Вивчення зв'язку "структура-дія" протитуберкульозних засобів - похідних піридинкарбонових кислот методами квантової хімії
Характеристика загальних закономірностей залежності активності протитуберкульозних засобів - похідних піридинкарбонових кислот від електронно-просторової будови їх молекул. Визначення тенденцій цілеспрямованого синтезу нових протитуберкульозних сполук.
| Рубрика | Химия |
| Вид | автореферат |
| Язык | украинский |
| Дата добавления | 28.08.2015 |
| Размер файла | 117,7 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук
15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія
ВИВЧЕННЯ ЗВ'ЯЗКУ «СТРУКТУРА - ДІЯ» ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНИХ ЗАСОБІВ - ПОХІДНИХ б-, в-, г-ПІРИДИНКАРБОНОВИХ КИСЛОТ МЕТОДАМИ КВАНТОВОЇ ХІМІЇ
ДРАПАК ІРИНА ВОЛОДИМИРІВНА
Львів - 2008
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
протитуберкульозний кислота молекула
Актуальність теми. Синтез та систематичний пошук нових біологічно активних речовин є одним з головних завдань органічної та фармацевтичної хімії. Це дуже об'ємний, вартісний та довгий процес. За даними досліджень Lehrman Brothers Pharmaceutical Research співвідношення між синтезованими сполуками і сполуками, що стають лікарськими засобами становить 10000:1. Час від початку синтезу до впровадження на ринок займає 10-15 років, при цьому витрати на один лікарський засіб складають близько мільярда доларів. Розвиток комп'ютерної техніки, молекулярної фармакології, квантової хімії привів до нової концепції створення ліків - цілеспрямованого синтезу із застосуванням новітніх технологій (віртуальний скринінг, QSAR-аналіз, дослідження in silico, комп'ютерне моделювання та прогнозування, молекулярний докінг). Це дозволяє прогнозувати шляхи синтезу нових, більш ефективних лікарських засобів та передбачати активність ще несинтезованих сполук.
Актуальність пошуку протитуберкульозних засобів обумовлена різким зростанням туберкульозу та появою резистентних мікобактерій до відомих протитуберкульозних засобів. ВООЗ оголосила туберкульоз хворобою глобального масштабу. Згідно з світовою статистикою щорік в усьому світі від туберкульозу помирає більше 2 млн. людей. В Україні, починаючи з 1995 р., зареєстрована епідемія туберкульозу, яка невпинно прогресує та набуває масштабів пандемії. Особливо загрозливим є ріст захворюваності та смертності (щогодини в Україні захворює 4 людини, з яких одна помирає), а також зміна структури захворювання, постійне збільшення мультирезистентних форм збудника, обмежений вибір протитуберкульозних засобів, небажані побічні реакції, що спостерігаються при довготривалій фармакотерапії. У зв'язку з цим в Україні у 2001 р. була прийнята Національна програма боротьби з туберкульозом та Загальнодержавна програма протидії захворюванню на туберкульоз у 2007-2011роках..
Одними з найефективніших лікарських засобів в терапії туберкульозу є похідні г - піридинкарбонової (ізонікотинової) кислоти, але їм властиві ряд недоліків: висока гепато- та невротоксичність, погіршення гостроти зору, алергічні реакції, резистентність мікобактерій та ін. Однак, за останні більше ніж 50 років не було синтезовано ні одного препарату, який би проявляв більшу терапевтичну активність, ніж ізоніазид. Тому актуальним є пошук нових засобів цієї групи, які б мали високу протитуберкульозну активність при нижчій токсичності та відсутності інших побічних ефектів. Також перспективним є пошук протитуберкульозних агентів похідних б - піридинкарбонової (піколінової) кислоти, так як встановлений зовсім інший механізм їх протитуберкульозної дії, виявлена ефективність при мультирезистентному туберкульозі, туберкульозі, викликаному Mycobacterium avium сomplex, який не піддається лікуванню відомими протитуберкульозними засобами, та туберкульозі поєднаному з імунодефіцитом. Встановлена також протитуберкульозна активність похідних в - піридинкарбонової (нікотинової) кислоти.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом проблеми «Фармація» МОЗ України і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (державна реєстрація № 0101U009227, шифр теми ІН 10.06.0001.01).
Мета та завдання дослідження. Метою даної роботи було виявлення загальних закономірностей залежності активності протитуберкульозних засобів - похідних б-, в-, г- піридинкарбонових кислот від електронно-просторової будови їх молекул, а також визначення на основі виявлених закономірностей подальших тенденцій цілеспрямованого синтезу нових протитуберкульозних сполук.
Для досягнення цієї мети були поставлені наступні завдання:
Ш методами квантової хімії, за допомогою сучасних комп'ютерних програм провести моделювання електронно-просторової будови молекул похідних піридинкарбонових кислот та розрахувати молекулярні дескриптори;
Ш провести QSAR-аналіз і виявити закономірності зв'язку «структура-дія» похідних б-, в-, г-піридинкарбонових кислот;
Ш здійснити докінгові дослідження до протитуберкульозних біомішеней;
Ш на основі даних квантово-хімічних розрахунків, QSAR-аналізу та докінгу провести віртуальний скринінг та комп'ютерне прогнозування протитуберкульозної активності гіпотетичних структур похідних піридинкарбонових кислот;
Ш синтезувати сполуки з найбільшою прогнозованою протитуберкульозною активністю; структуру синтезованих сполук підтвердити сучасними фізико-хімічними методами аналізу;
Ш провести експериментальне дослідження ліпофільності нових похідних піридинкарбонових кислот та порівняти одержані результати з прогнозованими значеннями за допомогою комп'ютерних програм;
Ш дослідити протитуберкульозну активність синтезованих сполук;
Ш вивчити гостру токсичність синтезованих сполук;
Ш на основі одержаних результатів зробити висновки про подальші фармакологічні дослідження найперспективніших із синтезованих сполук.
Об'єктами дослідження були похідні б-, в-, г- піридинкарбонових кислот.
Предметом дослідження стало встановлення зв'язку між молекулярною структурою та протитуберкульозною активністю похідних б-, в-, г- піридинкарбонових кислот, а також визначення на основі виявлених закономірностей подальших тенденцій цілеспрямованого синтезу, молекулярний докінг, віртуальний скринінг та комп'ютерне прогнозування протитуберкульозної активності віртуальних похідних б-, в-, г- піридинкарбонових кислот, синтез сполук з найбільшою прогнозованою активністю, дослідження активності та токсичності одержаних сполук, відбір високоактивних, малотоксичних сполук для їх поглибленого вивчення як потенційних протитуберкульозних лікарських засобів.
Методи дослідження: напівемпіричні квантово-хімічні методи, QSAR-аналіз, докінгові дослідження, органічний синтез, спектральні методи аналізу (ПМР-спектроскопія), елементний аналіз, високоефективна рідинна хроматографія, фармакологічний скринінг.
