Органокаталітичний асиметричний синтез та перетворення трифторометил-амінокетонів

Размещено на http://www.allbest.ru/

Національна академія наук України

Інститут органічної хімії

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

02.00.03 - органічна хімія

ОРГАНОКАТАЛІТИЧНИЙ АСИМЕТРИЧНИЙ СИНТЕЗ ТА ПЕРЕТВОРЕННЯ в-ТРИФТОРОМЕТИЛ-в-АМІНОКЕТОНІВ

ГОЛОВАЧ Наталія Михайлівна

Київ 2009

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

органокаталітичний манніха арилтрифторометилкетімін хімічний

Актуальність теми. Підвищена увага до оптичної чистоти лікарських препаратів вимагає використання ефективних асиметричних методів одержання біологічно активних речовин. Оскільки введення атомів фтору в структуру молекули часто приводить до суттєвих змін в її хімічних та біологічних властивостях, розробка нових синтетичних підходів для одержання хіральних фторовмісних похідних біоактивних речовин є актуальним завданням.

Аналіз наявних в літературі даних засвідчує, що асиметричний органокаталіз, як оригінальний варіант енантіоселективного синтезу хіральних сполук, набуває все більшої ролі та значних переваг у порівнянні з металокомплексним та біоорганічним каталізом. Найбільш вивченим серед органокаталітичних процесів є органічний амінокаталіз, який використовується для багатьох асиметричних реакцій (альдольна конденсація, конденсація Манніха тощо). В той же час залишається нерозкритим потенціал кетімінів, як зручних реагентів асиметричної органокаталітичної реакції Манніха для одержання похідних в-амінокетонів з четвертинним хіральним центром, синтез яких вже традиційно становить непросту та актуальну задачу. Невідомими є приклади застосування для цих цілей трифторометилвмісних кетімінів.

З урахуванням окресленого вище, створення ефективного енантіоселективного методу синтезу хіральних 4-аміно-4-арил-5,5,5-трифторопентан-2-онів на основі органокаталітичних реакцій типу Манніха за участю трифторометилвмісних кетімінів є науково обґрунтованою та актуальною проблемою.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася в рамках бюджетних наукових тем відділу хімії фосфороорганічних сполук Інституту органічної хімії НАН України 2005-2006 рр. “Створення ефективних підходів до синтезу похідних 2,3-дигідро-1,3-азинів та їх конденсованих аналогів” (№ держреєстрації 010U000151) та 2007-2011 рр. “Створення базових методологій для синтезу фторовмісних аналогів природних та біологічно активних сполук на основі єнамінів та р-електронозбагачених гетероциклів” (№ держреєстрації 0107U000056).

Мета і завдання дослідження. Мета роботи полягала в дослідженні органокаталітичної реакції Манніха арилтрифторометилкетімінів з карбонільними сполуками, розробці енантіоселективного методу отримання трифторометилвмісних в-амінокетонів та вивченні їх хімічних властивостей.

Для досягнення поставленої мети необхідно було розв'язати наступні завдання:

· вивчити можливість використання арилтрифторометилкетімінів в органокаталітичній реакції Манніха та розробити ефективний енантіоселективний метод синтезу в-трифторометил-в-амінокетонів;

· дослідити структуру та встановити абсолютну конфігурацію синтезованих хіральних в-амінокетонів;

· провести квантово-хімічні розрахунки механізму цієї реакції;

· здійснити детальне вивчення хімічних властивостей одержаних в-трифторометил-в-амінокетонів та з'ясувати їх синтетичний потенціал в реакціях гетероциклізації.

Об'єкт дослідження: оптично активні трифторометилвмісні в-амінокетони, їх ациклічні та гетероциклічні похідні.

Предмет дослідження: синтез хіральних в-трифторометил-в-амінокетонів, реакції гетероциклізації за їх участю.

Методи дослідження: органічний синтез, елементний аналіз, спектральні методи (ІЧ-, ЯМР-спектроскопія, мас-спектрометрія, поляриметрія), рентгеноструктурний аналіз, квантово-хімічні розрахунки, колонкова та тонкошарова хроматографія.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на основі доступних арилтрифторометилкетімінів розроблено ефективний енантіоселективний органокаталітичний метод синтезу раніше невідомих фторовмісних похідних в-амінокетонів - 4-аміно-4-арил-5,5,5-трифторопентан-2-онів, оптимізовано умови реакції та виконано квантово-хімічне дослідження механізму її перебігу.

