Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Розроблення основ технології одержання сорбційно здатних гранульних кополімерів полівінілпіролідону

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата технічних наук

Актуальність теми. Сучасний розвиток медицини та інших галузей, пов'язаних зі здоров'ям людини, потребує нових високоефективних і нешкідливих полімерних матеріалів, які б дали змогу розширити можливості хірургічних, терапевтичних і біоаналітичних методів та систем. У зв'язку з цим інтенсивно розвиваються дослідження у напрямку створення нових полімерних систем пролонгованого вивільнення ліків.

Створення лікарських форм пролонгованого вивільнення на основі полімерів, які розчиняються в організмі людини, дає змогу підвищити ефективність ліків і зменшити їхній побічний негативний вплив. Однак водорозчинні полімери, які використовуються для цього, усе ж є малоефективними. Після їхнього розчинення вивільнення речовини стає неконтрольованим, виникають проблеми з виведенням полімеру або продуктів його метаболізму з організму.

Можливим вирішенням цієї проблеми є використання для систем пролонгованого вивільнення ліків полімерних гідрогелів, які є рідко структурованими полімерами. Такі полімери здатні обмежено набрякати у воді та фізрозчині і містять у набряклому стані до 90% води. Перевага гідрогелів полягає у високій проникності для різних речовин, а їхні транспортні характеристики визначаються природою функційних груп та структурними параметрами сітки, які можна направлено регулювати під час синтезу. Серед широкого класу гідрогелів особливе місце займають кополімери полівінілпіролідону (ПВП). ПВП є нетоксичним, розчиняється у багатьох органічних розчинниках та у воді, має високу схильність до комплексоутворення та високу сорбційну здатність, що визначає перспективу та ефективність його використання в багатьох галузях життєдіяльності людини.

У зв'язку з цим створення нових полімерних матеріалів на основі кополімерів ПВП і лікарських засобів сучасного покоління, які, завдяки властивості пролонгованого вивільнення ліків, дають змогу зменшити терапевтичну дозу препаратів і вплив продуктів їхнього розпаду на організм людини, є актуальним завданням у галузі технології полімерних і композиційних матеріалів, особливо медико-біологічного і фармацевтичного призначення.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до напряму НДР кафедри хімічної технології переробки пластмас Національного університету «Львівська політехніка» у межах тем ДБ/29ФАП «Розроблення наукових основ синтезу гідрофільних функціонально активних полімерів біомедичного призначення» (№0104U002287), ДБ/ГПМ «Розроблення основ синтезу селективно проникних функціоналізованих гідрофільних полімерних матеріалів» (№0106U000031) та ґранта Президента України для підтримки наукових досліджень молодих учених GP/F11/0026 «Розроблення нових високоефективних систем пролонгованого вивільнення ліків на основі кополімерів полівінілпіролідону» (№0106U002689).

Мета і завдання досліджень. Метою роботи є розроблення основ технології одержання гідрофільних функціонально активних дрібнодисперсних кополімерів ПВП з (мет) акриловими естерами необхідної форми і полідисперсності з регульованою селективною сорбційною здатністю для створення систем пролонгованого вивільнення ліків на їхній основі.

Для досягнення цієї мети необхідно було вирішити такі завдання:

1. Дослідити закономірності суспензійної (ко) полімеризації композицій (мет) акрилових естерів з полівінілпіролідоном і розробити нові ефективні ініціювальні та стабілізувальні системи.

2. Встановити вплив умов синтезу на структуру і гранулометричний склад (ко) полімерів.

3. Дослідити взаємозв'язок складу (ко) полімерів з їхніми сорбційно-десорбційними властивостями щодо модельних речовин та ліків і визначити можливі напрями регулювання цих властивостей.

4. Розробити технологічні засади одержання гранульних (ко) полімерів полівінілпіролідону, виконати їхнє експериментальне випробування і на цій основі запропонувати можливі напрямки практичного застосування.

Об'єкт дослідження: полівінілпіролідон та його кополімери з (мет) акриловими естерами.

Предмет дослідження: технологія одержання (ко) полімерів (мет) акрилових естерів з полівінілпіролідоном суспензійною полімеризацією, їхня структура та властивості.

Методи дослідження: кінетичні, квантово-механічні, сорбційно-десорбційні, органічний синтез, ІЧ спектроскопія, термогравіметричний (ТГ) та диференційний термічний (ДТА) аналізи, електропровідність розчинів органічних речовин, мікроскопія, фотоколориметрія.

Наукова новизна отриманих результатів. Розроблено фізико-хімічні засади технології отримання сферичних полімерних частинок заданого гранулометричного складу суспензійною полімеризацією з інверсійною органічною речовиною композицій (мет) акрилових естерів з ПВП і встановлено умови одержання гранульних кополімерів з низькою (PDI=1,1) полідисперсністю.