Наукова новизна одержаних результатів. Розроблено для досліджень загальну методологію та схему аналізу залежності протитуберкульозної активності похідних б-, в-, г- піридинкарбонових кислот від електронно-просторової структури їх молекул методами квантової хімії за допомогою сучасних комп'ютерних програм. На основі модифікації найперспективніших молекул, враховуючи кореляційні закономірності QSAR-аналізу, докінгу, віртуального скринінгу, комп'ютерного прогнозування здійснено цілеспрямований синтез нових протитуберкульозних сполук - похідних б-, в-, г- піридинкарбонових кислот, виділено найактивніші речовини для проведення поглиблених фармакологічних досліджень. Наукова новизна роботи підтверджена патентами України на корисну модель №34079 (2008 р.), №34785 (2008 р.).
Практичне значення одержаних результатів. Розроблена схема розрахунку параметрів електронно-просторової будови молекул, QSAR-аналізу, молекулярного докінгу, комп'ютерного моделювання та прогнозування протитуберкульозної активності похідних б-, в-, г- піридинкарбонових кислот послужить основою для розробки напрямків цілеспрямованого створення нових протитуберкульозних засобів. Нові високоактивні сполуки запропоновано для поглиблених доклінічних досліджень. Фрагменти роботи впроваджено в науковий та навчально-методичний процеси Національного фармацевтичного університету, Запорізького державного медичного університету, Національного університету «Львівська політехніка», Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (акти впровадження від 3.09.2008, 15.12.2006, 25.11.2007, 2.09.2008)
Особистий внесок здобувача. У ході виконання роботи автором реалізовано виконання експериментальної частини, узагальнення результатів та формулювання положень і висновків, які виносяться на захист. Співавторами наукових праць є науковий керівник, а також науковці, з якими проводились спільні дослідження.
Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на X науковій конференції «Львівські хімічні читання-2005» (Львів, 2005); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні досягнення фармацевтичної науки та практики» (Запоріжжя, 2006); І Міжнародній науково-практичній конференції «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів» (Тернопіль, 2006), Науково-практичній конференції з міжнародною участю «Лекарства - человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств» (Харків, 2007), Міжнародній науково-практичній конференції «Сучасні проблеми хімії» (Київ, 2007), ІІІ Всеукраїнській конференції «Домбровські хімічні читання» (Тернопіль, 2007), Всеукраїнському конгресі «Сьогодення та майбутнє фармації» (Харків, 2008), національній науково-технічній конференції з міжнародною участю «Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів» (Львів, 2008), засіданні кафедр фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії та загальної, біонеорганічної та фізколоїдної хімії ЛНМУ імені Данила Галицького (Львів, 2008).
Публікації. За результатами дисертації опубліковано 15 наукових робіт, з яких 5 статей - у наукових фахових виданнях, 8 тез доповідей, одержано 2 патенти на корисну модель.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, п'яти розділів, висновків, списку літератури та 6 додатків (6 c.). Загальний обсяг дисертації - 134 сторінки. Робота ілюстрована 31 таблицею (24 c.) і 44 рисунками (20 c.). Перелік використаної літератури містить 331 джерело.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
У вступі обґрунтовується вибір теми та її актуальність, формулюються завдання досліджень та основні положення, що виносяться на захист, відмічаються наукова новизна і практична значимість отриманих результатів.
У першому розділі проведено короткий огляд сучасних уявлень про класифікацію, хімічну будову, молекулярні механізми дії та побічні ефекти протитуберкульозних засобів. Аналізується залежність «структура-дія» похідних б-, в-, г-піридинкарбонових кислот. Окреслюються сучасні тенденції пошуку протитуберкульозних засобів - похідних піридинкарбонових кислот та основні напрямки підвищення їх активності і зниження побічних ефектів.
У другому розділі обґрунтовано вибір об'єктів і методів дослідження.
Об'єктами дослідження в даній роботі були похідні б-, в-, г- піридинкарбонових кислот, які виявляють протитуберкульозну активність. Досліджувалися гідразиди піколінової, нікотинової та ізонікотинової кислот, похідні ізоніазиду із різними субституентами в різних положеннях, а також гідразони, заміщені гідразиди, аміди, гідроксиаміди, тіоаміди ізонікотинової кислоти. Як показник протитуберкульозної активності використана величина рСМІК, де СМІК - значення мінімальної молярної інгібуючої концентрації речовин.
Молекулярне моделювання досліджуваних сполук проводилось методами молекулярної механіки (ММ+) та напівемпіричними квантово-хімічними методами АМ1, з використанням програмного пакету HyperChem 7.5. Молекулярні дескриптори досліджуваних сполук були одержані з використанням програми HyperChem та Dragon. Прогнозування параметра ліпофільності logP проводилось з використанням комп'ютерних програм HyperChem, Pallas, Chem Office, ACD_Labs, Dragon, Molinspiration. Докінгові дослідження здійснювали за допомогою програмного пакету “Quantum 3.3.0.Demo”. Для протеїн-лігандних докінгових експериментів 3D структури біологічних мішеней отримували з Protein Data Bank (PDB). Побудова математичних QSAR-моделей проводилась за методикою GA-MLRA з використанням програми BuіldQSAR, що дозволяє вибрати одно- або багатопараметричну модель з максимальним значенням коефіцієнта кореляції (r), мінімальною величиною стандартного відхилення (s) та суми квадратів похибки прогнозування (SРRESS) методом кросс-валідації. Адекватність моделей оцінювали на основі критерію Фішера (F).
Ліпофільність синтезованих похідних піридинкарбонових кислот була визначена методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) у Львівському державному науково-дослідному контрольному інституті ветпрепаратів та кормових добавок. Дослідження проводилось на рідинному хроматографі марки ALLIANCE 2690 WATERS з діодноматричним детектором PAD 996, що дозволяє знімати спектри досліджуваних речовин в діапазоні 192-800 нм. В якості нерухомої фази була використана колонка Partisil ODS3 довжиною 250 мм та діаметром 4 мм з розміром частинок нерухомої фази 0,45 мкм. Рухома фаза - суміш метанолу і води у співвідношенні 70:30, швидкість проходження рухомої фази через колонку 0,5 мл/хв. Дослідження проводилось при температурі колонки 25°С.