Циклізацією S(-)-N-[1-арил-3-оксо-1-(трифторометил)бутил]арилацетамідів в лужному середовищі при кімнатній температурі отримані оптично активні трифторометилвмісні 5,6-дигідропіридин-2(1Н)-они.

Показано, що циклоконденсація S(+)-4-аміно-4-арил-5,5,5-трифторопентан-2-онів з ацетооцтовим та трифтороацетооцтовим естерами в нейтральних умовах приводить до S(+)-6-арил-4-метил-3-(трифторо)ацетил-6-(трифторометил)-5,6-дигідропіридин-2(1Н)-онів.

Виявлено, що взаємодія в-трифторометил-в-амінокетонів з (тіо)ціанатом калію в середовищі оцтової кислоти або термічна циклізація S(-)-N-ароїл-N'-[1-арил-3-оксо-1-(трифторометил)бутил](тіо)сечовин є зручним варіантом синтезу 3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-онів(тіонів).

Встановлено, що в-трифторометил-в-амінокетони реагують з 1-хлоробензилізоціанатами з утворенням хіральних S(+)-6-(2-арилвініл)-4-арил-4-трифторометил-3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-онів. Виявлено, що процес формування піримідинового циклу реалізується внутрішньомолекулярно, а його стирилфункціоналізація має міжмолекулярний характер.

Взаємодією хіральних 4-аміно-4-арил-5,5,5-трифторопентан-2-онів з трифосгеном в інертних розчинниках в присутності основних каталізаторів синтезовано не описані раніше оптично активні в-трифторометил-в-ізоціанатокетони. Показано, що їх взаємодія з первинними аліфатичними амінами приводить до суміші хіральних 3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-онів та 3,4-дигідрооксазин-2-онів, з морфоліном - до суміші оксазинонів і відповідної сечовини, а з ароматичними амінами - до 3,4-дигідрооксазин-2-онів.

Реакцією S(-)-N-[1-арил-3-оксо-1-(трифторометил)бутил]ацет(бенз)амідів з пентахлоридом та пентасульфідом фосфору синтезовані оптично активні 4-трифторометил-4Н-1,3-окса(тіа)зини.

Розроблена препаративно зручна методологія одержання S(-)-7-арил-5-метил-7-(трифторометил)-1,3,6,7-тетрагідро-2Н-1,4-діазепін-2-онів на основі ряду перетворень S(-)- та S(+)-2-хлоро-N-[1-арил-3-оксо-1-(трифторометил)бутил]ацетамідів.

Встановлено, що взаємодія хіральних S(+)-4-аміно-4-арил-5,5,5-трифторопентан-2-онів з 2,5-диметокситетрагідрофураном в кислому середовищі приводить до хіральних біциклічних систем - S(-)-3-трифторометил-3Н-піролізинів.

Практичне значення одержаних результатів полягає у розробці препаративно зручного органокаталітичного енантіоселективного методу синтезу хіральних в-трифторометил-в-амінокетонів та створенні на їх основі оригінальних синтетичних підходів до оптично активних трифторометилвмісних похідних піридину, піримідину, 1,3-окса(тіа)зину, піролізину та діазепіну.

Апробація роботи. Основні результати дисертаційної роботи доповідались на ХХІ Українській конференції з органічної хімії (м. Чернігів, 2007 р.), ХХХІХ Конференції молодих вчених з органічної хімії та хімії елементоорганічних сполук (м. Київ, 2008 р.), Національній науково-технічній конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів” (м. Львів, 2008 р.), ХІ Конференції молодих учених та студентів-хіміків південного регіону України, присвяченій 90-річчю НАН України (м. Одеса, 2008 р.), Міжнародній конференції “Нові напрямки в хімії гетероциклічних сполук” (м. Кисловодськ, Росія, 2009 р.), Міжнародній конференції “Хімії азотовмісних гетероциклів” (“ХАГ-2009”, м. Харків, 2009 р.).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 5 статей у фахових хімічних виданнях, тези 5 доповідей на конференціях та отримані 3 патенти України.

Структура і обсяг роботи. Дисертація викладена на 186 сторінках і складається із вступу, 4 розділів, висновків, списку літератури (204 найменування) та 11 додатків. В роботі є 56 таблиць і 10 рисунків. В першому розділі узагальнено та систематизовано літературні дані, що стосуються методів синтезу оптично активних азотовмісних систем з б-поліфтороалкільними замісниками. Результати власних досліджень автора викладені в другому, третьому та четвертому розділах. Другий розділ присвячений дослідженню органокаталітичного енантіоселективного методу отримання в-трифторометил-в-амінокетонів, квантово-хімічним розрахункам цієї реакції, а також взаємодії останніх з нуклеофільними реагентами по С=О електрофільному центру. У третьому розділі описані реакції гетероциклізації на основі оптично активних трифторометилвмісних в-амінокетонів. Четвертий розділ вміщує методи синтезу отриманих сполук. Додаток містить результати квантово-хімічного дослідження механізму реакції арилтрифторометилкетімінів з ацетоном в присутності органічного каталізатора - L-проліну.