Вперше встановлено закономірності одержання гранульних кополімерів полівінілпіролідону з (мет) акриловими естерами у присутності ініціювальної системи ПВП - йон металу змінного ступеня окиснення, яка уможливлює здійснення синтезу з більшою майже вдвічі швидкістю, ніж у разі ініціювання пероксидними ініціаторами. Встановлена вища реакційна здатність композицій на основі гідрофобного гліцидилметакрилату (ГМА) порівняно з тими, що містять гідрофільний 2-гідроксіетилметакрилат (ГЕМА).

Обґрунтовано вибір неорганічного стабілізатора - магнію гідроксиду та визначено кількісні його межі в реакційній суміші. Вперше встановлена кількісна залежність розміру та гранулометричного складу одержаних дисперсій від параметра розчинності вихідної композиції.

Виявлено, що кополімери ПВП у формі гранул проявляють підвищену іммобілізаційну здатність щодо аніоноактивних речовин, які надалі контрольовано вивільняються з різною швидкістю залежно від рН середовища, що було використано для прогнозованого вибору складу (ко) полімерів для іммобілізації ними конкретного лікарського препарату.

Практична цінність одержаних результатів. Розроблено технологічні режими одержання кополімерів (мет) акрилових естерів з ПВП сферичної форми, необхідного розміру та полідисперсності суспензійною полімеризацією з інверсійною органічною речовиною у водному середовищі водорозчинних полімер-мономерних композицій.

Встановлено залежність гранулометричного складу, структури і властивостей (ко) полімерів від температури, інтенсивності перемішування, концентрації і природи стабілізатора, ініціатора, мономера та полярності середовища, на підставі чого було обґрунтовано оптимальні умови отримання гранульних (ко) полімерів (мет) акрилових естерів з ПВП.

Розроблено рекомендації для регулювання дисперсних характеристик та сорбційно-десорбційних властивостей кополімерів щодо конкретних ліків зміною параметра розчинності реакційного середовища, хімічного і гранулометричного складу кополімеру, рН і температури зовнішнього середовища.

Розроблено принципову технологічну схему і норми технологічного режиму отримання полімерних частинок «Сферогель» методом суспензійної полімеризації. Випробування розроблених кополімерів на діючому виробництві ТзОВ «Амперсенд» та науково-виробничій фірмі «Сімко» на базі Інституту патології крові та трансфузійної медицини Академії медичних наук України підтвердили їхню придатність для використання як систем контрольованого вивільнення ліків, а також як носіїв різного типу хроматографічних процесів.

Особистий внесок дисертанта. Особистий внесок здобувача полягає у безпосередній участі у формулюванні задачі, самостійному виконанні експериментальних досліджень, обробці та аналізі експериментального матеріалу та у формуванні в співавторстві із науковим керівником д.т.н., доц. В.Й. Скороходою, зав. кафедри хімічної технології переробки пластмас, д.х.н., проф. О.В. Суберляком та к.т.н., с.н.с. Н.Б. Семенюк основних положень та висновків роботи.

Апробація результатів роботи. Матеріали дисертації доповідались та обговорювались на І Міжнародній науково-практичній конференції «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів» (Тернопіль, 2006), IV Українсько-польській науковій конференції «Полімери спеціального призначення» (Дніпропетровськ, 2006), VIІ та VIІІ Всеукраїнській конференції студентів та аспірантів «Сучасні проблеми хімії» (Київ, 2006, 2007), XVIII і XIX Українському семінарі «Мембранні та сорбційні процеси і технології» (Київ, 2006, 2008), Міжнародній науковій конференції «Мембранні та сорбційні процеси і технології» (Київ, 2007), IV науково-технічній конференції «Поступ у нафтогазопереробній та нафтохімічній промисловості» (Львів, 2007), ХI Українській конференції з високомолекулярних сполук «ВМС-2007» (Дніпропетровськ, 2007), Міжнародній науковій конференції молодих учених «Ломоносов-2008» (Москва, 2008).

Публікації. Основний зміст роботи опубліковано у 19 наукових працях, зокрема 10 статтях і 9 тезах доповідей наукових конференцій.

Структура та обсяг роботи. Дисертаційна робота складається із вступу, 5 розділів, висновків, списку використаних літературних джерел, що містить 182 назви, і додатків. Матеріали основної частини викладено на 159 сторінках друкованого тексту, вони містять 27 таблиць і 61 рисунок.