У третьому розділі проведено розрахунок дескрипторів похідних піридинкарбонових кислот. Було визначено електронні, електростатичні, геометричні, стеричні, топологічні, конституційні та енергетичні параметри. Зокрема було розраховано величини зарядів на окремих атомах досліджуваних сполук: ізонікотиноїлгідразидної групи - кисню (Ch_O), азоту піридинового циклу (Ch_N), атомів азоту гідразидної групи (Ch_N1, Ch_N2). Відповідно до отриманих величин зарядів - ефективні заряди на атомах кисню досліджуваних сполук мають значення від -0,217 до -0.406. Величини ефективних зарядів на атомі азоту піридинового циклу для всіх сполук характеризуються значеннями від -0,072 до -0,276. Значення величини заряду на атомі N1 гідразидної групи знаходиться в межах від -0,137 до -0,413, а на атомі N2 змінюється від -0,001 до +0,11. За величиною дипольного моменту усі досліджувані сполуки є малополярними, причому дипольні моменти мають величину від 1,006 до 7,196. Було проведено розрахунок стеричних та геометричних параметрів: площа поверхні (S), об'єм (V), рефрактивність (R), поляризованість (P), відстані між атомами азоту піридинового циклу, кисню та азоту гідразидної групи (Dist_N-N1, Dist_N-N2, Dist_N1-N2, Dist_O-N2). Розраховані конституційні та топологічні дескриптори: сума атомних вандервальсових об'ємів (Sv), сума атомних електронегативностей (Se), сума атомних поляризованостей (Sp), число зв'язків (nBT), ароматичне співвідношення (ARR), кількість поворотних зв'язків в молекулі (RBN), топологічна відстань між атомами азоту та азоту і кисню (T(N..N), T(N..O).
Були проведені розрахунки енергетичних параметрів досліджуваних сполук: загальна енергія молекули (TЕ), енергія зв'язків (ЕЗ), електронна енергія (ЕЕ), енергія ізольованих атомів (ЕІА), енергія між'ядерних взаємодій (ЕМВ), енергія деформації (ЕД), енергія гідратації (ЕГ), енергії вищої зайнятої та нижчої вакантної молекулярних орбіталей (ВЗМО, НВМО). При порівнянні даних щодо локалізації ВЗМО визначено, що в досліджуваних сполуках вона утворена атомними орбіталями атомів азоту гідразидної групи або атомними орбіталями атомів, що входять до структури замісника.
Проведений теоретичний розрахунок величини значень logP досліджуваних сполук за допомогою різних комп'ютерних програм показав, що величини logP для досліджуваних сполук мають значення logP?5, що відповідає вимогам відомого «правила п'яти» Ліпінського. Відмічається деяке розходження між значеннями коефіцієнта logP, розрахованими різними комп'ютерними програмами, що зумовлено різними алгоритмами розрахунку. Встановлено, що найбільше корелюють між собою значення прогнозованого коефіцієнта ліпофільності, визначеного за допомогою програм Pallas, Chem office та ACD_Labs.
У четвертому розділі виявлено деякі закономірності зв'язку «структура-дія» похідних б-, в-, г- піридинкарбонових кислот. На основі розрахованих дескрипторів та параметру активності проведено QSAR-аналіз.
При аналізі однопараметричних QSAR-моделей в ряду похідних ізонікотинової кислоти найбільша величина коефіцієнта кореляції спостерігається при використанні таких квантово-хімічних дескрипторів, як заряди на атомі азоту піридинового циклу (Ch_N) і кисню карбокси-групи молекул (Ch_O). Залежність протитуберкульозної активності гідразонів ізонікотинової кислоти від величини цих параметрів описується рівняннями:
рСМІК = -21,35Ch_О - 3,063 (1)
(r=0,586; s=0,750; F=10,453; Q2=0,209; SPRESS=0,824)
рСМІК = +153,1Ch_ N +22,02 (2)
(r=0,521; s=0,791; F=7,439; Q2=0,117; SPRESS=0,870)
При використанні двохпараметричних залежностей, які базуються на величинах ефективних зарядів на атомах азоту піридинового циклу (Ch_N) і кисню ізонікотинового фрагменту молекули (Ch_O), а також відстанях між цими атомами і атомами азоту гідразидної групи (Dist_O-N2, Dist_N-N2), величина коефіцієнта кореляції лежить в межах 0,72-0,86. Залежність активності досліджуваних сполук від величини зарядів та міжатомної відстані описується рівняннями:
рСМІК = -25,41Ch_O + 188,66 Ch_N + 18,14 (3)
(r=0,862; s=0,482; F=27,41; Q2=0,639; SPRESS=0,571);
рСМІК = -30,90Ch_O + 1,85 Dist _O-N2 - 0,59 (4)
(r=0,788; s=0,585; F=15,51; Q2=0,474; SPRESS=0,689);
рСМІК = -25,63Ch_O + 0,77 Dist _N-N2 - 9,20 (5)
(r=0,726; s=0,654; F=10,57; Q2=0,346; SPRESS=0,768),
рСМІК = -25,69Ch_О - 3,117НВМО - 6,422 (6)
(r=0,744; s=0,635; F=11,750; Q2=0,364; SPRESS=0,758)
Графічне порівняння величин прогнозованої та експериментальної активностей для QSAR-моделі 3 наведено на рис. 1.
Рис.1. Графічне порівняння величин прогнозованої та експериментальної активностей для QSAR-моделі 3
При переході до трьохпараметричних моделей значення коефіцієнта кореляції збільшується до 0,899, з одночасним зменшенням стандартної похибки моделі. Найкращі QSAR-моделі описуються наступними рівняннями регресії:
рСМІК = -25,59Ch_О + 183,2Ch_ N - 0,00001TE +16,46 (7)
(r=0,899; s=0,428; F=25,178; Q2=0,694; SPRESS=0,540)
рСМІК = -27,06Ch_О + 179,1Ch_N - 4,378Dist_N-N1 + 39,05 (8)
r=0,889; s=0,446; F=22,706; Q2=0,711; SPRESS=0,524)
рСМІК = -25,67Ch_О + 183,9 Ch_N - 0,272 ВЗМО + 20,05 (9)
(r=0,876; s=0,471; F=19,808; Q2=0,649; SPRESS=0,578)
рСМІК = - 8,878Ch_О + 0,6712Dist_O-N2 - 0,4554B3MO + 3,027 (10)
(r=0,815; s=0,177; F=13,166; Q2=0,330; SPRESS=0,353)
Графічне порівняння величин прогнозованої та експериментальної активностей для QSAR-моделі 10 наведено на рис. 2.
Рис.2. Графічне порівняння величин прогнозованої та експериментальної активностей для QSAR-моделі 10
На основі побудованих моделей залежності активності ряду гідразонів ізонікотинової кислоти від параметрів електронно-просторової структури молекул встановлено, що активність в досліджуваному ряду сполук зростає із зменшенням ефективного заряду на атомі кисню, збільшенням заряду на атомі азоту піридинового циклу і зростанням відстаней O-N2 і N-N2 ізонікотиноїлгідразидного фрагменту. Крім того, на протитуберкульозну активність впливають величини енергії вищої зайнятої та нижчої вакантної молекулярних орбіталей, що свідчить про вплив окисно-відновних властивостей похідних ізонікотинової кислоти на їх біологічну активність.