Особистий внесок здобувача. Основний обсяг експериментальної роботи, аналіз спектральних досліджень, встановлення будови отриманих сполук та формулювання висновків дисертаційної роботи виконані особисто здобувачем. Постановка задачі та обговорення результатів проведені із науковим керівником д.х.н., проф. М.В. Вовком та к.х.н. В.А. Сукачем. Квантово-хімічні розрахунки механізму органокаталітичної реакції арилтрифторометилкетімінів з ацетоном виконані у співробітництві з к.х.н. О.М. Нестеренком. Синтез конденсованих 3,4-дигідро-1,3-оксазин-2-онів проведено в співпраці з провідним інженером Н.В. Мельниченко. Спектральні дослідження виконані спільно із к.х.н. В.В. Піроженком, к.х.н. І.Ф. Цимбалом, та інженером В.В. Половинко. Рентгеноструктурний аналіз здійснено у співпраці з д.х.н. О.М. Чернегою та к.х.н. Е.Б. Русановим.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

В останні декілька десятиліть фторовані органічні молекули набули особливого значення в органічній та медичній хімії, що пов'язано з їх унікальними біологічними властивостями, обумовленими наявністю атомів фтору. На даний час інтенсивно проводиться пошук та розробка ефективних фторовмісних лікарських препаратів, свідченням чого, наприклад, є введення в медичну практику протизапального засобу (Целекоксиб) та сучасних інгібіторів оборотньої транскриптази ВІЛ (Ефавіренц, DPC 961 та DPC 083), які застосовуються для лікування СНІДу. Структури останніх сполук є хіральними, тому підвищена увага до оптичної чистоти терапевтичних засобів потребує ефективних асиметричних методів їх отримання.

Останнім часом органокаталіз охоплює значний сегмент асиметричного синтезу, який постійно зростає і вже набув цілого ряду переваг у порівнянні з традиційним металокомплексним та біоорганічним каталізом (проведення реакцій в аеробному середовищі, вологих розчинниках та ін.). Асиметричний органічний амінокаталіз використовується для цілого ряду енантіоселективних реакцій, але головним чином в реакціях альдольної конденсації та конденсації за Манніхом. Унікальним каталізатором таких процесів є L-пролін. Описано чимало прикладів використання альдімінів в асиметричній органокаталітичній реакції Манніха, одначе, застосування кетімінів обмежується лише одним прикладом (W. Zhuang [et al.] // Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 4476). Скоріш за все це пов'язано з низькою електрофільністю подвійного зв'язку C=N, а також просторовими перешкодами, які створюються з боку обох замісників кетіміну. Разом з тим, використання кетімінів дозволило б отримати хіральні сполуки з четвертинним хіральним центром, синтез яких є непростою, але актуальною задачею.

Раніше в Інституті органічної хімії НАН України був розроблений зручний метод одержання арилтрифторометилкетімінів (Фетюхин В.Н. [и др.] // ЖОрХ, 1977, 13, 271), синтетичний потенціал яких як трифторометилвмісних синтез-блоків, на наш погляд, залишається недостатньо розкритим. Нами було вирішено дослідити асиметричні реакції Манніха цих сполук в умовах каталізу органічною амінокислотою - L-проліном. Вибір як субстрату згаданих вище кетімінів обумовлений наявністю в їх структурі трифторометильної групи, яка підвищує електрофільність C=N зв'язку, а також відсутністю замісника біля атома нітрогену. Очікуваними продуктами таких реакцій є в-амінокетони, що містять вільну аміногрупу, трифторометильну групу та четвертинний хіральний центр і можуть бути використані для подальшого синтезу різноманітних оптично активних гетероциклічних сполук.

СИНТЕЗ ОПТИЧНО АКТИВНИХ ТРИФТОРОМЕТИЛВМІСНИХ в-АМІНОКЕТОНІВ ТА КВАНТОВО-ХІМІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ МЕХАНІЗМУ ОРГАНОКАТАЛІТИЧНОЇ РЕАКЦІЇ МАННІХА АРИЛТРИФТОРОМЕТИЛКЕТІМІНІВ З АЦЕТОНОМ

Основною ціллю роботи було створення ефективного методу отримання хіральних трифторометилвмісних в-амінокетонів на основі реакції арилтрифторометилкетімінів з карбонільними сполуками в умовах асиметричного органокаталізу, а також дослідження їх синтетичного потенціалу.