У розділі 1 подано критичний аналіз літературних джерел, присвячених дослідженням в області створення і застосування полімерних матеріалів медичного призначення, зокрема, полімерних носіїв ліків, у т.ч. на основі полімерних гідрогелів, на основі чого обґрунтовано мету та завдання досліджень. У розділі 2 подана характеристика вихідних матеріалів та описані методики експериментів. У розділі 3 подані результати досліджень закономірностей одержання гранульних кополімерів ПВП з гідрофільними та гідрофобними метакриловими естерами суспензійною полімеризацією. Розділ 4 присвячений розробленню основ технології одержання гранульних кополімерів ПВП. У розділі 5 досліджені сорбційно-десорбційні властивості одержаних (ко) полімерів та подані результати їх експериментальних випробувань.

Основний зміст дисертації

полімер гранулометричний сорбційний полівінілпіролідон

Закономірності синтезу гранульних кополімерів ПВП з (мет) акриловими естерами суспензійною полімеризацією. У разі використання систем пролонгованого вивільнення ліків на основі полімерних гідрогелів, які функціонують у шлунково-кишковому тракті за принципом: сорбція лікарського засобу - вивільнення його в організмі, найвигіднішою геометричною формою частинок є сфера діаметром до 2 мм. З технологічного погляду оптимальним методом одержання таких частинок є суспензійна полімеризація.

З урахуванням поставлених завдань досліджено суспензійну полімеризацію ГЕМА та ГМА у присутності ПВП з мм 28·10³ розчинених в органічному розчиннику. Як ініціатори використовували пероксиди бензоїлу (ПБ) та лаурилу (ПЛ), динітрил азо-біс-ізомасляної кислоти (ДАК), а як стабілізатори суспензії - тонкодисперсні колоїди магнію гідроксиду та барію сульфату, натрію триполіфосфат, гідроксипропілцелюлозу (ГПЦ) з мм=1·10⁵, полівініловий спирт (ПВС) з мм = 1,210⁵ і залишком ацетатних груп 12%, та полівінілпіролідон PVP K90 з мм = 3,6·10⁵. Дослідженнями кінетики дифузії мономерів і ПВП та розрахованими коефіцієнтами розподілення компонентів між органічною і водною фазами обґрунтовано застосування як органічних розчинників для дисперсної фази суспензійної полімеризації композицій ГЕМА з ПВП суміші деканолу (ДК) з циклогексанолом (ЦГ), ГМА з ПВП - суміші толуену (ТЛ) з ДК.

Як показали виконані дослідження, вплив ПВП на кінетику суспензійної полімеризації аналогічний до полімеризації у блоці і в розчині - із збільшенням його кількості початкова швидкість зростає, зменшується тривалість індукційного періоду та спостерігається менше сповільнення на глибоких стадіях перетворень (рис. 1). Водночас, на відміну від гомогенних процесів, швидкість суспензійної полімеризації композицій, що містять ГМА (кр. 1), істотно вища, ніж для ГЕМА (кр. 5). Оскільки, як показали виконані кінетичні дослідження та квантово-механічні розрахунки структурних та енергетичних параметрів мономерів, ГМА та ГЕМА мають близьку реакційну здатність, то основною причиною відмінності у їхній поведінці в реакції суспензійної полімеризації, на наш погляд, є різні значення параметрів розчинності композицій д. У дослідженнях для ГМА композицій д = 19,37 (МДж/м³)^1/2, для композицій на основі ГЕМА (кр. 5) д = 22,36 (МДж/м³)^1/2.

Окрім безпосередньої ініціювальної здатності, йони металів впливають на полімеризацію також опосередковано через зміну конформації ПВП, про що свідчать розраховані константи К і б з рівняння Марка - Куна - Хувінка. Значення показника б для ПВП у водних розчинах змінюється з 0,59 до 0,87 залежно від складу комплексу. Одержані результати дають змогу передбачити, що комплекс ПВП-Fe²⁺ утворюється при міжмолекулярному та внутрішньомолекулярному зшиванні, а така взаємодія супроводжується зміною внутрішньої рухливості полімерних ланцюгів.

На підставі виконаних досліджень отримано кінетичне рівняння суспензійної полімеризації композицій ГЕМА:ПВП = 8:2 мас. ч., ініційованої йонами Fe²⁺: V=KFe^2+0,8ГЕМА^3,0, сумарна енергія активації становить 493 кДж/моль. Вона виявилась значно меншою за енергію активації полімеризації таких композицій, ініційованих пероксидами (Eaкт=60…70 кДж/моль), що свідчить про вищу реакційну здатність композицій.

Результати досліджень кінетики полімеризації композицій, а також виконані ІЧ спектроскопічні дослідження і квантово-механічні розрахунки дали змогу передбачити ймовірний хімізм реакції. Він містить стадію утворення потрійного комплексу з перенесенням заряду між компонентами реакційної суміші (ПВП, ГЕМА та Fe²⁺), ініціювання, ріст та обрив ланцюга з можливим передаванням ланцюга на матрицю ПВП з утворенням прищеплених кополімерів. Утворення прищеплених кополімерів підтверджено ІЧ спектроскопічними, ДТА і ТГ дослідженнями та дослідженнями складу кополімерів (табл.).