рСМІК = -3,60log P -3,91ВЗМО - 0,00013ТЕ - 37,91 (11)
(r=0,907; s=0,747; F=7,766; Q2=0,657; SPRESS=1,040)
рСМІК = -3,14 log P - 6,20 НВМО - 19,20 Ch_О - 3,63 (12)
(r=0,865; s=0,893; F=4,933; Q2=0,389; SPRESS=1,389)
Аналіз трипараметричних QSAR-моделей 11 і 12 показує, що на протитуберкульозну активність в досліджуваному ряду сполук найбільш суттєвий вплив має значення енергій граничних молекулярних орбіталей та logP. Причому активність сполук збільшується при зменшенні їх гідрофобності та енергій граничних молекулярних орбіталей, крім того, позитивний вплив має зменшення значення загальної енергії молекули та збільшення негативного заряду на атомі кисню карбоксильної групи.
На величину протитуберкульозної активності значною мірою впливають також об'єм молекул, їх поляризованість та енергія гідратації. Залежність активності від цих параметрів описується такими рівняннями:
рСМІК = -29.34 Ch_O -1.71Dist_O-N2 +0.001 V-1.34 (13)
(r=0,808; s=0,576; F=11,24; Q2=0,428; SPRESS=0,738)
рСМІК = -24,42Ch_O +179,62Ch_N +0,02 P +16,71 (14)
(r=0,876; s=0,470; F=19,83; Q2=0,618; SPRESS=0,603)
рСМІК = -27,15Ch_O +195,83Ch_N -0,02EH+18,29 (15)
(r=0,871; s=0,479; F=18,92; Q2=0,623; SPRESS=0,600).
QSAR-моделі на основі молекулярних дескрипторів, обчислених лише за допомогою програми Dragon, характеризуються незадовільними статистичними параметрами. Протитуберкульозна активність досліджуваних сполук краще та достовірніше моделюється за допомогою молекулярних дескрипторів, обчислених з використанням програми HyperChem.
З метою пошуку залежності протитуберульозної активності похідних ізоніазиду від їх структури проведено докінг до потенційної біомішені - ензиму мітохондріальної цитохром С пероксидази, код 2ANZ, (комп'ютерне моделювання зв'язування сполук з активним центром ферменту) та QSAR дослідження на основі значень отриманих скорингових функцій докінгу, що оцінюють енергію та якість зв'язування досліджуваних структур з молекулою мішені. Найдостовірніші QSAR-моделі отримані при використанні скорингової функції IC50 (мінімальна молярна концентрація речовини, при якій зв'язується половина її кількості). Для розрахунків використовувалась величина рIC50= -lgIC50. Статистичний аналіз одержаних даних за допомогою програми BuildQSAR дозволив побудувати однопараметричну математичну модель залежності «рСМІК - pIC50»
рСМІК = -0,3511 pIC50 + 7,319 (16)
(r= 0,829; s= 0,176; F= 48,462; Q2= 0,079; SPRESS= 0,327)
Статистичні параметри одержаного рівняння регресії підтверджують хорошу прогнозуючу здатність одержаної моделі. Графічне порівняння величин прогнозованої та експериментальної активностей для моделі 16 наведені на рис.3.
Рис. 3. Графічне порівняння величини прогнозованої та експериментальної активностей для моделі 16
Проведені докінгові дослідження до цитохром С пероксидази підтверджують гіпотезу про першу ланку механізму протитуберкульозної дії - взаємодію з каталазами-пероксидазами з утворенням активної форми ізоніазиду та його похідних, що на наступному етапі блокує утворення аддуктів ізонікотиноїлгідразидного фрагменту ізоніазиду та його похідних з NAD, інгібуючи біосинтез міколевих кислот клітинної стінки та інших структурних компонентів мікобактерій. У результаті аналізу докінгових позицій сполук запропоновано можливі шляхи модифікації структури з метою покращення афінітету до мішені та підвищення протитуберкульозної активності.
На основі результатів квантово-хімічних розрахунків, QSAR-аналізу та докінгу був проведений віртуальний скринінг гіпотетичних похідних піридинкарбонових кислот. Попередньо для віртуального скринінгу було згенеровано віртуальну базу сполук на основі матриці зображеної на рис. 4.
Рис. 4. Матриця для побудови віртуальної бібліотеки похідних піридинкарбонових кислот.
Оптимізація структур віртуальних сполук проводилася за допомогою програми Hyper Chem. Як замісники R використовувалися алкільні, циклоалкільні, арильні, метиліденові субституенти. Перевага надавалася сполукам з подвійним зв'язком біля гідразидного угрупування через можливе обмеження конформаційної варіабельності та збільшення ймовірності знаходження речовин у біологічно активній конформації. Наявність циклоалкільних замісників та аміно-групи, які проявляють слабкий позитивний індуктивний ефект, призводить до збільшення часткового заряду на атомі кисню карбоксильної групи, враховуючи спряженість системи гідразонового угрупування.
Для сполук з віртуальної бази було розраховано молекулярні дескриптори за допомогою програми Hyper Chem та докінгові функції з використанням програмного пакету “Quantum 3.3.0.Demo”. На основі рівнянь залежності активності від параметрів електронно-просторової будови та скорингових функцій проведено прогнозування параметру протитуберкульозної активності рСМІК віртуальних сполук. Для прогнозування протитуберкульозної активності гіпотетичних сполук були використані QSAR-моделі 7, 8, 9, 10, 11, 16, що характеризуються найкращими прогнозуючими здатностями.
У результаті віртуального скринінгу було відібрано 8 гіпотетичних сполук (D-1, D-2, ….D-8) з найвищою прогнозованою протитуберкульозною активністю для їх цілеспрямованого синтезу та подальшого дослідження їх активності in vitro. Результати розрахунку величин рСМІК для віртуальних структур з використанням відібраних моделей наведено у табл. 1.
Таблиця 1. Прогнозування протитуберкульозної активності за відібраними моделями
|
Речовина |
Прогнозоване значення pCМІК /номер використаної моделі |
||||||
|
7 |
8 |
9 |
10 |
11 |
16 |
||
|
D-1 |
3,340 |
3,532 |
3,966 |
5,876 |
-5,454 |
6,479 |
|
|
D-2 |
5,674 |
4,953 |
5,976 |
6,219 |
-7,142 |
6,618 |
|
|
D-3 |
3,359 |
4,019 |
3,684 |
6,295 |
-3,175 |
6,644 |
|
|
D-4 |
3,421 |
4,011 |
3,718 |
6,268 |
-4,014 |
6,542 |
|
|
D-5 |
4,751 |
4,584 |
5,115 |
6,505 |
-2,163 |
6,618 |
|
|
D-6 |
2,642 |
13,17 |
2,968 |
6,289 |
5,792 |
6,883 |
|
|
D-7 |
7,294 |
15,407 |
7,675 |
6,400 |
-3,471 |
7,222 |
|
|
D-8 |
3,571 |
13,915 |
4,001 |
5,981 |
-2,964 |
6,797 |
У п'ятому розділі здійснено цілеспрямований синтез 8 сполук - похідних ізонікотинової та піколінової кислот з найбільшою прогнозованою протитуберкульозною активністю. Cполуки D-1, D-2, D-3, D-4, D-5 похідні ізонікотинової кислоти одержували за взаємодією ізоніазиду та кетонів (дифенілкетон, циклогексанон, п-метилциклогексанон, циклопентанон) та п-амінобензальдегіду, одержаного in situ.