В результаті проведених експериментів було знайдено, що взаємодія арилтрифторометилкетіміну 1а з ацетоном 2 в присутності 10%-вої кількості L-проліну відбувається при кімнатній температурі і приводить до трифторометилвмісного в-амінокетону 3а. Оптимальним розчинником для даної реакції виявився диметилсульфоксид. Ця методологія була розповсюджена і на інші кетіміни 1б-д, в результаті чого був синтезований ряд хіральних в-амінокетонів 3б-д з високими виходами та енантіомерною чистотою (табл. 1). Слід зазначити, що очищення продуктів реакції проводиться стандартним препаративним методом без застосування хроматографічних методів.

Встановлено, що природа замісників в арильному ядрі кетіміну практично не впливає на швидкість та енантіоселективність цієї реакції, виключенням є м-толільна похідна 3б, для якої ее сягає 92%. Сполуки типу 3а-д є стабільними безбарвними маслами, окрім амінокетону 3в, що є безбарвною кристалічною речовиною з Т_топл.= 67-68 °C. В оптично чистій формі його вдалося отримати перекристалізацією із суміші бензен-гексан, 3:1.

Таблиця 1. Умови одержання S(+)-4-аміно-4-арил-5,5,5-трифторопентан-2-онів 3а-д, конверсія реакції, виходи та оптична чистота цільових продуктів

Варто зазначити, що інші кетони (метилетилкетон, циклогексанон, тощо) та аліфатичні альдегіди не вступають в дану реакцію, що є суттєвим синтетичним обмеженням цього методу.

Будова сполук 3а-д доведена комплексним фізико-хімічним дослідженням із застосуванням методів ІЧ, ЯМР ¹Н, ¹⁹F, ¹³C спектроскопії, мас-спектрометрії та елементного аналізу. Оптична чистота синтезованих в-амінокетонів 3а-д визначалася за допомогою методу ЯМР ¹⁹F з використанням хірального лантаноїдного зсуваючого реагенту - тріс[3-(гептафторобутирил)-L-камфорато]європію (III) 4. Виявилось, що хімічні зсуви сигналів трифторометильних груп діастереомерних комплексів сполук 3 та 4 в розчині CDCl₃ істотно відрізняються. Це дозволило нам коректно визначити енантіомерний надлишок продуктів реакції (рис. 1).

Абсолютна конфігурація хірального центру трифторометилвмісних (S)-в-амінокетонів була встановлена методом рентгеноструктурного аналізу на прикладі їх похідної - аміду п-бромобензойної кислоти 5 (рис. 2).

Для з'ясування факторів, які забезпечують високу стереоспецифічність реакції кетімінів з ацетоном в присутності L-проліну нами, у співробітництві з к.х.н. О.М. Нестеренком, були проведені квантово-хімічні розрахунки цієї взаємодії. На основі даних про відносну енергію перехідних станів було встановлено, що ПС Z-Анти-E конформації має мінімальне значення відносної енергії і згідно принципу Кертина-Гамета є найбільш вірогідним ПС для цієї взаємодії, а досить велика різниця відносної енергії у порівнянні з іншими ПС свідчить про високу енантіоселективність реакції, тобто про переважаюче утворення кінцевих продуктів з S-конфігурацією асиметричного центру (рис. 3).

Наступним етапом нашої роботи стало дослідження хімічних властивостей синтезованих в-амінокетонів 3. Наявність в них карбонільної групи було використано для одержання хіральних 1,3-аміноспиртів 6 та 1,3-діамінів 8. Для цієї мети були проведені реакції відновлення 1,3-амінокетонів борогідридом натрію та гідрування воднем в присутності нікелю Ренея, одержаних на їх основі оксимів 7. Слід зазначити, що діастереоселективність цих реакцій виявилась невисокою.

СИНТЕЗ ОПТИЧНО АКТИВНИХ ТРИФТОРОМЕТИЛВМІСНИХ 5,6-ДИГІДРОПІРИДИН-2(1Н)-ОНІВ

Наявність в структурі оптично активних трифторометилвмісних в-амінокетонів 3 двох функцій (аміно- та карбонільна групи) створює необхідні передумови для їх використання в ролі біфункціональних будівельних блоків для синтезу різноманітних азотовмісних гетероциклічних систем. Відзначимо, що в кето-формі амінокетону присутній нуклеофільний та електрофільний центр, а в єнольній - нуклеофільні центри. Окрім цього, в-амінокетони 3 містять хіральний вуглецевий центр, який не схильний до зміни конфігурації в процесах хімічного перетворення аміногрупи.