Параметри прищеплення та склад кополімерів (Т = 348 К; ПБ=1 мас.%; Сстаб.=3 мас.%)

Вплив стабілізатора (Mg(OH)₂) на гранулометричний склад полімерних суспензій ([мономер]: [ПВП] = 8:2 мас. ч., [орг. фаза]: [Н₂О] = 1:2,5 мас. ч.; щ _об = 270 об/хв., [ПБ] = 1 мас.%)

Найкраще поєднання мінімальних розмірів та однорідності за розмірами спостерігається для зразків кополімерів ГМА, синтезованих за вмісту Mg(OH)2 3 мас.%. Для композицій на основі ГЕМА такі частинки утворюються за вмісту Mg(OH)2 5 мас.%. Ці результати були використані для вибору оптимальних умов одержання (ко) полімерів.

Вплив параметра розчинності, який безпосередньо пов'язаний з природою та співвідношенням розчинників у дисперсній фазі, на середній розмір частинок у суспензійній полімеризації має яскраво виражений екстремальний характер з мінімальним значенням діаметра частинок для =42,300 (МДж/м³)^1/2, що відповідає співвідношенню розчинників ДК:ТЛ=1:1 об. ч. в органічній фазі.

Співвідношення ГЕМА:ПВП у вихідній композиції впливає не тільки на структуру і склад кополімерів, але й на дисперсність полімерних частинок. Здійснюючи суспензійну полімеризацію ГЕМА без ПВП, а також у присутності невеликої кількості ПВП (до 10 мас.%), не вдалося сформувати якісні полімерні частинки, а отримати лише агломерати різних розмірів (табл.). Підвищення кількості ПВП у вихідній композиції сприяє збільшенню розмірів полімерних частинок і їхній однорідності.

Вплив складу полімер-мономерної композиції на дисперсні характеристики (ко) полімеру ([Mg(OH)₂] = 3 мас.%, щ _об = 270 об/хв., [орг. фаза]: [Н₂О] = 1:2,5 мас. ч., [ПБ] = 1 мас.%)

У випадку полімеризації, ініційованої комплексом ПВП-Меⁿ⁺, на швидкість реакції, розмір та полідисперсність полімерних частинок істотно впливає і природа каталізатора. Найоднорідніші гранульні (ко) полімери за інших однакових умов одержано, використовуючи як каталізатор реакції полімеризації солі Со²⁺ (PDI=1,17), найменшого діаметра (0,4 мм) - Ni²⁺. Однак швидкість полімеризації таких композицій істотно менша, ніж у разі ініціювання Fe³⁺ або Fe²⁺ (табл. 1). Тому для подальших досліджень вибрано композиції, каталізаторами полімеризації яких були феруму (ІІ, ІІІ) сульфати. Найоднорідніші частинки з найменшим значенням PDI сформувалися за вмісту феруму (ІІ) сульфату 0,2 мас.%. У разі використання феруму (ІІІ) сульфату утворюються полімерні частинки більших діаметра і полідисперсності.

Як і у разі ініціювання суспензійної полімеризації бензоїлу пероксидом, під час ініціювання комплексом ПВП-Fe²⁺ у формуванні стабільних частинок вирішальну роль відіграє стабілізатор (табл.).

Вплив стабілізатора на розмір та полідисперсність частинок на основі ГЕМА-ПВП=8:2 мас. ч. (С_стаб = 1 мас.%, щ _об = 270 об/хв., [орг. фаза]: [Н₂О] = 1:5 мас. ч., [FeSO₄] = 0,2 мас.%)

За умови приготування стабілізатора Mg(OH)₂ безпосередньо у реакторі не вдалося отримати якісні частинки. Їх одержали, застосувавши попередньо приготований тонкодисперсний колоїд. Така технологічна особливість була використана під час розроблення технологічного регламенту і режимів отримання полімерного матеріалу «Сферогель».

Під час введення в реакційну систему Fe²⁺ спостерігається збільшення розмірів полімерних суспензій, а одержані полімерні частинки мають «щіткоподібну» поверхню (рис. 4), що дає змогу передбачити вищу сорбційну здатність синтезованих кополімерів на основі ГЕМА-ПВП, внаслідок розвинутішої поверхні.

З метою визначення впливу на гранулометричний склад полімерних частинок концентрації мономера і параметра розчинності, який характеризує полярність середовища і є також одним з ключових параметрів суспензійної полімеризації, досліджували суспензійну полімеризацію за різного співвідношення ГЕМА:розчинники та органічної фази і дисперсійного середовища.