Сполуки D-6, D-7, D-8 - похідні піколінової кислоти одержували за схемою.
Структуру синтезованих сполук підтверджено ПМР-спектроскопією та елементним аналізом.
Ліпофільність синтезованих похідних піридинкарбонових кислот була визначена експериментально методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ).
Об'єктами дослідження були синтезовані сполуки D-1-D-8, а також ізоніазид і флуренізид. Як стандарти були взяті речовини з відомими значеннями logP: бензол, анізол, бромбензол, ацетофенон, хлоранілін. Для визначення logP досліджуваних сполук був використаний метод калібрування з використанням у якості стандартів речовин, для яких значення logP є відомі. За калібрувальним графіком залежності між параметрами утримування та значеннями logP для стандартів було отримане рівняння:
logP = 0,5094 t - 1,3785 (r= 0,995),
де logP - ліпофільність, t - час утримування.
Значення ліпофільності для досліджуваних сполук розраховувались з використанням вищенаведеного рівняння.
У представленій роботі ми спробували оцінити можливості доступних комп'ютерних програм для теоретичного передбачення ліпофільності потенційних біологічно активних сполук на прикладі похідних піридинкарбонових кислот. Теоретичний розрахунок значень logP для сполук D-1-D-8, флуренізиду та ізоніазиду був проведений за допомогою комп'ютерних програм - Hyperchem 7.5, Dragon 5.2, ChemOffice, Pallas 3.1.1.2. Demo, ACD_Labs, miLogP 1.2. Величини ліпофільності синтезованих похідних піридинкарбонових кислот, визначені експериментально методом ВЕРХ та прогнозовані за допомогою комп'ютерних програм, наведені в табл. 2.
Таблиця 2. Експериментальна та прогнозована ліпофільність
|
D-1 |
D-2 |
D-3 |
D-4 |
D-5 |
D-6 |
D-7 |
D-8 |
ізоніазид |
флуренізид |
||
|
logP експер |
1,42 |
2,64 |
1,75 |
1,85 |
1,73 |
1,57 |
2,04 |
1,92 |
1,47 |
2,49 |
|
|
logP ACD_Labs |
0,57 |
3,47 |
0,83 |
1,33 |
0,27 |
0,83 |
1,02 |
0,45 |
0,89 |
3,53 |
|
|
logP Pallas |
1,29 |
2,59 |
1,99 |
2,65 |
1,74 |
0,54 |
2,07 |
1,83 |
0,79 |
2,78 |
|
|
AlogP Dragon |
0,79 |
3,18 |
1,12 |
1,37 |
0,66 |
-0,38 |
1,55 |
1,09 |
-0,81 |
2,87 |
|
|
AlogP2 Dragon |
0,62 |
10,09 |
1,25 |
1,88 |
0,44 |
0,15 |
2,39 |
1,19 |
0,66 |
8,21 |
|
|
MlogP Dragon |
1,29 |
3,33 |
1,51 |
1,78 |
1,23 |
-0,28 |
1,51 |
1,23 |
-0,28 |
3,07 |
|
|
MlogP2 Dragon |
1,67 |
11,15 |
2,28 |
3,18 |
1,51 |
0,08 |
2,28 |
1,51 |
0,08 |
9,43 |
|
|
AlogPS _logP |
1,68 |
3,00 |
1,80 |
2,28 |
1,41 |
0,49 |
1,84 |
1,46 |
0,71 |
3,29 |
|
|
AlogPS _logS |
3,16 |
4,87 |
2,66 |
2,90 |
2,58 |
0,48 |
2,63 |
2,53 |
0,59 |
4,65 |
|
|
ClogP Chem Office |
0,84 |
4,19 |
1,33 |
1,85 |
0,77 |
-0,32 |
1,32 |
0,77 |
-0,67 |
3,78 |
|
|
logP Chem Office |
1,22 |
3,49 |
1,67 |
2,00 |
1,26 |
0,22 |
2,09 |
1,68 |
0,64 |
3,13 |
|
|
logP HyperСhem |
0,89 |
4,0 |
1,67 |
3,18 |
2,45 |
0,42 |
2,78 |
2,39 |
0,49 |
3,01 |
|
|
milogP |
2,26 |
2,94 |
2,85 |
1,44 |
1,16 |
0,85 |
1,79 |
1,28 |
0,97 |
3,44 |
Лінійні моделі залежності між експериментальною і прогнозованою ліпофільністю та статистична обробка одержаних результатів свідчать про те, що статистично найдостовірнішими є моделі побудовані на основі значень logP, розрахованих за допомогою програм Dragon та ChemOffice:
logP = +0,10891AlogP2(Dragon) +1,59524
(r= 0,936, s=0,152, F= 56,551, Q2 =0,828, SPRESS= 0,179),
logP = +0,27885ClogP(ChemOffice) +1,44574
(r =0,918, s =0,171, F =42.789, Q2 =0,790, SPRESS 0,198).
Туберкулостатичну активність синтезованих речовин вивчено на мікобактеріях туберкульозу людського типу штаму Н37Rv. Досліди проведено in vitro методом серійних розведень на твердому середовищі Левенштейна-Єнсена з визначенням мінімальної інгібуючої концентрації (МІК). Мікробну суспензію готували за стандартом помутніння Mc Farland 0,5. Її густина становить приблизно 1,5Ч108 клітин в 1 мл. Контролем є мікробна суспензія зі середовищем без досліджуваних сполук. Розведення кожної речовини починали від концентрації 200 мкг/мл розчину. Щоб уникнути випадковості при визначенні протитуберкульозної активності, дослідження всіх речовин повторювали тричі. Паралельно, з метою порівняння туберкулостатичної активності, виконано ідентичні дослідження з еталоном порівняння - ізоніазидом. Мінімальною інгібуючою концентрацією (МІК) вважають найменшу концентрацію сполуки, яка затримує ріст мікобактерій туберкульозу. Значення протитуберкульозної активності синтезованих сполук та ізоніазиду подані в табл. 3.