Першим показовим прикладом даної методології може служити синтез хіральних фторовмісних похідних дигідропіридонів на основі оптично активних в-амінокетонів 3. З цією метою нами було проведено їх ацилювання хлороангідридами арилоцтових кислот 9. Встановлено, що при кип'ятінні в безводному толуені впродовж 4-6 год з високими виходами утворюються аміди S(-)-N-[1-арил-3-оксо-1-(трифторометил)бутил]арилоцтових кислот 10, які при дії 5%-вого розчину NaOH в метанолі при кімнатній температурі впродовж доби гладко перетворюються в хіральні S(-)- та S(+)-6-арил-4-метил-6-трифторометил-5,6-дигідропіридин-2(1Н)-они 11.

В аналогічній реакції з ацетооцтовими естерами були отримані оптично активні 5,6-дигідропіридинони 13 з виходами 63-91%. Оскільки в-амінокетони 3 є низьконуклеофільними реагентами, а ацетооцтові естери не належать до сильних електрофілів, ми вважаємо, що найбільш прийнятною для такого процесу може бути схема, яка передбачає утворення реакційноздатних кетокетенів А, які власне і ацилюють сполуки 3 з утворенням ацетамідів Б, схильних до внутрішньомолекулярної термічної циклоконденсації при відсутності основ.

ОПТИЧНО АКТИВНИХ 4-ТРИФТОРОМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРОПІРИМІДИН-2(1Н)-ОНІВ

Для одержання нових біологічно важливих представників 3,4-дигідропіримідинонів нами були досліджені реакції в-амінокетонів 3 з солями ціанової та тіоціанової кислоти і гетерокумуленами.

Встановлено, що амінокетони 3 реагують з високоелектрофільними арилізоціанатами при нагріванні в безводному бензені з утворенням хіральних сечовин 14, які при кип'ятінні в оцтовій кислоті циклізуються до 3,4-дигідропіримідинонів 15. 1-Незаміщені дигідропіримідинони та тіони 16 були одержані взаємодією амінокетонов 3 з ціанатом або тіоціанатом калію в киплячий оцтовій кислоті. Амінокетони 3 внаслідок пониженої основності не реагують з арилізотіоціанатами, але з більш електрофільними ароїлізотіоціанатами легко утворюють ароїлтіосечовини 17, кип'ятіння яких в оцтовій кислоті приводить до піримідинтіонів 16, вірогідно, внаслідок гідролітичного відщеплення ароїльної групи.

РЕАКЦІЇ 4-АМІНО-4-АРИЛ-5,5,5-ТРИФТОРОПЕНТАН-2-ОНІВ З ФУНКЦІОНАЛІЗОВАНИМИ ІЗОЦІАНАТАМИ

З метою синтезу хіральних гетероциклів більш складної структури була досліджена взаємодія сполук 3 з високоелектрофільним біфункціональним хлорокарбонілізоціанатом 18. Одначе, попри наші очікування, при кип'ятінні реагентів в толуені були виділені лише вище описані дигідропіримідинони 16. Утворення останніх, на нашу думку, може відбуватись через стадію N-хлорокарбонілсечовин А, які в результаті елімінування хлороводню перетворюються в нестійкі оксадіазацинові інтермедіати Б, декарбоксилювання яких приводить до сполук 16. Іншим ймовірним варіантом є гідроліз проміжних сполук А, що може здійснюватися слідами вологи при довготривалому кип'ятінні з утворенням сечовин В.

Натомість, взаємодія сполук 3 з іншими біфункціональними реагентами - 1-хлоро-бензилізоціанатами 19 приводить до оптично активних арилвінілпіримідинонів 20. Найбільш вірогідно, що на першій стадії реакції відбувається карбамоїлювання аміногрупи в-амінокетону з утворенням б-хлоробензилсечовин А, які в результаті відщеплення хлороводню перетворюються в інтермедіати типу Б. Останні також можуть піддаватись гідролізу слідовими кількостями вологи, яка наявна в реакційній суміші і приводити до уреїдокетонів В та ароматичних альдегідів Ar¹CHO. Проміжні сполуки В в кислих умовах є нестабільними і швидко циклізуються до дигідро-піримідинонів 16, які вступають в конденсацію з присутніми в реакційній суміші ароматичними альдегідами з утворенням стирилпіримідонів 20.