ГЕМА:ПВП=8:2 мас. ч., щ _об = 270 об/хв, [FeSO₄] = 0,2 мас.%

а) [ГЕМА:ПВП]: [Р], мас. ч.: 1 - 6:14, 2 - 8:12, 3 - 12:8; Р - суміш ЦГ з ДК (1:1 об. ч.)

б) [орг. фаза]: [Н₂О], мас. ч.: 1-1:2,5 (д=42,618 (МДж/м³)^1/2), 2-1:5 (д=44,929 (МДж/м³)^1/2).

Дослідженнями впливу параметра розчинності на розподілення частинок за розмірами виявлено, що меншою полідисперсністю характеризуються полімерні суспензії, параметр розчинності яких має менше значення (рис. 5б). Найоднорідніші частинки одержано за співвідношення органічної фази і води 1:2,5 мас. ч. Результати досліджень підтверджують можливість синтезу сферичних полімерних частинок розміром 0,25…2 мм суспензійною кополімеризацією ГЕМА з ПВП, причому, змінюючи технологічні параметри, зокрема співвідношення і природу компонентів, швидкість перемішування та температуру, можна регулювати розміри полімерних частинок та їхню полідисперсність.

На підставі виконаних досліджень обґрунтовано оптимальні технологічні умови отримання якісних сферичних частинок на основі композицій ПВП - (мет) акриловий естер (2:8 мас. ч.) з показником полідисперсності 1,08…1,17:

- для композицій на основі ГЕМА: розчинник - суміш ЦГ з ДК, співвідношення мономерної і водної фаз - 1:2,5 мас. ч., FeSO₄ = 0,2 мас.%, стабілізатор - магнію гідроксид (5 мас.%), температура 343…353 К.

- для композицій ГМА: розчинник - суміш ТЛ з ДК, співвідношення мономерної і водної фаз - 1:5 мас. ч., ПБ = 1 мас.%, стабілізатор - магнію гідроксид (3 мас.%), температура 343…353 К.

Розроблено принципову технологічну схему і норми технологічного режиму одержання (ко) полімерів методом суспензійної полімеризації для подальшого їхнього використання як пролонгаторів ліків.

У змішувач 6 з обємних мірників 1 поступають ГЕМА та етиленглікольдиметакрилат, з вагових дозаторів 2 ПВП та ініціатор. Після розчинення ПВП у змішувач 6 поступають розчинники ДК та ЦГ із обємних мірників 3. Із вагового дозатора 4 і обємного мірника 5 у змішувач 7 поступає стабілізатор і дистильована вода для розчинення. Мономер-полімерна композиція із змішувача 6 і розчин стабілізатора із змішувача 7 подаються у реактор-полімеризатор 8, який оснащений пропелерною мішалкою і сорочкою для обігріву реакційної суміші. Тривалість полімеризації за температури 343…353 К складає 4…6 год. Утворену суспензію передають на фільтр 9 для розділення полімерної фази і промивання дистильованою водою від залишків стабілізатора. Від залишків непрореагованого мономера гранули промивають в ємкості 10, фільтрують в 11 і сушать в сушарці 12, далі подають на сита 13 для розділення на фракції. Основна фракція направляється в проміжний бункер 14, з якого через ваговий дозатор 15 полімерні гранули подаються в апарат 17 для насичення лікарською формою, яка подається з вагового дозатора 16. Насичені лікарським препаратом полімерні частинки направляються для відділення полімерної фази на фільтр 18, сушать у сушарці 19 і пакують.

На підставі експериментальних даних визначено коефіцієнти технологічних втрат на стадіях синтезу, норми витрат вихідної сировини, складено матеріальний баланс процесу, розроблено лабораторний технологічний регламент та виготовлено експериментальну партію полімерного матеріалу «Сферогель».

Дослідження властивостей синтезованих (ко) полімерів та їхнє експериментальне випробування. Синтезовані частинки є рідко структурованими кополімерами, які складаються з макромолекул ПВП, до яких прищеплені гідрофільні ланцюги поліГЕМА або поліГМА. Вони містять функційно активні групи різної полярності: , - ОН,мономерів та ПВП, що дало змогу передбачити ефективне використання їх для іммобілізації, пролонгованого і контрольованого вивільнення ліків.

Виконано дослідження сорбування і десорбування гранульними (ко) полімерами речовин з різними за природою функційними групами: метиленового синього (МС), натрію диклофенаку, карбамазину та гентаміцину сульфату.

Для катіоноактивного МС сорбційна здатність частинок поліГЕМА, навіть за більшого їхнього розміру (0,90 проти 0,47 мм), а, отже, меншої площі поверхні, є вищою порівняно з кополімерами ПВП (відповідно 3,5•10^-3 та 2,7•10^-3 г/г). Відомо, що у сорбції МС визначальну роль відіграє наявність на поверхні сорбенту гідроксильних і карбоксильних груп. Відносна кількість таких груп у поліГЕМА є більшою порівняно з кополімером, завдяки цьому відбувається сильніша електростатична взаємодія їх з катіоном МС (=N⁺=(CH₃)₂). Ланки ж ПВП у кополімері у водному середовищі можуть існувати як у вигляді кетоформи, так і у формі, що містить катіонний нітроген. І хоча частка останніх незначна, але вона є причиною меншої сорбційної здатності щодо МС.