Таблиця 3. Дія нових речовин на мікобактерії туберкульозу штаму Н37Rv (12-й день від дати проведення посівів)
|
Cполука |
Активність щодо мікобактерій туберкульозу штаму Н37Rv / розведення речовин, мкг/мл |
||||||||||||||
|
200,0 |
100,0 |
50,0 |
25,0 |
12,5 |
6,25 |
3,125 |
1,56 |
0,78 |
0,39 |
0,195 |
0,097 |
0,048 |
0,024 |
||
|
D-1 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
± |
± |
|
|
D-2 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
± |
± |
+ |
+ |
|
|
D-3 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
± |
|
|
D-4 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
± |
± |
± |
|
|
D-5 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
± |
|
|
D-6 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
± |
± |
± |
± |
+ |
|
|
D-7 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
± |
± |
± |
± |
+ |
|
|
D-8 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
± |
± |
± |
± |
+ |
|
|
ізоніазид |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
± |
Примітка: - немає росту мікобактерій туберкульозу
± - наявність 1-19 колоній
+ - наявність 20-100 колоній
2+ - наявність 100-200 колоній
Iзоніазид в даних умовах досліду затримує ріст мікобактерій туберкульозу штаму Н37Rv в концентрації 0,048 мкг/мл. Таку ж протитуберкульозну активність виявили сполуки D-3 та D-5. МІК сполуки D-1 більша на одне розведення і становить 0,097 мкг/мл. Сполука D-4 затримує ріст мікобактерій туберкульозу в концентрації 0,195 мкг/мл. Найменшу активність в ряду похідних ізонікотинової кислоти виявила сполука D-2, МІК якої становить 0,39 мкг/мл. Похідні піколінової кислоти виявили дещо меншу антимікобактеріальну активність. Гідразид піколінової кислоти (D-6), сполуки D-7 та D-8 в даних умовах досліду виявили однакову протитуберкульозну активність, їх МІК становить 0,78 мкг/мл.
Результати дослідження протитуберкульозної активності синтезованих сполук порівняли з прогнозованими значеннями, одержаними в результаті QSAR аналізу. Найбільш близькі величини рСМІК експериментальної та прогнозованої за допомогою моделі 16 та 10. Значення експериментальної та прогнозованої протитуберкульозної активності, а також різниця між експериментальною та прогнозованою активністю для синтезованих сполук подані в табл. 4.
Таблиця 4. Експериментальна та прогнозована протитуберкульозна активність синтезованих сполук
|
Cполука |
рСМІК |
|||||
|
Фактичне значення |
Прогноз. за модел. 16 |
Д |
Прогноз. за модел. 10 |
Д |
||
|
D-1 |
6.394 |
6,479 |
0,085 |
5,876 |
0,518 |
|
|
D-2 |
5.888 |
6,618 |
0,73 |
6,219 |
0,331 |
|
|
D-3 |
6,656 |
6,644 |
0,012 |
6,295 |
0,361 |
|
|
D-4 |
6,519 |
6,542 |
0,023 |
6,268 |
0,251 |
|
|
D-5 |
6,595 |
6,618 |
-0,023 |
6,505 |
0,09 |
|
|
D-6 |
5,960 |
6,883 |
0,923 |
6,289 |
0,955 |
|
|
D-7 |
5.445 |
7,222 |
1,777 |
6,400 |
0,955 |
|
|
D-8 |
5.416 |
6,797 |
1,381 |
5,981 |
-0,565 |
Для сполук D-1- D-5 спостерігається невелика різниця між фактичним значенням протитуберкульозної активності та прогнозованими величинами за докінг-моделлю16 та QSAR-моделлю 10. Це пояснюється тим, що в цих моделях в якості дескрипторів використані параметри, які впливають на афінітет ліганду до мішені та здатність молекули брати участь в окисно-відновних процесах, що повністю узгоджується з існуючими на сьогодні теоріями щодо можливого механізму протитуберкульозної активності похідних ізонікотинової кислоти. Отже, ці моделі можна використовувати для прогнозування протитуберкульозної активності нових похідних ГІНК.
Для сполук D-6, D-7, D-8 різниця між експериментальною та прогнозованою активністю є більшою. Це пояснюється, можливо, іншим механізмом протитуберкульозної дії похідних піколінової кислоти.
Гостру токсичність сполук вивчено на білих безпородних мишах масою 20-22 г при інтраперитонеальному способі введення. Тваринам введено по 3-4 концентрації речовини, на кожну концентрацію використано 6-8 мишей. З метою порівняння виконано ідентичні дослідження гострої токсичності для ізоніазиду. Розрахунок LD50 проведено за методом Літчфільда та Уілкоксона. LD50 сполук в порівнянні з ізоніазидом подані в табл. 5.
Таблиця 5. Гостра токсичність нових похідних ізонікотинової та піколінової кислоти при інтраперитонеальному введенні (для білих мишей)
|
Речовина |
LD50, мг/кг |
Речовина |
LD50, мг/кг |
|
|
D-1 |
320 |
D-6 |
80 |
|
|
D-2 |
200 |
D-7 |
150 |
|
|
D-3 |
150 |
D-8 |
240 |
|
|
D-4 |
200 |
ізоніазид |
160 |
|
|
D-5 |
500 |
З наведених у табл. 5 даних видно, що за ступенем токсичності досліджувані сполуки є малотоксичними і належать до ІV класу токсичності, крім сполуки D-6, яка відноситься до ІІІ класу токсичності і є помірно токсичною речовиною. Найменш токсичною є сполука D-5, яка в три рази менш токсична за ізоніазид при однаковій з ним силі дії.
ВИСНОВКИ
1. Методами квантової хімії за допомогою сучасних комп'ютерних програм проведено квантово-хімічне моделювання електронно-просторової будови молекул похідних піридинкарбонових кислот та розраховано молекулярні дескриптори. Для дослідження були вибрані ті характеристики структури молекул, які, враховуючи можливі механізми протитуберкульозної дії, можуть мати найбільший вплив на протитуберкульозну активність похідних піридинкарбонових кислот,.
2. Проведено QSAR-аналіз і виявлено закономірності зв'язку «структура-дія» похідних б-, в-, г-піридинкарбонових кислот. На основі побудованих моделей залежності протитуберкульозної активності від параметрів електронно-просторової структури молекул встановлено, що активність в досліджуваному ряду сполук зростає із зменшенням ефективного заряду на атомі кисню, збільшенням заряду на атомі азоту піридинового циклу, а також із зростанням відстаней між атомами кисню карбоксильної групи і азоту гідразидної групи та азоту піридинового циклу і азоту гідразидної групи. Крім того протитуберкульозна активність досліджуваних сполук залежить від значення енергій граничних молекулярних орбіталей та коефіцієнту розподілу вода-октанол logP, причому, активність сполук збільшується при зменшенні їх гідрофобності та енергій граничних молекулярних орбіталей.
3. На основі аналізу відомих механізмів дії протитуберкульозних засобів проведено докінгові дослідження до цитохром С пероксидази. Одержані дані підтверджують гіпотезу про першу ланку механізму протитуберкульозної дії похідних ГІНК через утворення активної форми ізоніазиду та його похідних, що на наступному етапі утворюють аддукти ізонікотиноїлгідразидного фрагменту з NAD, інгібуючи біосинтез міколевих кислот клітинної стінки та інших структурних компонентів мікобактерій. У результаті аналізу докінгових позицій сполук запропоновано можливі шляхи модифікації структури з метою покращення афінітету до мішені та підвищення протитуберкульозної активності.