Встановлено, що процес формування піримідинового циклу реалізується внутрішньомолекулярно, а його стирилфункціоналізація має міжмолекулярний характер. Показано, що сполуки 20 можуть утворюватись при конденсації піримідонів 16 з ароматичними альдегідами в кислих умовах. Структура стирилпіримідонів 20 детально досліджена за допомогою експериментів ядерного ефекту Оверхаузера і встановлено, що їм властива s-транс-конформація.

РЕАКЦІЇ S(+)-4-АМІНО-4-АРИЛ-5,5,5-ТРИФТОРОПЕНТАН-2-ОНІВ З ТРИФОСГЕНОМ. СИНТЕЗ ОПТИЧНО АКТИВНИХ 4-ТРИФТОРОМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРООКСАЗИН-2-ОНІВ ТА 4-ТРИФТОРОМЕТИЛ-4Н-1,3-ОКСА(ТІА)ЗИНІВ

З метою отримання на основі в-амінокетонів 3 нових хіральних біелектрофільних реагентів - ізоціанатокетонів 21, нами була вивчена їх взаємодія з трифосгеном в присутності основних каталізаторів. Знайдено, що препаративні виходи ізоціанатокетонів 21 в реакційній суміші досягаються при використанні етилацетату як розчинника і триетиламіну як каталізатора. Реакція в-амінокетонів 3 з трифосгеном в етилацетаті в присутності більш сильної органічної основи - ДБУ - приводить до утворення тільки хіральних оксазинонів 22.

При вивченні хімічних властивостей ізоціанатокетонів 21, встановлено, що нагрівання їх в безводному толуені з первинними амінами приводить до суміші двох продуктів - 1-алкіл-дигідропіримідинонів 15 та дигідрооксазинонів 22. Незвичним в цій реакції є те, що при наявності такої високоелектрофільної групи як ізоціанатна, аміни реагують не тільки з нею, а й каталізують утворення оксазинону.

Для синтезу хіральних трифторометилвмісних оксазинів та тіазинів нами запропонований та зреалізований інший підхід - взаємодія амідів 9 з такими простими реагентами як пентахлорид та пентасульфід фосфору. Можна достовірно вважати, що утворення оксазинів 23 здійснюється через стадію імідоїлхлоридів А. Натомість, процес утворення тіазинів 24 є багатостадійним і, очевидно, включає тіонування карбонільних груп, що приводить до інтермедіату Б з наступною термічною циклоконденсацією в циклічний проміжний продукт В, і завершується елімінуванням сірководню.

СИНТЕЗ S(-)-7-АРИЛ-5-МЕТИЛ-7-(ТРИФТОРОМЕТИЛ)-1,3,6,7-ТЕТРАГІДРО-2Н-1,4-ДІАЗЕПІН-2-ОНІВ

Відомо, що похідні 1,4-діазепіну є фармакологічно важливим типом семичленних азотистих гетероциклів. В той же час в літературі відсутні відомості про оптично активних представників даного типу гетероциклів з трифторометильною групою.

З метою формування хірального 1,4-діазепінового циклу із СF₃-групою нами було здійснено ацилювання в-трифторометил-в-амінокетонів 3 хлороацетилхлоридом і отримані аміди монохлорооцтової кислоти 25. Встановлено, що взаємодія останніх з NaN₃ в розчині ДМФА при кімнатній температурі приводить до похідних азидооцтової кислоти 26, які реакцією окиснювального імінування трифенілфосфіном в ацетонітрилі дають імінофосфорани 27. Для перетворення останніх в цільові 7-трифторометил-1,3,6,7-тетрагідро-2Н-1,4-діазепін-2-они 28 нами розроблено два препаративні варіанти. Перший з них є реалізацією внутрішньомолекулярної аза-реакції Віттіга, а другий являє собою попередній лужний гідроліз імінофосфоранів типу 27 до відповідних амінопохідних, які потім зазнають внутрішньомолекулярну циклоконденсацію в лужних умовах.

Структура цільових сполук 28 підтверджена за допомогою методу ЯМР з застосуванням експериментів ядерного ефекту Оверхаузера. В хроматомас-спектрах сполук 28, отриманих з використанням як елюєнта суміші ацетонітрил-вода, 9:1, фіксувались молекулярні іони продуктів їх гідратації, які, на нашу думку, утворюються за рахунок приєднання води до електрофільного азометинового зв'язку, що є додатковим доказом підтвердження їх будови.