Для натрію диклофенаку, карбамазину та гентаміцину більшою сорбційною здатністю відзначаються вже кополімери ГЕМА з ПВП. Уведення до складу кополімеру ланок ПВП істотно збільшує як швидкість сорбції, так і граничну кількість сорбованого лікарського засобу.

Це викликано, очевидно, декількома чинниками, основними з яких є поява у складі кополімеру додаткових функційних груп (), а також збільшенням пористості самих гранул, оскільки частина ПВП під час гідратації може вимиватись, а простір, що утворюється, заповнюється водою чи фізрозчином і розчиненими у них речовинами.

Гідрогелеві частинки, синтезовані з використанням феруму сульфату, проявили майже на 25% вищу сорбційну здатність щодо антибіотика гентаміцину сульфату порівняно з гідрогелями, синтезованими під дією ПБ. Це зумовлено, очевидно, розвинутішою поверхнею кополімерів, які синтезовано у присутності йонів металів змінного ступеня окиснення.

Десорбційні властивості кополімерів істотно змінюються залежно від рН середовища (рис. 8), що показано на прикладі карбамазину, який використовується як протиглистовий засіб. Слабкокисле середовище в дослідженнях моделювало середовище шлунка, слабколужне - кишківника. У слабкокислому середовищі карбамазин практично не виділяється з полімерних частинок (у такому випадку він не буде подразнювати стінок шлунка). Зате у нейтральному і слабколужному середовищах карбамазин виділяється у дозах, терапевтично достатніх для лікувальних цілей.

(Ко) полімери на основі ГМА мають меншу сорбційну здатність порівняно з створеними на основі ГЕМА. Швидкість і гранична сорбція МС кополімерами ПВП-пр-ГЕМА в 5 разів вищі, ніж у разі кополімеру на основі ГМА, що, на наш погляд, зумовлено значно більшим набряканням такого кополімеру у воді за наявності додаткових функційних гідрофільних груп - ОН, що є причиною сильнішої взаємодії їх з катіоном МС не тільки на поверхні полімеру, але й в його об'ємі.

Синтезовані кополімери відзначаються хімічною стійкістю у слабколужних і слабкокислих середовищах, витримують стерилізацію в автоклаві і можуть використовуватись у контакті з різноманітними фізіологічними середовищами.

Випробуваннями, виконаними на діючих виробництвах ТзОВ «Амперсенд» та науково-виробничій фірмі «Сімко» на базі Інституту патології крові та трансфузійної медицини Академії медичних наук України, підтверджена придатність синтезованих (ко) полімерів для використання як систем контрольованого вивільнення ліків, носіїв для імунологічних досліджень і різних типів хроматографічних процесів, зокрема йонообмінної, біоспецифічної та гель-проникної хроматографії, а також для виділення білкових факторів з плазми крові.

Висновки

1. Розроблено основи технології одержання гідрофільних функціонально активних дрібнодисперсних (ко) полімерів (мет) акрилових естерів з ПВП суспензійною полімеризацією з можливістю направленої зміни під час синтезу їхньої структури, гранулометричного складу і селективної сорбційної здатності.

2. Досліджено вплив природи стабілізаторів та дисперсійного середовища на полімеризацію (мет) акрилових естерів у присутності ПВП і показано перевагу використання для стабілізації суспензії тонкодисперсного колоїду магнію гідроксиду над полімерними захисними колоїдами. Обґрунтовано вибір ефективного дисперсійного середовища: для композицій ГЕМА з ПВП - суміш деканолу з циклогексанолом, на основі ГМА з ПВП - толуену з деканолом у співвідношенні 1:1.

3. Дослідженнями кінетики полімеризації підтверджено високу ініціювальну здатність комплексу йон металу змінного ступеня окиснення - ПВП у суспензійній полімеризації (мет) акрилових естерів. Досліджувані композиції відзначаються підвищеною реакційною здатністю та низькими активаційними параметрами (Е_акт= 493 кДж/моль). Встановлено, що швидкість полімеризації, ініційованої комплексом ПВП-FeSO₄, вдвічі вища порівняно з полімеризацією, ініційованою пероксидами, а композиції, що містять гідрофобний ГМА, є реакційно здатніші порівняно з тими, що містять гідрофільний ГЕМА.