4. На основі результатів квантово-хімічних розрахунків, QSAR-аналізу та докінгу був проведений віртуальний скринінг гіпотетичних похідних піридинкарбонових кислот. Ряд рівнянь залежності протитуберкульозної активності від докінгових функцій та молекулярних дескрипторів був використаний для попереднього прогнозування активності структурно подібних сполук. У результаті для цілеспрямованого синтезу та подальшого дослідження протитуберкульозної активності in vitro було відібрано 8 гіпотетичних сполук з найвищою прогнозованою протитуберкульозною активністю.
5. Здійснено цілеспрямований синтез сполук - похідних піридинкарбонових кислот з найбільшою прогнозованою протитуберкульозною активністю. Структуру синтезованих сполук підтверджено ПМР-спектроскопією та елементним аналізом.
6. Ліпофільність синтезованих похідних піридинкарбонових кислот визначена експериментально методом високоефективної рідинної хроматографії та спрогнозована за допомогою комп'ютерних програм. На основі статистичного аналізу рівнянь залежності між експериментальними та теоретичними даними встановлено найкращу прогнозуючу здатність програм Dragon та Chem Office для розрахунків значень logP, що може бути використано для передбачення ліпофільності потенційних біологічно активних сполук даної групи.
7. На підставі вивчення протитуберкульозної активності синтезованих сполук щодо мікобактерій туберкульозу штаму H37Rv та проведення дослідження їх гострої токсичності встановлено, що усі синтезовані сполуки, як і передбачалось, виявляють високу протитуберкульозну активність. Циклогексиліден- та циклопентиліденгідразиди ізонікотинової кислоти виявляють активність на рівні ізоніазиду. Однак, циклопентиліденгідразид ізонікотинової кислоти у 3 рази менш токсичний за ізоніазид і може бути рекомендований для поглиблених фармакологічних досліджень як потенційний протитуберкульозний препарат.
8. Синтезовані похідні піколінової кислоти менш активні за похідні ізонікотинової кислоти, проте циклопентиліден-гідразид піколінової кислоти може бути рекомендований для подальших досліджень, зважаючи на нижчу токсичність, порівняно з іншими похідними піколінової кислоти та ізоніазид і принципово інший механізм протитуберкульозної дії препаратів цієї групи, а отже можливу ефективність при мультирезистентному та неспецифічному туберкульозі.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Драпак І.В. QSAR-аналіз похідних піридинкарбонових кислот як протитуберкульозних агентів з використанням методів квантової хімії / І.В. Драпак, Б.С. Зіменковський // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2006. -т.4. - випуск 3 (15). - С. 69-72. Особистий внесок автора: проведення QSAR досліджень, узагальнення результатів.
2. Драпак І.В. Вивчення залежності “структура - активність” в ряду гідразонів ізонікотинової кислоти методами квантової хімії / І.В. Драпак, В.В. Огурцов, О.В. Кленіна // Фармацевтичний журнал. - 2006. -№6. - С. 45-50. Особистий внесок автора: обґрунтування кореляції «структура - активність», узагальнення результатів.
3. Драпак І.В. Вплив електронно-просторової будови похідних піридинкарбонових кислот на їх протитуберкульозну активність / І.В. Драпак // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Зб. наук. ст. - Вип. XV, т.1. -Запоріжжя, 2006. - Т.2 -С. 225-226.
4. Драпак І.В. Квантово-хімічний аналіз будови протитуберкульозних засобів - похідних ізоніазиду / І.В. Драпак, Б.С. Зіменковський, В.В. Огурцов // Фармацевтичний журнал. - 2006. - №5. - С. 45-50. Особистий внесок автора: теоретичний розрахунок молекулярних дескрипторів.
5. Драпак І.В. Вивчення залежності «структура-протитуберкульозна активність» гідразидів феніл- та г-піридинкарбонових кислот / І.В. Драпак // Журнал клінічної фармації, фармакотерапії та медичної стандартизації. - 2008. - №1. - С. 71-76.
6. Цілеспрямований cинтез, протитуберкульозна активність та гостра токсичність нових похідних ізонікотинової та піколінової кислоти / І.В. Драпак, Б.С. Зіменковський, Р.Б. Лесик [та ін.] // Фармацевтичний журнал. - 2008. -№ 5.- С. 57-62. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини роботи, інтерпретація спектрів, узагальнення фармакологічних даних.
7. Патент на корисну модель №34079 А61К31/33, А61К31/4409 4-аміно-бензиліден-гідразид ізонікотинової кислоти, що виявляє протитуберкульозну активність / І.В. Драпак, Б.С. Зіменковський, Р.Б. Лесик [та ін.]; заявл. 07.03.2008; опубл. 25.07.08, бюл. №14. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини роботи, узагальнення фармакологічних даних.
8. Патент на корисну модель А61К31/00, А61К31/33, А61К31/44 Циклопентиліден-гідразид ізонікотинової кислоти, що виявляє протитуберкульозну активність / І.В. Драпак, Б.С. Зіменковський, Р.Б. Лесик [та ін.] №34785; заявл. 07.03.2008; опубл. 26.08.08, бюл. №16. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини роботи, узагальнення фармакологічних даних.
9. Драпак І.В. Вивчення залежності “активність - структура” похідних гідразидів ізонікотинової кислоти / І.В. Драпак, В.В. Огурцов // Збірник наукових праць Х наукової конференції “Львівські хімічні читання - 2005”. - Львів, 2005. - С. 031. Особистий внесок автора: проведення QSAR досліджень, узагальнення результатів.
10. Драпак І.В. Порівняльна характеристика квантово-хімічних молекулярних дескрипторів похідних ізоніазиду / І.В. Драпак // Збірник наукових праць І-ї Міжнародної науково-практичної конференції “Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів”. - Тернопіль, 2006. - С. 9.
11. Драпак І.В. Порівняльна оцінка прогнозування параметра ліпофільності для похідних ізонікотинової кислоти / І.В. Драпак, В.В. Огурцов // Збірник наукових праць ”Лекарства-человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств” - Харків, 2007. - С. 33. Особистий внесок автора: теоретичний розрахунок ліпофільності.
12. Драпак І.В. Вивчення впливу структури на протитуберкульозну активність гідразидів феніл- та г-піридинкарбонових кислот з використанням квантово-хімічних розрахунків / І.В. Драпак // Збірник наукових статей Міжнародної науково-практичної конференції «Сучасні проблеми хімії». - Київ, 2007. - Випуск ХІІ., т.1. - С. 154-155.
13. Драпак І.В. Встановлення кількісних залежностей «структура-активність» протитуберкульозних засобів -- похідних ізоніазиду / І.В. Драпак // Тези доповідей ІІІ Всеукраїнської конференції «Домбровські хімічні читання 2007». - Тернопіль, 2007. - С. 81.