СИНТЕЗ S(-)-3-АРИЛ-1-МЕТИЛ-3-ТРИФТОРОМЕТИЛ-3Н-ПІРОЛІЗИНІВ

Хіральні в-амінокетони виявились ефективними будівельними блоками і для одержання оптично активних трифторометилвмісних 3Н-піролізинів. Встановлено, що в-трифторометил-в-амінокетони 3 при 30-40-хвилинному кип'ятінні з 2,5-диметокситетрагідрофураном в оцтовій кислоті перетворюються в S(-)-3-арил-1-метил-3-трифторометил-3Н-піролізини 29, оптична чистота яких становить 72-87%. Ми вважаємо, що ця взаємодія протікає за схемою реакції Пааля-Кнорра з утворенням проміжних в-піролокетонів А, які потім піддаються внутрішньомолекулярній електрофільній циклізації за б-положенням пірольного циклу.

ВИСНОВКИ

1. На основі органокаталітичної реакції Манніха арилтрифторометилкетімінів з ацетоном розроблено ефективний енантіоселективний метод синтезу раніше невідомих оптично активних фторовмісних похідних в-амінокетонів - 4-аміно-4-арил-5,5,5-трифторопентан-2-онів.

2. Проведено квантово-хімічне дослідження механізму органокаталітичної реакції і з'ясовано, що вона реалізується через пряме приєднання ацетону до L-проліну з стереоконтрольованим утворенням продуктів S-конфігурації.

3. Показано, що відновлення в-трифторометил-в-амінокетонів та їх оксимів перебігає з невисокою діастереоселективністю і приводить до відповідних аміноспиртів та діамінів.

4. Розроблено метод синтезу перших представників трифторометилвмісних оптично активних 5,6-дигідропіридин-2(1Н)-онів, який базується на реакціях ацилювання та подальшої циклізації в-аміно-в-трифторометилкетонів з хлороангідридами арилоцтових кислот або ацетооцтових естерів.

5. Циклоконденсація S(+)-в-трифторометил-в-амінокетонів (тіо)ціанатом калію, арилізоціанатами або ароїлізотіоціанатами калію запропонована як препаративно зручний метод отримання похідних 3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-онів(тіонів).

6. Виявлений нетривіальний напрямок перебігу реакції S(+)-в-трифторометил-в-амінокетонів з 1-хлоробензилізоціанатами, що приводить до хіральних S(+)-6-(2-арилвініл)-4-арил-4-трифторометил-3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-онів.

7. Здійснено синтез хіральних в-трифторометил-в-ізоціанатокетонів і показано незвичний характер їх взаємодії з первинними амінами, яка супроводжується утворенням похідних 4-трифторометил-3,4-дигідро-1,3-оксазин-2-онів.

8. Розроблено методи синтезу хіральних 4-трифторометил-4Н-1,3-окса(тіа)зинів, що ґрунтуються на циклоконденсаціях S(-)-N-[1-арил-3-оксо-1-(трифторометил)бутил]ацет-(бенз)амідів під дією пентасульфіду та пентахлориду фосфору.

9. На основі хіральних 2-хлоро-N-[1-арил-3-оксо-1-(трифторометил)бутил]ацетамідів створено препаративну методологію синтезу похідних S(-)-7-(трифторометил)-1,3,6,7-тетрагідро-2Н-1,4-діазепін-2-онів, яка включає стадії азидування, окислювального імінування та внутрішньомолекулярну аза-циклізацію за Віттігом.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Convenient enantioselective synthesis of в-trifluoromethyl-в-aminoketones by organocatalytic asymmetric Mannich reaction of aryl trifluoromethyl ketimines with acetone / V.A. Sukach, N.M. Golovach, V.V. Pirozhenko, E.B. Rusanov, M.V. Vovk // Tetrahedron: Asymmetry. - 2008. - Vol. 19, № 5. - P. 761-764. (Особистий внесок автора: синтетична частина роботи та аналіз спектральних даних).

2. Optically active 4-amino-4-aryl-5,5,5-trifluoropentan-2-ones: Versatile reagents for synthesis of chiral 4-trifluoromethyl-3,4-dihydroazin-2-ones / V.A. Sukach, N.M. Golovach, N.V. Melnichenko, I.F. Tsymbal, M.V. Vovk // J. Fluorine Chem. - 2008. - Vol. 129, № 12. - P. 1180-1186. (Особистий внесок автора: дослідження взаємодії хіральних в-трифторометил-в-амінокетонів з солями ціанової та тіоціанової кислот, гетерокумуленами, аналіз спектральних даних, встановлення будови отриманих сполук).