4. Підтверджена технологічна можливість здійснення дисперсійної полімеризації водорозчинних композицій ГЕМА-ПВП у водному середовищі і визначені чинники регулювання дисперсних характеристик гранульних (ко) полімерів. Обґрунтовано оптимальні технологічні умови одержання якісних сферичних частинок на основі композицій ПВП - (мет) акриловий естер (2:8 мас. ч.) з показником полідисперсності 1,08…1,17.

5. Встановлено закономірності сорбції і десорбції модельних речовин і ліків (ко) полімерами (мет) акрилових естерів з ПВП і показано взаємозв'язок природи функційних груп кополімерів, їхніх дисперсних характеристик із сорбційними властивостями. Кополімери ПВП проявляють підвищену іммобілізаційну здатність до аніоноактивних речовин, які надалі контрольовано вивільняються з різною швидкістю залежно від рН середовища, що було використано для прогнозованого вибору складу (ко) полімерів для іммобілізації конкретного препарату.

6. Кополімери ПВП з (мет) акриловими естерами, синтезовані із застосуванням феруму (ІІ) сульфату, внаслідок формування розвинутої поверхні гранул відзначаються на 25% вищою іммобілізаційною здатністю щодо гентаміцину сульфату, порівняно з кополімерами, одержаними під дією ПБ. Вивільнення ліків з таких кополімерів відбувається з постійною швидкістю до високих ступенів десорбції (75…80%).

7. Розроблено принципову технологічну схему та норми технологічного режиму одержання гранульних частинок на основі кополімерів ГЕМА з ПВП. Виготовлено і випробувано у виробничих умовах експериментальну партію (ко) полімерів і підтверджено їхню придатність та ефективність як полімерних носіїв для систем контрольованого вивільнення ліків та для різного типу хроматографічних процесів, зокрема для виділення білкових факторів з плазми крові.

Основний зміст дисертації викладено у таких публікаціях

Вплив природи стабілізатора на дисперсні характеристики гранульних кополімерів полівінілпіролідону / Н.Б. Семенюк, Г.Д. Лукань, О.В. Суберляк [та ін.] // Вісник Нац. ун-ту «Львівська політехніка». Хімія, технологія речовин та їх застосування. 2005. №536. - С. 251-254. (Особистий внесок автора - синтез кополімерів, дослідження впливу природи стабілізатора на форму та розмір полімерних частинок).

Гідрофільні матриці, що містять полівінілпіролідон, для систем контрольованого та пролонгованого вивільнення ліків / В.Й. Скорохода, Н.Б. Семенюк, Г.Д. Лукань [та ін.] // Полімерний журнал. 2006. - Т.28, №2. - С. 155-160. (Дослідження сорбційно-десорбційних властивостей гранульних матеріалів відносно лікарських препаратів, встановлення взаємозв'язку структури і властивостей кополімерів, оброблення результатів та участь у формулюванні основних висновків).

Вплив технологічних параметрів на закономірності синтезу гідрофільних гранульних кополімерів полівінілпіролідону / В.Й. Скорохода, Н.Б. Семенюк, Г.Д. Лукань [та ін.] // Вопр. хим. и хим. технол. 2006. №3. - С. 67-71. (Дослідження кінетики суспензійної полімеризації композицій).

Microspheric hydrogel polymers as effective drug delivery systems / O. Suberlyak, V. Skorokhoda, N. Semenyuk, G. Lukan, N. Chopyk // Czasopismo techniczne. - 2006. - Р. 463-466. (Дослідження сорбційної здатності кополімерів залежно від рН середовища та параметра розчинності).

Скорохода В.Й. Нові високоефективні системи пролонгованого вивільнення ліків на основі полімерних гідрогелів / В.Й. Скорохода, Н.Б. Семенюк, Г.Д. Лукань // Наук. записки НаУКМА «Хімічні науки і технології». 2006. Т. 55. - С. 63-69. (Дослідження властивостей синтезованих гідрогелів, встановлення взаємозв'язку структури з сорбційними властивостями кополімерів, розроблення стадій технологічного процесу).

Сорбційно здатні полімерні суспензії на основі кополімерів полівінілпіролідону / Н.Б. Семенюк, Г.Д. Лукань, Н.В. Чопик [та ін.] // Вісник Нац. ун-ту «Львівська політехніка». Хімія, технологія р-н та їх застосування. 2006. №553. - С. 278-281. (Дослідження впливу кількості полівінілпіролідону на гранулометричний склад та сорбційні властивості полімерних частинок).

Семенюк Н.Б. Дослідження гранулометричного складу (ко) полімерів гідроксіетилметакрилату з полівінілпіролідоном / Н.Б. Семенюк, Г.Д. Лукань, В.Й. Скорохода // Вісник Нац. ун-ту «Львівська політехніка». Хімія, технологія р-н та їх застосування. 2007. №590. - С. 381-384 (Дослідження впливу режимів синтезу кополімерів на їхній гранулометричний склад).

