріванні в соляній кислоті перетворюються в заміщені 2-тіогідантоїни за схемою

Будову останніх однозначно встановлено за допомогою комплексного хімічного та спектрального досліджень.

6. Показано, що реагенти (А) придатні для синтезу невідомих раніше похідних 5-аміно- 2-гідразино-1,3-тіазолу. Деякі з них рециклізуються в кислотному середовищі з утворенням нових типів похідних 3-аміно-2-тіогідантоїну, наприклад:

7. Експериментальні пошуки біорегуляторів привели до знайдення серед нових похідних 5-аміно- та 2,5-діаміно-1,3-тіазолу двох рістактиваторів рослин. Перший з них - тіазамід-І - суттєво активує ріст коренів пшениці та кукурудзи, а другий - тіазамід-ІІ - значно прискорює ріст надземної частини цих рослин, що стимулює значний інтерес до подальших досліджень не тільки вказаних препаратів, а й багатьох їхніх аналогів.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Удобный подход к введению азолильных фрагментов в положение 5 тиазольного кольца / А.Г. Баля, А.Г. Белюга, В.С. Броварец, Б.С. Драч // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2006. - Т. 4, № 4. - С. 49-53.

2. Баля А.Г. Синтезы новых производных 2-аминоимидазо[2,1-b]тиазола на основе амидофенаци-лирующих реагентов / А.Г. Баля, В.С. Броварец, Б.С. Драч // Журнал органічної та фарма-цевтичної хімії. - 2007. - Т. 5, № 1. - С. 50-54.

3. Баля А.Г. Получение 3,5-дизамещённых 2-ациламинотиазоло[2,3-b]тиазолиевых солей на основе амидофенацилирующих реагентов / А.Г. Баля, В.С. Броварец, Б.С. Драч // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2007. - Т. 5, № 4. - С. 32-35.

4. Original Recyclization of S-Phenacyl Derivatives of 4-Acylamino-2-mercapto-1,3-oxazoles and Their Analogues / A.G. Balia, A.G. Belyuga, V.S. Brovarets, A.N. Vasylenko, A.V. Turov, A.A. Gakh, B.S. Drach // Heteroatom Chemistry. - 2007. - Vol. 18, № 4. - Р. 432-437.

5. Амидофенацилирующие реагенты в синтезах новых производных 2,5-диамино-1,3-тиазола и 2-тиогидантоина / А.Г. Баля, А.Н. Чернега, С.А. Бут, А.Н. Василенко, В.С. Броварец, Б.С. Драч // Журнал общей химии. - 2008. - Т. 78, № 7. - С. 1194-1202.

6. Баля А.Г. Синтези заміщених імідазо[2,1-b]тіазолів на основі амідофенацилюючих реагентів / А.Г. Баля, В.С. Броварець, Б.С. Драч // XX Українська конференція з органічної хімії, 20-24 ве-ресня 2004 р.: тези доп. - Одеса, 2004. - Ч. 2. - С. 459.

7. Белюга А.Г. Рециклизация 4-ациламино-5-арил-2-фенацилтио-1,3-оксазолов при нагревании в полифосфорной кислоте / А.Г. Белюга, А.Г. Баля, В.С. Броварец // Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов: ІІІ Междунар. конф., 20-23 июля 2006 г.: тезисы докл. - Черноголовка-Москва, 2006. - Т. 2. - С. 46.

8. The synthesis of new 2-aminoimidazo[2,1-b]thiazole derivatives on the basis of amidophenacylating reagents / A.G. Balia, A.G. Belyuga, V.S. Brovarets, B.S. Drach // Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles: Int. Conf., 2-6 october 2006: Book of Abstracts. - Kharkiv, 2006. - Р. 48.

9. Баля А.Г. Рециклізація похідних 4-ациламіно-2-меркапто-1,3-оксазолів / А.Г. Баля, О.Г. Белю-га, С.Г. Пільо // Домбровські хімічні читання: ІІІ Всеукраїнська конф., 16-18 травня 2007 р.: те-зи доп. - Тернопіль, 2007. - С. 53.

10. Баля А.Г. Застосування амідофенацилюючих реагентів для синтезу 3,5-дизаміщених 2-ациламінотіазоло[2,3-b]тіазолієвих солей / А.Г. Баля, Б.С. Драч // XXІ Українська конфе-ренція з органічної хімії, 1-7 жовтня 2007 р.: тези доп. - Чернігів, 2007. - С. 91.

Размещено на Allbest.ru