3. Synthesis of chiral 4-trifluoromethyl-3,4-dihydroazin-2-ones / V.A. Sukach, N.M. Golovach, N.V. Melnichenko, I.F. Tsymbal, M.V. Vovk // Synfacts. - 2009. - № 3. - P. 259. (Особистий внесок автора: дослідження взаємодії хіральних в-трифторометил-в-амінокетонів з солями ціанової та тіоціанової кислот, гетерокумуленами, аналіз спектральних даних, встановлення будови отриманих сполук).

4. Головач Н.М. Синтез хиральных 3-арил-1-метил-3-трифторметил-3Н-пирролизинов / Н.М. Головач, В.А. Сукач, М.В. Вовк // Журн. орган. химии. - 2009. - Т. 45, № 8. - С. 960-961. (Особистий внесок автора: проведення експериментальних досліджень, встановлення будови отриманих сполук).

5. Головач Н.М. Синтез оптично активних 6-арил-6-трифторометил-5,6-дигідропіридин-2(1Н)-онів / Н.М. Головач, В.А. Сукач, М.В. Вовк // Журн. орг. та фарм. хімії. - 2009. - Т. 7. - № 3(27). - С. 45-48. (Особистий внесок автора: проведення експериментальних досліджень, аналіз спектральних даних, встановлення будови отриманих сполук).

6. Пат. 84821 Україна МПК C07В 53/00 C07С 221/00 С07С 225/00 Спосіб одержання хіральних 4-аміно-4-арил-5,5,5-трифторопентан-2-онів / М.В. Вовк, В.А. Сукач, Н.М. Головач, В.В. Піроженко, Е.Б. Русанов; заявник та патентовласник Інститут органічної хімії НАН України. - а 2007 13679; заявл. 07.12.07; опубл. 25.11.08. Бюл. № 22.

7. Пат. 34965 Україна МПК C07D 239/00 C07B 53/00 Спосіб одержання S(-)-1,4-діарил-4-трифторометил-6-метил-3,4-дигідропіримідин-2(1H)-онів / М.В. Вовк, В.А. Сукач, Н.М. Головач; заявник та патентовласник Інститут органічної хімії НАН України. - u 2008 04680; заявл. 11.04.08; опубл. 26.08.08. Бюл. № 16.

8. Пат. 37018 Україна МПК C07D 209/00 C07B 53/00 Спосіб одержання хіральних 3-арил-1-метил-3-трифторометил-3Н-піролізинів / М.В. Вовк, В.А. Сукач, Н.М. Головач; заявник та патентовласник Інститут органічної хімії НАН України. - u 2008 08252; заявл. 18.06.08; опубл. 10.11.08. Бюл. № 21.

9. Головач Н.М. Органокаталітичний асиметричний синтез в-трифторометил-в-амінокетонів / Н.М. Головач, В.А. Сукач, М.В. Вовк // XXI Українська конференція з органічної хімії, м. Чернігів, 1-5 жовтня 2007 р.: тези доп. - Ч., 2007. - С. 321.

10. Головач Н.М. Синтез хіральних 4-трифторометилвмісних 3,4-дигідропіримідинів та 3,4-дигідрооксазинів / Н.М. Головач, В.А. Сукач, Н.В. Мельниченко, М.В. Вовк // Національна науково-технічна конференція з міжнародною участю “Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів” XXI Українська конференція з органічної хімії, м. Львів, 15-18 жовтня 2008 р.: тези доп. - Л., 2008. - С. 49.

11. Головач Н.М. Синтез хіральних азотистих гетероциклів на основі S(+)-в-трифторометил-в-амінокетонів / Н.М. Головач, В.А. Сукач // XI Конференція молодих вчених та студентів-хіміків південного регіону України, присвячена 90-річчю НАН України, м. Одеса, 13-14 листопада 2008 р.: тези доп. - О., 2008. - С. 9.

12. Головач Н.М. Синтез S(-)-7-арил-5-метил-7-трифторметил-1,3,6,7-тетрагидро-2Н-диазепин-2-онов / Н.М. Головач, В.А. Сукач, М.В. Вовк // Международная конференция “Новые направления в химии гетероциклических соединений”, г. Кисловодск, 3-8 мая 2009 г.: тезы док. - K., 2009. - С. 300.

13. Golovach N.M. Chiral trifluoromethyl-substituted azines and diazepines / N.M. Golovach, V.A. Sukach, M.V. Vovk // International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles CNCH-2009, Kharkiv, October 5-9, 2009: theses of rep. - K., 2009. - P. 0-43.

Размещено на Allbest.ru