Синтез та іммобілізаційна активність гідрогелевих суспензій на основі полівінілпіролідону / В.Й. Скорохода, Н.Б. Семенюк, Г.Д. Лукань [та ін.] // Наук. записки НаУКМА «Хімічні науки і технології». - 2007. Т. 66. - С. 38-43. (Дослідження закономірностей синтезу ПВП-метакрилатних суспензій у присутності йонів металів змінного ступеня окиснення).

Синтез полівінілпіролідонвмісних суспензій у присутності солей Fe (ІІ, ІІІ) /О.В. Суберляк, В.Й. Скорохода, Н.Б. Семенюк, Г.Д. Лукань // Полімерний журнал. 2008. - Т.30, №.3. - С. 206-211. (Дослідження закономірностей синтезу кополімерів ГЕМА з ПВП у присутності йонів металів змінного ступеня окиснення).

Дудок Г.Д. Полімерні дисперсії на основі полівінілпіролідон-метакрилатних систем різної гідрофільності / Г.Д. Дудок, Н.Б. Семенюк, Н.В. Войтко // Вісник Нац. ун-ту «Львівська політехніка». Хімія, технологія речовин та їх застосування. 2008. №609. - С. 371-373. (Дослідження впливу природи (мет) акрилового мономеру у композиції з ПВП на дисперсійні характеристики та сорбційні властивості полімерних дисперсій).

Системи пролонгованого і контрольованого вивільнення ліків на основі гідрофільних полімерних матриць / В.Й. Скорохода, Н.Б. Семенюк, Ю.Я. Мельник, Г.Д. Лукань // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів: 1-а Міжнар. наук.-практ. конф., 6-7 квітня 2006 р.: тези допов. - Тернопіль, 2006. - С. 70-71.

Лукань Г. Синтез дрібнодисперсних полімерних гідрогелів на основі полівінілпіролідону / Галина Лукань, Наталя Семенюк // «Сучасні проблеми хімії»: VII Всеукраїнська конф. студентів та аспірантів, 18-19 травня 2006 р.: тези допов. - К., 2006. - С. 302.

Skorokhoda V.J. The peculiarity of synthesis of capable to sorption polyvinylpirrolidone granular copolymers / V.J. Skorokhoda, N.B. Semenyuk, G.D. Lukan // Полімери спеціального призначення: IV Українсько-Польська наук. конф., 11-14 вересня 2006 р.: тези допов. - Дніпропетровськ, 2006. - С. 31.

Синтез і іммобілізаційна активність гідрогелевих суспензій на основі полівінілпіролідону / В.Й. Скорохода, Н.Б. Семенюк, Г.Д. Лукань [та ін.] / «Мембранні та сорбційні процеси і технології»: Міжнар. наук. конф., 5-7 березня 2007 р.: тези допов. - Київ, 2006. - С. 39.

Лукань Г. Функційно активні гідрофільні дисперсії біомедичного призначення / Галина Лукань, Наталя Семенюк // «Сучасні проблеми хімії»: VIII всеукр. конф. студентів та аспірантів., 21-23 травня 2007 р.: тези допов. - Київ, 2007. - С. 206.

Ефект реакційних параметрів у дисперсній матричній кополімеризації гідроксіетилметакрилату / Г.Д. Лукань, Н.Б. Семенюк, В.Й. Скорохода [та ін.] // «Поступ у нафтогазопереробній та нафтохімічній промисловості»: ІV наук.-техн. конф., 11-14 вересня 2007 р.: тези допов. - Львів, 2007. - С. 253-254.

Закономірності суспензійної кополімеризації метакрилатних композицій з полівінілпіролідоном у органічному середовищі / О.В. Суберляк, В.Й. Скорохода, Н.Б. Семенюк, Г.Д. Лукань // «ВМС-2007»: ХI укр. конф. з високомолекулярних сполук., 1-5 жовтня 2007 р.: тези допов. - Дніпропетровськ, 2007. - С. 7.

Дудок Г. Высокоэффективные системы пролонгированного выделения лекарств на основе сополимеров поливинилпирролидона / Галина Дудок, Надія Войтко // «Ломоносов-2008»: Міжн. наук. конф. студентів і молодих учених., 8-11 квітня 2008 р.: тези допов. - Москва, 2008. - С. 132.

Вплив природи (мет) акрилового естеру на формування структури та сорбційні властивості полівінілпіролідонвмісних дисперсій / В.Й. Скорохода, Н.Б. Семенюк, Г.Д. Дудок [та ін.] // «Мембранні та сорбційні процеси і технології»: XIX Укр. семінар., 20-21 березня 2008 р.: тези допов. - Київ, 2008. - С. 13.

Размещено на Allbest.ru