14. Синтез, протитуберкульозна активність та гостра токсичність нових похідних г-піридинкарбонової кислоти / І.В. Драпак, Б.С. Зіменковський, Р.Б. Лесик [та ін.] // Тези всеукраїнського конгресу «Сьогодення та майбутнє фармації». - Харків, 2008. - С. 10. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини роботи, узагальнення фармакологічних даних.
15. Драпак І.В. Докінгові дослідження похідних піридинкарбонових кислот до потенційних протитуберкульозних мішеней / І.В. Драпак, Б.С. Зіменковський, В.В. Огурцов // Тези Національної науково-технічної конференції з міжнародною участю «Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів». - Львів, 2008. - С.169. Особистий внесок автора: проведення докінгових та QSAR досліджень.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Особливості будови та загальні способи одержання похідних 1,4-дигідропіридину з флуорованими замісниками, їх біологічна активність. Використання синтезу Ганча для утворення похідних 4-арил-1,4-дигідропіридину на основі о-трифлуорометилбензальдегіду.
дипломная работа [734,7 K], добавлен 25.04.2012Реакції амідування та циклізації діетоксалілантранілогідразиду в залежності від співвідношення реагентів та температурного режиму. Вплив природи дикарбонових кислот та їх знаходження в молекулі антранілогідразиду на напрямок реакції циклодегідратації.
автореферат [190,5 K], добавлен 10.04.2009Вивчення хімічного складу і структурної будови нуклеїнових кислот. Характеристика відмінних рис дезоксирибонуклеїнових кислот (ДНК) і рибонуклеїнові кислоти (РНК). Хімічні зв'язки, властивості і функції нуклеїнових кислот, їх значення в живих організмах.
реферат [1,2 M], добавлен 14.12.2012Характеристика кінетичних закономірностей реакції оцтової кислоти та її похідних з епіхлоргідрином. Встановлення впливу концентрації та структури каталізатору, а також температури на швидкість взаємодії карбонової кислоти з епоксидними сполуками.
магистерская работа [762,1 K], добавлен 05.09.2010Синтез похідних амінопіразолу, заміщених гідразинів, похідних гетерілпіримідину, алкілпохідних конденсованих гетерілпіримідинів. Електрофільна гетероциклізація ненасичених похідних піразолопіримідину під дією галогенів, концентрованої сульфатної кислоти.
реферат [128,0 K], добавлен 20.10.2014Диссоциирование кислот на катион водорода (протон) и анион кислотного остатка в водных растворах. Классификация кислот по различным признакам. Характеристика основных химических свойств кислот. Распространение органических и неорганических кислот.
презентация [442,5 K], добавлен 23.11.2010Карбоновые кислоты — более сильные кислоты, чем спирты. Ковалентный характер молекул и равновесие диссоциации. Формулы карбоновых кислот. Реакции с металлами, их основными гидроксидами и спиртами. Краткая характеристика физических свойств кислот.
презентация [525,6 K], добавлен 06.05.2011Поняття та структура хіноліну, його фізичні та хімічні властивості, будова та характерні реакції. Застосування хінолінів. Характеристика методів синтезу хінолінів: Скраупа, Дебнера-Мілера, Фрідлендера, інші методи. Особливості синтезу похідних хіноліну.
курсовая работа [1,9 M], добавлен 25.10.2010Поняття карбонових кислот як органічних сполук, що містять одну або декілька карбоксильних груп COOH. Номенклатура карбонових кислот. Взаємний вплив атомів у молекулі. Ізомерія карбонових кислот, їх групи та види. Фізичні властивості та застосування.
презентация [1,0 M], добавлен 30.03.2014Характеристика жирних кислот та паперової хроматографії. Хімічний посуд, обладнання та реактиви, необхідні для проведення аналізу. Номенклатура вищих насичених та ненасичених карбонових кислот. Порядок та схема проведення хроматографії на папері.
курсовая работа [391,7 K], добавлен 29.01.2013Структура и функция нуклеотидов. Физико-химические показатели и оптические характеристики нуклеиновых кислот. Азотистые основания. Моносахариды: рибоза и дезоксирибоза. Молекулярная масса, содержание и локализация в клетке ДНК и РНК. Правила Чаргаффа.
курсовая работа [1,6 M], добавлен 11.12.2014Сущность и состав кислот, их классификация по наличию кислорода и по числу атомов водорода. Определение валентности кислотных остатков. Виды и структурные формулы кислот, их физические и химические свойства. Результаты реакции кислот с другими веществами.
презентация [1,7 M], добавлен 17.12.2011Применение 4-кетоноалкановых кислот в производстве смазочных материалов. Получение насыщенных кислот алифатического ряда. Расщепление фуранового цикла фурилкарбинолов. Взаимодействие этиловых эфиров 4-оксоалкановых кислот. Синтез гетероциклических систем.
курсовая работа [167,3 K], добавлен 12.06.2015Ангидриды карбоновых кислот представляют собой продукты отщепления молекулы воды от двух молекул кислоты. Кетены - внутренние ангидриды монокарбоновых кислот. Способы получение и реакции нитрилов. Цианамид представляет собой амид синильной кислоты.
лекция [152,8 K], добавлен 03.02.2009Номенклатура, електронна будова, ізомерія, фізичні, хімічні й кислотні властивості, особливості одержання і використання алкінів. Поняття та сутність реакцій олігомеризації та ізомеризації. Специфіка одержання ненасичених карбонових кислот та їх похідних.
реферат [45,5 K], добавлен 19.11.2009Классификация и разновидности производных карбоновых кислот, характеристика, особенности, реакционная способность. Способы получения и свойства ангидридов, амидов, нитрилов, сложных эфиров. Отличительные черты непредельных одноосновных карбоновых кислот.
реферат [56,0 K], добавлен 21.02.2009Синтез S-заміщеного похідного 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліна та вивчення їх фізико-хімічних властивостей. Прогноз можливих видів їх біологічної дії за допомогою комп’ютерної програми PASS. Залежність дії синтезованих сполук від хімічної структури.
автореферат [38,4 K], добавлен 20.02.2009Химические, физические свойства жирных кислот. Способы производства жирных кислот: окисление парафинов кислородом воздуха; окисление альдегидов оксосинтеза кислородом. Гидрокарбоксилирование олефинов в присутствии кислот. Жидкофазное окисление олефинов.
контрольная работа [45,5 K], добавлен 15.03.2010Общая характеристика органических кислот, сущность летучих и нелетучих алифатических кислот. Урановые кислоты, образующиеся при окислении спиртовой группы у 6-го углеродного атома гексоз. Применение органических кислот. Процесс заготовки и хранения ягод.
доклад [151,8 K], добавлен 24.12.2011Предмет біоорганічної хімії. Класифікація та номенклатура органічних сполук. Способи зображення органічних молекул. Хімічний зв'язок у біоорганічних молекулах. Електронні ефекти, взаємний вплив атомів в молекулі. Класифікація хімічних реакцій і реагентів.
презентация [2,9 M], добавлен 19.10.2013
